1) 약리작용
(1) 작용기전
지연 운동이상증의 치료에 있어 이 약의 정확한 작용기전은 알려지지 않았다. 그러나 모노아민의 저장 및 방출을 위해 세포질에서 시냅스 소포로 모노아민의 흡수를 조절하는 수송체인 소포모노아민수송체 2 (Vesicular monoamine trasporter 2, VMAT2)의 가역적인 억제를 통해 매개되는 것으로 여겨진다.
(2) 약력학
① 이 약은 인간 VMAT2를 억제하며 (Ki ~ 150 nM), VMAT1에 대해서는 유의한 결합친화도를 나타내지 않는다(Ki > 10 μM). 이 약은 활성대사체인 [+]-α-dihydrotetrabenazine ([+]-α-HTBZ)로 전환되며, [+]-α-HTBZ 역시 인간 VMAT2에 상대적으로 강력한 친화도로 결합한다(Ki ~ 3 nM). 이 약 [+]-α- HTBZ는 도파민성(D2 포함), 세로토닌성(5HT2B 포함), 아드레날린성, 히스타민성 또는 무스카린성 수용체에 대해 유의한 결합 친화도를 나타내지 않는다(Ki > 5000 nM).
② 심장 전기생리학
이 약은 CYP2D6 대사저하자 또는 강력한 CYP2D6 또는 CYP3A4 억제제를 투여하고 있는 환자들에서 QTc 간격을 증가시킬 수 있다. 건강한 지원자에 대한 2건의 시험으로부터 얻은 임상자료에 대한 노출-반응 분석 결과, 활성대사체의 높은 혈장 농도에서 QTc 간격의 증가가 관찰되었다. 이 모델에 근거할 때, 이 약 80 mg 용량을 투여하는 환자와 대사체에 대한 노출이 증가하는 경우(예: CYP2D6 대사저하자), 평균 QT 연장은 11.7 msec(양측 90% CI의 상한 14.7 msec)인 반면, 이 약을 투여한 건강한 지원자에서의 평균 QT 연장은 6.7 msec (양측 90% CI의 상한 8.4 msec)이다[‘사용상의 주의사항 1. 경고’ 항 참조].
2) 약동학적 정보
이 약 40mg - 300mg 단회 경구 투여 후, 이 약과 활성대사체([+]-α-HTBZ)의 혈중 농도-시간 곡선하면적(AUC) 및 최고 혈중 농도(Cmax)는 비례적 증가를 나타낸다.
(1) 흡수
경구 투여 후, 이 약의 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 0.5 - 1.0 시간이며, 1주 이내에 항정상태 혈중 농도에 도달한다. 이 약의 절대 경구 생체이용률은 약 49%이다. [+]-α-HTBZ는 서서히 형성되며, 이 약 투여 후 4-8시간 후에 Cmax에 도달한다.
고지방 식이는 이 약의 Cmax를 약 47%, AUC를 약 13% 감소시킨다. [+]-α-HTBZ의 Cmax 및 AUC는 영향을 받지 않는다.
(2) 분포
이 약 및 [+]-α-HTBZ의 혈장단백결합은 각각 99% 이상 및 약 64%이다. 이 약의 평균 항정상태 분포용적은 92 L이다.
색소 침착(Long-Evans) 랫드에서의 비임상자료는 이 약이 포도막과 같은 눈의 멜라닌 함유 구조에 결합할 수 있음을 보여준다. 이러한 관찰과 이 약 임상 사용과의 관련성은 알려지지 않았다.
(3) 대사
이 약은 경구 투여 후 에스테르 가수분해에 의한 활성대사체([+]-α-HTBZ) 및 주로 CYP3A4/5에 의한 산화 대사에 의한 기타 대사체로 광범위하게 대사된다. [+]-α-HTBZ는 부분적으로 CYP2D6에 의해 추가 대사된다.
(4) 배설
방사성 표지된 14C-발베나진 50mg(즉, 권장 투여 용량의 ~63%)을 단회 경구투여한 후, 투여된 방사성의 약 60% 및 30%가 소변 및 대변에서 각각 회수되었다. 소변 또는 대변에서 미변화체 발베나진 또는 [+]-α-HTBZ로 배설된 양은 2% 미만이었다.
(5) 한국인의 약동학
건강한 한국인 시험대상자에 이 약 40mg 및 80mg을 단회 투여하였을 때, 이 약의 40mg 노출은 임상시험 모집단과 유사하게 나타났으나, 80mg을 투여하였을 때 임상시험 모집단에 비해 한국인에서 이 약의 Cmax는 약 46% 증가한 반면, AUC0-∞는 유사한 수준이었다. 이 약의 활성대사체인 α-HTBZ의 Cmax 및 AUC0-∞는 모든 용량에서 임상시험 모집단의 노출과 유사하였다.
(6) 특수 집단
① CYP2D6 대사저하자
집단 PK 모델링을 통해 CYP2D6 대사저하자에서 이 약과 그 대사체의 청소율을 평가한 결과, 이 약의 대사체 청소율은 대사저하자에서 약 50% 더 낮게 나타났으므로, α-HTBZ에 대한 노출은 강력한 CYP2D6 억제제를 투여한 것과 유사하게 증가할 가능성이 있다.
② 간장애 환자
중등증 또는 중증 간장애 시험대상자에서 이 약 및 대사체의 Cmax 및 AUC0-∞가 각각 최대 2.5배 및 3.4배 증가하였다.
③ 신장애 환자
경증, 중등증 또는 중증의 신장애 환자들에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약은 1차 신장 배설경로를 거치지 않는다.
(7) 상호작용 시험
시험관 내 시험 결과는 이 약과 [+]-α-HTBZ이 임상적으로 유의한 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 또는 CYP3A4/5를 억제하거나 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4/5를 유도할 가능성이 거의 없음을 시사한다.
시험관 내 시험 결과는 이 약 및 [+]-α-HTBZ은 임상적으로 유의한 농도에서 수송체(BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, 또는 OATP1B3)를 억제할 가능성이 거의 없음을 시사한다.
① CYP2D6 억제제
CYP2D6 억제가 이 약 및 그 대사체의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 강력한 CYP2D6 억제제인 파록세틴을 매일 20mg 씩 10일간 투여 후 이 약 40 mg을 단회 병용투여하였다. 파록세틴 병용 시 α-HTBZ의 전신 노출(AUC0-∞)은 1.9배 더 높았으며, Cmax는 약 1.4배 증가하였다.
② CYP3A4 억제제
이 약은 CYP3A4에 의해 기타 대사체로 대사된다. CYP3A4 억제가 이 약 및 그 대사체의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸 20mg을 1일 2회 2일간 투여 후 이 약 50mg을 단회 병용투여하였다. 케토코나졸 병용 시 이 약 및 α-HTBZ의 전신 노출(AUC)은 2.1배 증가하였다.
③ CYP3A4 유도제
CYP3A4 유도가 이 약 및 그 대사체의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 리팜핀 600mg을 7일 반복 투여 후 이 약 80mg을 단회 병용투여하였다. 리팜핀 병용투여 시 이 약의 Cmax 및 AUC가 각각 약 30% 및 70% 저하되었다.
④ 디곡신
이 약의 P-gp 저해가 P-gp 기질 디곡신의 수송에 미치는 영향을 평가하기 위해 건강한 지원자에게 이 약 80mg을 5일 동안 반복 투여 후 디곡신 0.5mg을 단회 병용 투여하였다. 이 약 병용투여 시 디곡신의 Cmax 1.9배, AUC0-∞ 1.4배 증가하였다.
3) 임상시험 정보
중등증 내지 중증의 지연 운동이상증 환자를 대상으로 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조시험을 실시하였다. 환자들은 조현병, 분열정동장애, 기분장애의 기저질환을 가지고 있었다.
자살 또는 폭력적 행동의 유의한 위험이 있는 자 그리고 불안정 정신과 증상이 있는 자는 제외되었다.
비정상불수의운동척도(Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS)는 지연 운동이상증 중증도 평가에 대한 1차 유효성 평가 변수였다. AIMS는 12개의 항목으로 구성되어 있으며, 항목 1 – 7은 신체 부위별 불수의 운동의 중증도를 평가하며, 이 항목들이 본 시험에 사용되었다. 7개 항목은 증상의 심한 정도에 따라 각각 0-4 점으로 평가한다(0점은 운동이상증 없음을 나타냄). 따라서 AIMS 총점(항목 1 - 7의 합계)은 0-28점의 범위가 될 수 있으며, 점수의 감소는 개선을 나타낸다.
AIMS는 시험대상자 식별, 투여군 배정 및 방문 번호에 눈가림된 중앙 평가자가 비디오를 해석해 평가하였다.
1차 유효성 평가변수는 제 6주 종료시 AIMS 총점의 베이스라인으로부터의 평균 변화였다. 2개의 고정 용량(40 mg 또는 80 mg)에 대한 베이스라인으로부터의 변화를 위약과 비교하였다.
제 6주 종료시, 처음에 위약에 배정되었던 시험대상자들은 이 약 40 mg 또는 80 mg를 투여하도록 재배정되었다. 처음에 이 약에 무작위 배정되었던 시험대상자들은 그들이 무작위 배정된 용량으로 투여를 유지하였다. 배정된 약물 투여에 대해 48주까지 추적관찰이 계속되었고, 이후 4주간 휴약 기간을 가졌다(시험대상자들은 탈락에 대해 눈가림 되지 않음). 총 234명이 등록되어, 이 중 29명이(12%) 위약 대조 기간 종료 전 중단하였다. 평균 연령은 56세였다(26세 – 84세). 환자들의 54%는 남성, 46%는 여성이었다. 환자들의 57%는 백인, 38%는 아프리카계 미국인, 5%는 기타 인종이었다. 동반 진단으로는 조현병 / 분열정동장애(66%) 및 기분장애(34%)를 포함하였다. 항정신병 약물의 병용 사용과 관련하여, 시험대상자의 70%는 비정형 항정신병 약물을, 14%는 정형 또는 복합 항정신병 약물을 투여하고 있었으며, 16%는 항정신병 약물을 투여하고 있지 않았다.
결과는 표 2와 같다. 이 약 80 mg 군에서 AIMS 총점의 베이스라인으로부터의 변화는 위약군에서의 변화와 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다.
성별, 연령, 인종 부분집단, 기저 정신과적 진단분류, 병용 항정신병 약물별 하위집단 분석 결과 반응성의 차이에 대한 명백한 근거는 확인되지 않았다.
방문 차수에 대한 AIMS 총점의 평균 변화를 그림 1에 제시하였다. 48주 투여 종료 시점에 시험에 남아 있는 시험대상자(N=123 [52.6%])에서, 이 약 중단 후, 평균 AIMS 총점은 베이스라인 수준으로 돌아가는 것으로 나타났다(중단 후 변화에 대한 정식 가설 검정은 없었다).
표 2. 1차 유효성 평가변수 – 베이스라인 및 제 6주 종료시 지연 운동이상증의 중증도
| 평가변수 |
투여군 |
평균 베이스라인 점수 (SD) |
베이스라인으로부터의 LS 평균 변화 (SEM)** |
위약 대비 차이 (95% CI) |
| AIMS 총점 |
이 약 40 mg |
9.8 (4.1) |
-1.9 (0.4) |
-1.8 (-3.0, -0.7) |
| 이 약 80 mg* |
10.4 (3.6) |
-3.2 (0.4) |
-3.1 (-4.2, -2.0) |
| 위약 |
9.9 (4.3) |
-0.1 (0.4) |
|
LS Mean=least-squares mean(최소자승평균)
SD=standard deviation(표준 편차)
SEM=standard error of the mean(평균의 표준 오차)
CI=양측 95% 신뢰 구간
* 다중도 조정 후 위약 대비 통계적으로 유의한 차이가 있는 용량.
** 베이스라인으로부터의 음의 변화는 개선을 나타낸다.
그림 1. 베이스라인으로부터의 AIMS 총점의 평균 변화 – 전체 시험기간(산술평균)
DB=Double-Blind(이중 눈가림)
* 제 6주 이후, 처음에 위약을 투여받은 시험대상자들은 48주 종료시까지 이 약 40 mg 또는 80 mg을 투여하도록 재 무작위 배정되었다. Error bar는 ±1 평균 표준 오차(SEM)를 나타낸다.
4) 독성시험 정보
(1) 발암성
랫드에 이 약 0.5, 1, 2 mg/kg/day을 91 주간 경구 투여한 결과, 이 약은 종양을 증가시키지 않았다. 이러한 용량은 mg/m2에 근거할 때 사람의 최대 권장용량인 80mg/day의 <1배 용량이다(각각 0.06, 0.1, 및 0.24 배).
형질전환(Tg.rasH2) 마우스를 대상으로 실시한 발암성시험에서 이 약의 투여 용량 10, 30, 75mg/kg/day은 체표면적(mg/m2) 기준으로 사람 최대 권장용량인 80mg/day의 0.6, 1.9, 4.6배에 해당되며, 26주간 경구투여시 이 약은 종양을 증가시키지 않았다.
(2) 유전독성(변이원성)
이 약은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이시험(Ames)에서 변이원성이 나타나지 않았고, 시험관 내 사람 말초 혈액 림프구에서의 포유류 염색체이상시험 및 생체 내 랫드 골수 소핵시험에서 염색체이상을 유발하지 않았다.
(3) 수태능
수태능 시험에서, 랫드에 교미 전 및 교미 기간에, 최소 10주간(수컷) 또는 임신 7일까지(암컷) 이 약 1, 3, 10 mg/kg/day를 경구 투여하였다. 이 용량들은 mg/m2에 근거할 때 사람 최대 권장용량인 80mg/day의 0.1, 0.4, 및 1.2 배이다. 고용량(mg/m2에 근거할 때 사람 최대 권장용량의 1.2배)에서 이 약은 암수 모두에서 교미를 지연시켰고, 이는 임신 건수 감소 및 발정 주기 교란으로 이어졌다. 이 약은 모든 용량에서 정자 파라미터(운동성, 수, 밀도)와 자궁 파라미터(황체, 착상 수, 생존 착상, 착상 전 유산, 조기 흡수 및 착상 후 유산)에 대한 영향은 없었다.
(4) 발생독성
임신한 랫드의 기관 형성기에 이 약 1, 5, 및 15 mg/kg/day을 경구 투여하였다. 이는 mg/m2 체표면적 기준으로 사람에게 권장되는 최대 용량 80mg/day의 약 0.1, 0.6, 2배이다. 0.6배 및 2배 투여시 모체의 체중 증가가 유의하게 감소되었으나, 2배 투여시에도 배태자에 유해한 영향은 발생하지 않았다.
임신한 토끼의 기관 형성기에 체표면적 기준으로 사람에게 권장되는 최대 용량 80mg/day의 약 5, 12, 24배인 20, 50, 100 mg/kg/day의 이 약을 경구 투여하였다. 그 결과 24배 투여시에도 기형은 관찰되지 않았으나 태자 발달의 지연(태자 체중 감소 및 골화 지연)을 나타내었는데 이는 모체 독성에 의한 것일 가능성이 있다(사료 섭취량 감소 및 체중 감소).
임신한 랫드에게 기관 형성기부터 수유기(임신 제7일부터 분만 후 20일까지)까지 체표면적 기준 사람 최대 권장용량 80mg/day의 약 0.1, 0.4, 1.2배인 1, 3, 및 10 mg/kg/day의 이 약을 경구 투여한 시험에서는 0.4, 1.2배에서 사산 및 출산 후 출생자 사망 발생률이 증가하였다.
이 약은 체표면적 기준 사람 최대 권장용량 80mg/day의 <1배 용량에서는 학습 및 기억을 포함한 신경행동 기능과 성적 성숙에 영향을 주지 않았다(고용량군(1.2배)의 경우 대부분 사망하여 해당 수치는 평가되지 않았다).
전문/일반
