전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
이 약이 헌팅톤 무도병 및 지연성 운동이상증의 증상 개선에 효과를 나타내는 정확한 기전은 알려지지 않았으나, 신경말단에서 모노아민(예, 도파민, 세로토닌, 노르에피네프린 및 히스타민)의 가역적인 제거제로서의 효과가 관련 있다고 여겨진다. 이 약의 주요 순환성 대사체(α-HTBZ과 ß-HTBZ)는 VMAT2의 가역적 억제제로 모노아민이 소포로 흡수되는 것을 감소시키며, 저장된 모노아민 저장을 감소시킨다.
(2) 약력학
① 심장 전기생리학
최대 권장용량에서 이 약은 임상적으로 유의미한 QT 간격의 연장을 유발하지 않는다. 건강한 CYP2D6 대사 표현형 별(extensive 또는 intermediate 및 poor metabolizer) 지원자를 대상으로 실시한 임상시험에서 QTc 연장에 대한 노출-반응을 분석한 결과에 따르면, 이 약 24 mg 및 48 mg 단회 투여 후 노출에서 임상적으로 유의미한 QTc 연장효과는 배제될 수 있다.
② 멜라닌 결합
이 약 및 그 대사체는 색소성 쥐(pigmented rats)의 멜라닌을 포함하는 조직(즉, 눈, 피부, 털)에 결합한다. 방사성 동위 원소로 표지된 이 약을 단회 경구 투여하였을 때, 투여 후 35일째에 눈과 털에서 방사능이 여전히 검출되었다.
2) 약동학적 정보
최대 25 mg까지 경구투여 후, 이 약의 혈장 중 농도는 이 약의 활성 중수소화된 디히드로대사체(HTBZ), α-HTBZ 및 ß-HTBZ에 대한 광범위한 간 대사로 인해 일반적으로 검출한계 이하였다. 이 약의 단회(6 ~ 24 mg) 또는 다회 투여 후(7.5 ~ 22.5 mg 1일 2회), 활성 대사체에 대한 Cmax 및 AUC의 선형 용량 의존성이 관찰되었다.
(1) 흡수
이 약의 경구 투여 후, 흡수 정도는 최소 80 %였다.
경구 투여 후 이 약의 혈장 중 농도는 일반적으로 검출 한계 이하였다. 중수소화된 α-HTBZ와 ß-HTBZ의 최고 혈장 중 농도(Cmax)는 투여 후 3~4 시간 이내에 도달한다.
음식물의 영향
이 약의 생체이용률에 대한 음식물의 영향은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 시험대상자에게 단회 투여 후 평가되었다. 음식물은 α-HTBZ 또는 ß-HTBZ의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)에 영향을 미치지 않았으나, Cmax는 약 50% 증가했다.
(2) 분포
이 약의 α-HTBZ와 ß-HTBZ 대사체의 분포용적의 중앙값(Vc/F)은 각각 약 500 L와 730 L이다.
인간을 대상으로 한 PET-스캔 연구 결과에서, 11C-표지 테트라베나진 또는 α-HTBZ의 정맥 주사 후 방사능이 빠르게 뇌에 분포되어 선조체에 가장 높게 결합하고 피질에는 가장 낮게 결합하는 결과를 보여주었다. .
테트라베나진, α-HTBZ 및 ß-HTBZ의 시험관 내 단백질 결합을 인간의 혈장 농도 범위 50 ~ 200 ng/mL에서 실험하였다. 테트라베나진 결합은 82 ~ 85 %, α-HTBZ 결합은 60 ~ 68 %, ß-HTBZ 결합은 59 ~ 63 %였다.
(3) 소실
이 약은 주로 대사체의 형태로 신장 배설된다.
이 약의 총 (α+ß)-HTBZ으로의 반감기는 약 9 ~ 10시간이다. 헌팅톤병 환자 집단에서 이 약의 α-HTBZ 및 ß-HTBZ 대사체의 청소율(CL/F) 중앙값은 각각 약 47 L/시간 및 70 L/시간이다.
① 대사
인체의 간 마이크로솜의 시험관 내 실험은 이 약이 주로 카르보닐 환원효소에 의해 주요 활성 대사체인 α-HTBZ 및 ß-HTBZ로 광범위하게 생체내 변환되고, 주로 CYP2D6에 의해(CYP1A2와 CYP3A4/5의 일부 도움을 받아) 대사되어 여러 개의 작은 대사산물을 형성하였다.
② 배설
6명의 건강한 시험대상자에 대한 물질 수지 연구(mass balance study)에서 이 약 투여량의 75 ~ 86 % 가 소변으로 배설되었고, 투여량의 8 ~ 11 %가 대변에서 회수되었다. 이 약으로부터의 α-HTBZ 및 ß-HTBZ 대사산물의 요배설은 각각 투여용량의 10 % 미만을 차지하였다. 이 약의 산화 대사산물 뿐만 아니라, α-HTBZ 및 ß-HTBZ 대사산물의 황산염 및 글루쿠로니드 접합체가 소변 내의 대사산물의 대다수를 차지하였다.
(4) 특수 집단
① 남성 및 여성 환자
이 약의 α-HTBZ 및 ß-HTBZ의 약동학에 있어 성별에 대한 명백한 영향은 없다.
② 신장애 환자
이 약의 약동학에 대한 신장애의 영향을 평가하기 위한 임상시험은 수행된 바 없다.
③ 간장애 환자
이 약과 그 일차 대사체의 약동학에 대한 간장애의 영향은 연구된 바 없다. 그러나, 테트라베나진의 약동학에 대한 간장애 영향을 평가하기 위해 수행된 임상시험에서 α-HTBZ 및 ß-HTBZ에 대한 노출은 간장애 환자에서 최대 40 % 더 높았으며, 건강한 시험대상자보다 간장애 환자에서 테트라베나진의 평균 Cmax가 최대 190배까지 더 높았다.
④ CYP2D6 대사저하 환자
약물대사효소인 CYP2D6를 발현하지 않는 환자에서 이 약과 그 대사체의 약동학에 대해 체계적으로 평가된 바 없지만, α-HTBZ 및 ß-HTBZ에 대한 노출은 강력한 CYP2D6 억제제를 투여한 것과 유사하게 증가할 가능성이 있다(약 3배).
(5) 약물 상호작용 시험
이 약, α-HTBZ 및 ß-HTBZ는 CYP 효소의 유도 또는 억제, 또는 P-당단백질과의 상호작용에 대한 시험관 내 실험에서 평가된 바 없다. 테트라베나진의 시험관 내 실험 결과에서 테트라베나진 또는 그 α-HTBZ 또는 ß-HTBZ 대사체가 CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 또는 CYP3A의 임상적으로 유의한 억제를 초래할 가능성을 제시하지 않았다. 시험관 내 실험은 테트라베나진 또는 α-HTBZ 또는 ß-HTBZ 대사체가 CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 또는 CYP2C19의 임상적으로 유의한 유도를 초래할 가능성이 없음을 시사한다. 생체 내에서 테트라베나진 또는 그 α-HTBZ 또는 ß-HTBZ 대사체는 임상적으로 유의한 농도에서 P-당단백질의 기질 또는 억제제가 아닌 것으로 여겨진다.
이 약의 대사체, ß-HTBZ의 2-메틸프로피온산(M1) 및 모노히드록시 테트라베나진(M4)은 시험관 내 약물 상호작용 시험에서 평가되었고 그 결과 M1/M4는 임상적으로 관련 있는 약물 상호작용을 유발할 것으로 예상되지 않는다.
① CYP2D6 억제제
시험관 내 실험은 이 약의 α-HTBZ 및 ß-HTBZ 대사체가 CYP2D6의 기질임을 나타낸다. CYP2D6 억제가 이 약 및 그 대사체의 약동학에 대해 미치는 영향을 연구하기 위해 24명의 건강한 시험대상자에게 강력한 CYP2D6 억제제인 파록세틴을 매일 20 mg씩 8일간 투여 후 이 약 22.5 mg을 단회 투여하였다. 파록세틴 존재 하에 α-HTBZ의 전신 노출(AUCinf)은 1.9배 더 높았으며, ß-HTBZ은 6.5배 더 높았고, 총 (α+ß)-HTBZ의 AUCinf는 약 3배 증가하였다. 파록세틴은 이 약의 α-HTBZ 및 ß-HTBZ 대사체의 청소율을 감소시켰으며, 평균 반감기는 각각 약 1.5배 및 2.7배 증가하였다. 파록세틴 존재 하에 α-HTBZ 및 ß-HTBZ의 Cmax는 각각 1.2배, 2.2배 더 높았다.
둘록세틴, 테르비나핀, 아미오다론 또는 설트랄린과 같은 중등도 또는 약한 CYP2D6 억제제에 있어서 이 약과 그 대사체에 대한 영향은 평가된 바 없다.
② 디곡신
이 약은 디곡신과의 상호작용에 대해 평가되지 않았다. 디곡신은 P-당단백질의 기질이다. 건강한 시험 대상자에서의 시험은 테트라베나진(25 mg 1일 2회, 3일간)이 디곡신의 생체이용률에 영향을 미치지 않는다는 결과를 보여 주었고, 이 용량에서 테트라베나진은 장관 내의 P-당단백질에 영향을 미치지 않는다는 결과를 제시하였다. 시험관 내 연구는 또한 테트라베나진 또는 그 대사산물이 P-당단백질 억제제임을 시사하지는 않았다.
3) 임상시험 정보
(1) 헌팅톤 무도병
이 약의 유효성은 헌팅톤 무도병 증상을 보이는 90명의 외래 환자를 대상으로 수행한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 연구에서 확립되었다. 헌팅톤병의 진단은 가족력, 신경학적 검사 및 유전자 검사를 바탕으로 하였다. 치료기간은 8주간의 용량 적정기간과 4주간의 용량 유지기간을 포함하여 12주였으며, 이후 1주간의 휴약 기간을 가졌다. 환자들은 치료 중단에 대해 눈가림 되지 않았다. 이 약은 1일 6 mg으로 시작했고, 무도병 증상 치료가 만족스러운 결과를 보이거나, 참기 힘든 이상반응이 나타나거나 혹은 1일 최대용량인 48 mg에 이를 때까지 일주일 간격으로 6 mg씩 증량하여 용량 적정하였다. 일차 유효성 평가변수는 통합된 헌팅톤병 평가 척도(Unified Huntington’s Disease Rating Scale, UHDRS)의 한 항목인 총 최대 무도병 증상 점수(Total Maximal Chorea Score)였다. 이 척도에서 무도병 증상은 신체의 서로 다른 7곳에 대해 0에서 4로 평가하였다(0은 무도병 증상 없음을 나타냄). 총 점수의 범위는 0에서 28이다.
등록된 90명의 환자 중 87명의 환자가 시험을 완료하였다. 평균 연령은 54세(범위 23 ~ 74)였다. 환자의 56 %는 남성, 92 %는 백인이었다. 용량적정 후 평균 용량은 1일 40 mg이었다. 표3.과 그림1.은 총 최대 무도병 증상 점수를 근거로 한 무도병 증상에 대한 이 약의 효과를 요약하고 있다. 이 약을 투여 받은 환자의 총 최대 무도병 증상 점수는 기준치 대비 유지 기간(9주와 12주의 평균)에서 약 4.4 단위(unit)만큼 개선되었고, 위약군에서는 약 1.9 단위만큼 개선되었다. 그 치료 효과(-2.5 단위)는 통계적으로 유의하였다(p<0.0001). 유지 평가변수는 9주와 12주 방문 시의 총 최대 무도병 증상 점수의 평균값이다. 13주 추적 방문 시(시험 약물 중단 1주일 후), 이 약을 투여 받은 환자의 총 최대 무도병 증상 점수는 기준치로 복귀했다(그림1.).
표3. 이 약으로 치료받은 헌팅톤병 환자의 총 최대 무도병 증상(TMC)a점수의 기준치부터 유지치료까지의 변화
| 운동평가변수 |
이 약(N=45) |
위약(N=45) |
p값 |
| 총 최대무도증(TMC)a 점수의 기준치에서 유지치료까지의 변화b |
-4.4 |
-1.9 |
<0.0001 |
a TMC는 통합된 헌팅톤병 평가 척도(UHDRS)의 부척도이다.
b 일차 유효성 평가변수
그림1. 시간에 따른 총 최대 무도병 증상 점수
그림2. 총 최대 무도병 증상 점수의 변화 분포
그림2.는 총 최대 무도병 증상 점수의 변화에 대한 분포값을 나타낸다. 음수(negative values)는 무도병 증상의 감소를 나타내며, 양수(positive numbers)는 무도병 증상의 증가를 나타낸다.
환자가 평가한 전반적 임상 인상척도 변화(patient-rated global impression of change)로 환자들이 그들의 전반적인 헌팅톤병 증상을 평가하는 지를 측정하였다. 이 약으로 치료받은 환자의 51 %는 치료 종료시 그들의 증상을 “많이 개선됨” 또는 “매우 많이 개선됨”으로 평가하였다(위약 치료 환자군의 경우, 20 %).
변화에 대한 임상의가 평가한 전반적 임상 인상척도 변화(physician-rated clinical global impression of change) 측면에서 보면 이 약으로 치료받은 환자의 42 %가 치료 종료 시 “많이 개선됨” 또는 “매우 많이 개선됨”으로 평가되었다(위약 투여 환자군의 경우, 13 %).
(2) 지연성 운동이상증
이 약의 유효성은 도파민 수용체 길항제 사용으로 유발된 335명의 지연성 운동이상증 성인 외래 환자를 대상으로 수행한 2건의 12주간 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 연구에서 확립되었다. 환자들은 최소 3개월간 (60세 이상 환자의 경우 1개월간) 도파민 수용체 길항제 (항정신병약물, 메토클로프라미드)를 투여받았다. 일부 환자들은 조현병/조현정동장애 (62%)와 기분장애 (33%)가 함께 진단되었다. 항정신병 약물을 복용하는 환자 중 64%는 비정형적, 12%는 정형적 또는 복합 항정신병 약물을 복용하고 있었으며 24%는 항정신병 약물을 복용하지 않았다.
지연성 운동이상증에 대한 1차 유효성 평가 변수는 비정상불수의운동척도(AIMS) 평가 점수이다. AIMS는 총 12개 항목으로 이루어지며 항목 1~7은 신체 여러 부위에서 발생하는 무의식적 운동의 심함 정도를 평가한다.
7개 항목 중 각 항목은 0~4점으로 평가되며 각 등급은 다음과 같다: 0=없음; 1=최소, 정상적인 범위일 수 있음 (비정상적 운동이 드물게 일어나거나 감지하기 어려움); 2=경미함 (비정상적 운동이 드물게 일어나며 쉽게 감지됨); 3=중등도(비정상적 운동이 자주 발생하며 쉽게 감지됨); 4=심각(비정상적 운동이 거의 지속적으로 발생하거나 강도가 극심함)
AIMS는 항목 1부터 7까지의 합계로 총 0~28점의 범위를 가질 수 있으며 점수가 낮아질수록 증상의 개선을 의미한다.
연구 1은 지연성 운동이상증 성인 환자를 대상으로 한 12주, 위약 대조, 고정용량 임상시험이며 이 약 12mg, 24mg, 36mg 또는 위약군에 1:1:1:1로 무작위 배정되었다. 치료 기간은 4주의 용량 증량 기간, 8주의 유지 기간이 포함되었으며 이후 1주간의 휴약 기간을 가졌다. 이 약은 1일 12mg으로 시작되었고 각 목표용량 1일 12mg, 24mg, 36mg에 이르기까지 1주일 간격으로 6mg씩 증량하였다. 환자군(n=222)의 연령은 21~81세(평균 57세) 였으며 48%는 남성, 79%는 백인이었다. 연구 1에서 이 약을 투여 받은 환자의 AIMS 총점은 12주 동안 36mg와 24mg 그룹에서 각각 3.3 및 3.2 단위 개선되었으며, 1.4 단위의 개선을 보인 위약군에 비해 통계적으로 의미 있는 개선을 보였다 (표 5). 시험기간 동안 AIMS 총점의 개선은 그림 3에 나타냈다. 다양한 인구 집단 간에 유효성에서 실질적인 차이는 없었다. 기준치 대비 12주간 AIMS 총점을 기반으로 한 치료반응률 분포는 그림 4에 나타냈다.
연구 2는 지연성 운동이상증 성인 환자(n=113)를 대상으로 한 12주, 위약 대조, 용량 조절 임상시험이며 환자들은 시험기간 동안 매일 위약 혹은 이 약 1일 12mg으로 시작해 지연성 운동이상증의 증상 치료가 만족스러운 결과를 보이거나, 참기 힘든 이상반응이 나타나거나 혹은 1일 최대용량인 48mg에 이를 때까지 1주일 간격으로 6mg씩 증량하였다. 치료 기간은 6주의 용량 적정 기간, 6주의 유지 기간이 포함되었으며 이후 1주간의 휴약 기간을 가졌다. 환자군의 연령은 25~75세(평균 55세)였으며, 48%는 남성, 70%는 백인이었다. 환자들은 6주에 걸쳐 최적 용량으로 적정되었다. 이 약의 치료 후 평균 용량은 1일 38.3mg였다. 다양한 인구 집단 간에 유효성에서 실질적인 차이는 나타나지 않았다.
연구 2에서 이 약을 투여받은 환자의 AIMS 총점은 시작점과 종말점(12주) 사이에서 3.0단위의 개선을 나타냈으며, 1.6단위의 개선으로 -1.4 단위의 치료효과를 보인 위약군과 비교시 통계적으로 유의하였다. 표 5는 AIMS를 기반으로 이 약의 지연성 운동이상증에 대한 효과를 요약하고 있다.
표 5. 연구 1과 연구 2에서 이 약으로 치료받은 환자군의 AIMS 총점의 개선
| 연구 |
치료군 |
1차 유효성 평가변수: AIMS 총점 |
| 평균 기준치 (SD) |
기준치로부터 LS 평균치 변화 (SE) |
치료효과 (95% CI) |
| 연구 1 |
이 약 36mg* (n=55) |
10.1 (3.21) |
-3.3 (0.42) |
-1.9 (-3.09, -0.79) |
| 이 약 24mg (n=49) |
9.4 (2.93) |
-3.2 (0.45) |
-1.8 (-3.00, -0.63) |
| 이 약 12mg (n=60) |
9.6 (2.40) |
-2.1 (0.42) |
-0.7 (-1.84, 0.42) |
| 위약 (n=58) |
9.5 (2.71) |
-1.4 (0.41) |
|
| 연구 2 |
이 약 (12-48 mg/day)* (n=56) |
9.7 (4.14) |
-3.0 (0.45) |
-1.4 (-2.6, -0.2) |
| 위약 (n=57) |
9.6 (3.78) |
-1.6 (0.46) |
|
*다중성을 고려할 때 위약군과 통계적으로 유의하게 다른 용량
LS 평균치 = least-squares mean (최소제곱평균); SD=Standard deviation (표준편차); SE=Standard error (표준오차); CI=2-sided 95% confidence interval (양측 95% 신뢰구간)
그림 3. 위약과 비교한 이 약의 기준치로부터 AIMS 총점 변화에 대한 LS 평균치 (연구1)
SE=Standard error (표준오차)
그림 4. 12주차에 AIMS 총점의 개선도가 특정 수치에 도달한 환자의 백분율 (연구 1)
4) 독성시험 정보
(1) 발암성
이 약으로 수행한 발암성 시험은 없다.
26주간 테트라베나진 0, 5, 15, 30 mg/kg/일 용량으로 p53+/- 유전자 이식 마우스에 경구 투여 후 관찰하였을 때, 종양의 증가는 없었다.
(2) 변이원성
이 약 및 그 중수소화된 α-HTBZ 및 ß-HTBZ 대사산물은 대사활성화 존재 또는 부재 하에서 시험관 내(박테리아 복귀 돌연변이 시험 및 인간 말초 혈액 림프구에서의 염색체 이상 시험)에서 음성이었고, 마우스에서 실시한 생체 내 소핵시험에서 음성이었다.
(3) 수태능
이 약의 수태능에 대한 영향은 평가된 바 없다. 이 약(5, 10 또는 30 mg/kg/일)을 암컷 랫드에 3개월간 경구 투여 시 모든 용량에서 발정 주기 혼란을 초래했다; 시험된 최저 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 사람에게 권장되는 최대 용량(48 mg/일)과 유사한 용량이었다.
테트라베나진(5, 15 또는 30 mg/kg/일)을 암컷 랫드에 교미 기간 전 또는 중에 경구 투여하고, 임신 기간 중 7일간 투여했을 때, 5 mg/kg/일 보다 높은 용량에서 발정 주기의 혼란을 초래했다. 치료하지 않는 암컷과 교미 전 또는 중인 수컷에게 테트라베나진 5, 15 또는 30 mg/kg/일 용량을 경구 투여 시, 교미 및 가임지수 또는 정자 파라미터(운동성, 수, 밀도)에 영향을 미치지 않음이 관찰되었다.
(4) 발생독성
임신한 랫드의 기관 형성기에 이 약(5, 10 또는 30 mg/kg/일) 또는 테트라베나진(30 mg/kg/일)을 경구투여 했을 때, 태아발달에 대한 명확한 영향은 없었다. 시험된 최대 용량은 체표면적(mg/m2) 기준으로 사람에게 권장되는 최대용량인 48 mg/일의 6배였다.
토끼의 기관 형성기와 랫드의 임신 및 수유 기간에 투여했을 때 이 약의 효과는 평가된 바 없다.
테트라베나진은 기관 형성기의 임신 중인 토끼에 경구 용량 60 mg/kg/일까지 투여했을 때 태아발달에 영향이 없었다. 테트라베나진을 암컷 랫드에게 기관 형성기 시작부터 수유기까지 5, 15 및 30 mg/kg/일 용량으로 투여했을 때, 15 및 30 mg/kg/일 용량에서 사산 및 출생 후 출생아 사망이 증가하였고, 모든 용량에서 새끼의 성숙이 지연되었다.
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전문/일반
