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바이파보주20mg(레미마졸람베실산염) Byfavo Inj. 20mg
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전문의약품 | 비급여
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향정의약품 | 고위험약물
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알림: |
드럭인포에서는 의약품 인터넷 판매를 하지 않습니다. |
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제품별 임부금기 고시 |
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1등급: 원칙적 사용금기 / 2등급: 명확한 임상적 근거 또는 사유가 있는 경우 부득이하게 사용 / M등급: 임상적상황에 따라 1등급 또는 2등급으로 분류되는 성분
| 성분명 |
성분코드 |
금기등급 |
고시번호 |
고시일자 |
비고 |
| Remimazolam |
694102BIJ |
2 |
20230045 |
20230705 |
랫트에서 조기 재흡수 증가 |
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| 허가정보 |
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| 빠른조회 |
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| 제품성상 |
동결건조 된 흰색∼회백색의 고체가 무색투명한 바이알에 든 쓸 때 녹여쓰는 주사제
[제형정보 확인]
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| 포장·유통단위 |
5 바이알/상자(5바이알/ptp) |
| 주성분코드 |
694102BIJ
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| 대표코드 |
8806578076407 |
| 보관방법 |
밀봉용기, 1-25℃에서 차광보관 |
| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
1. 성인에서 전신마취의 유도 및 유지
2. 성인에서 30분 이내의 단시간 시술시 진정의 유도 및 유지
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| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
1. 전신마취
이 약 사용 시 진통제, 근이완제 등을 적절히 병용한다(사용상의 주의사항 5.일반적 주의 참조).
1) 마취 유도
일반적으로 성인에서 레미마졸람으로서 6mg/kg/hr(0.1mg/kg/min) 또는 12mg/kg/hr(0.2mg/kg/min)의 속도로 시작하여 환자의 전신 상태를 관찰하면서 의식 소실 효과를 얻을 때 까지 점적정맥 주입한다.
환자의 전신 상태에 따라 투여 속도 및 투여량을 조절할 수 있다.
2) 마취 유지
일반적으로 성인에서 의식 소실 후, 1mg/kg/hr의 속도로 점적정맥 주입을 시작하고, 적절한 마취 심도가 유지될 수 있도록 환자의 전신 상태를 관찰하면서 투여속도를 적절히 조절한다(최대 허용 2mg/kg/hr).
환자의 전신 상태에 따라 투여 속도를 조절할 수 있다.
2. 성인에서 30분 이내의 단시간 시술시 진정의 유도 및 유지
1) 유도
일반적으로 성인에서 레미마졸람 5mg을 1분에 걸쳐 정맥주사하면 진정작용이 유도된다. ASA class Ⅲ 또는 Ⅳ등급의 환자에게는 레미마졸람 2.5mg ~ 5mg을 1분에 걸쳐 정맥주사하면 진정작용이 유도된다.
2) 유지 (필요시)
진정작용의 유지를 위해 필요시 일반적으로 성인에서 레미마졸람 2.5mg을 15초에 걸쳐 정맥주사할 수 있다. ASA class Ⅲ 또는 Ⅳ등급의 환자에게는 레미마졸람 1.25mg ~ 2.5mg을 15초에 걸쳐 정맥주사할 수 있다. 진정작용의 유지를 위해 추가 투여가 필요할 경우 적어도 2분 이상의 간격을 두고 투여한다.
3. 고령자
고령자에 대한 용량조절은 필요하지 않으나 환자의 전신 상태를 고려하여 투여 속도 및 투여량을 조절하여 신중히 투여한다(사용상의 주의사항 9.고령자에 대한 투여 및 14.전문가를 위한 정보 참조).
4. 간장애 환자
Child-Pugh 분류에 따른 경증 내지 중등도의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
그러나 중증의 간장애 환자는 전신 상태를 고려하여 투여 속도 및 투여량을 조절하여 신중히 투여한다(사용상의 주의사항 10.간장애 환자에 대한 투여 및 14.전문가를 위한 정보 참조).
5. 신장애 환자
신장애 환자에 대한 용량조절은 필요하지 않다.
6. 조제법
1) 전신마취 (필요농도 5mg/ml)
(1) 투약 이전에 필요농도(5mg/ml)를 제조하기 위하여 1바이알에 멸균 생리식염수(0.9%w/v) 4.05mL를 가하여 용해한다(사용상의 주의사항 13.적용상 주의 참조).
(2) 필요시 1mg/ml의 농도로 추가 희석할 수 있다.
2) 단시간 시술시 진정 (필요농도 2.5mg/ml)
투약 이전에 필요농도(2.5mg/ml)를 제조하기 위하여 1바이알에 멸균 생리식염수(0.9%w/v) 8.2mL를 가하여 용해한다(사용상의 주의사항 13.적용상 주의 참조).
3) 이 약은 개봉 후 즉시 사용하며, 사용 후 즉시 폐기한다. 이 약의 조제후 안정성은 평가되지 않았다.
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| 경고 |
1) 투약 오류의 위험 : 이 약은 사용 목적에 따라 조제법(조제액 농도)이 상이하므로 필요 농도로 조제하기 위한 멸균식염수 양을 확인하고 조제 및 투약시 주의한다.
2) 이 약의 성분인 레미마졸람을 포함한 벤조디아제핀계 약물과, 마약류 또는 중추신경억제제와의 병용투여는 진정, 호흡억제, 혼수상태 및 사망을 초래할 수 있다. 따라서 벤조디아제핀계 약물과 마약류의 병용투여는 적절한 대체 치료방법이 없는 환자의 경우에 한하여 처방하도록 한다. 이 약과 마약류의 병용투여가 결정되면 최저 유효용량으로 최단기간 처방하도록 하고 호흡억제 및 진정의 징후와 증상에 대해 환자를 면밀히 추적관찰 하도록 한다.
3) 이 약은 사용목적에 따라 전신마취 또는 진정에 대해 수련 받은 의사에 의해 투여되어야 하며 환자의 기도유지를 위한 장치, 인공호흡, 산소공급을 위한 시설과 즉각적인 심혈관계 소생술의 실시가 가능한 시설이 준비되어야 한다.
4) 이 약은 진단자나 수술시행자에 의해 투여되어서는 안 된다.
5) 이 약 투여 시 환자에서 저혈압, 무호흡, 기도폐쇄, 산소불포화가 있는지 지속적으로 관찰해야 한다. 이러한 심‧호흡계 영향은 특히 고령자, 허약환자 또는 ASA-PS III 이상인 환자에게 이 약을 빠르게 정맥주사할 때 나타나기 쉽다.
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| 금기 |
1) 이 약, 다른 벤조디아제핀계 약물 및 이 약의 구성성분에 대한 과민증이 있는 환자
2) 급성 협우각 녹내장 환자
3) 쇽 또는 혼수상태의 환자
4) Vital sign이 억제된 급성 알코올 중독환자
5) 수면무호흡증후군 환자
6) 알코올 또는 약물 의존성 환자
7) 중증의 또는 급성 호흡부전 환자
8) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
9) 덱스트란40에 중증 과민반응이 있는 환자(5.일반적 주의 참조)
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| 신중투여 |
1) 중증근무력증이 있는 환자
2) 다음 환자에는 투여하지 않는 것이 원칙이지만 필요한 경우에는 신중히 투여한다 : 폐성심, 만성폐쇄성폐질환, 기관지 천식 및 뇌혈관 장애의 급성기 등에서 호흡기능이 저하된 경우
3) 심장애 (예 : 울혈성 심부전) 환자
4) 고령자
5) 쇠약환자
6) 뇌의 기질적 장애환자
7) 만성 신부전환자
8) 비대상성의 급성질환 (예 : 중증의 체액 또는 전해질 장애) 환자
9) 수면제, 진통제, 항정신병약, 항우울약, 리튬으로 인한 급성 중독 환자
10) 척추성 또는 소뇌성 운동실조 환자
11) 만성질환자
12) 중증의 간장애(Child Pugh 분류 C) 환자
13) ASA-PS III 이상 환자(무호흡, 저혈압, 호흡순환억제가 나타날 수 있으므로 투여속도를 감속하는 등 신중히 투여한다.) |
| 이상반응 |
가. 전신 마취가 예정인 일반 수술 또는 심장 수술 환자 대상 2상 및 3상 임상시험에서 이 약은 623명 대상으로 투여받았다. 가장 흔한 이상반응은 혈압감소 27.3%(170/623명), 오심 16.5%(103/623명), 상처 합병증 13.5%(84/623명), 혈뇨 존재 12.8%(80/623명), 구토 12.4%(77/623명) 등이었다. 저혈압 또는 혈압 감소는 29.7%(185/623명), 서맥은 3.0%(19/623명), 심박수 감소는 2.1%(13/623명), 호흡억제(호흡부전, 호흡저하, 호흡억제, 호흡 곤란, 호흡수 감소)는 3.2%(20/623명)에서 보고되었다.
전신마취가 예정된 일반 수술 또는 심장 수술 환자 대상 대조군 비교 임상시험에서의 안전성은 다음과 같다.
1) 전신마취가 예정된 수술 환자를 대상으로 일본에서 실시한 2건의 용량비교 및 활성대조(프로포폴) 또는 용량 비교 임상시험에서 이 약을 투여받은 362명과 대조약으로 프로포폴을 투여받은 75명의 안전성을 평가하였다. 이 약은 유도속도 6mg/kg/hr 또는 12mg/kg/hr, 유지속도 1mg/kg/hr으로 투여되었다. 대부분 경증~중등증으로 일시적이었으며, 중대한 이상반응(SAE)이 이 약 투여군 2명(0.6%, 2/362명)에서 보고되었다. 가장 흔한 이상반응은 이 약 투여군에서 혈압감소 38.1%(138/362명), 혈뇨 15.5%(56/362명), 오심 18.8%(68/362명), 구토 15.7%(57/362), 상처 합병증 13.5%(49/362명), 발열 10.5%(38/362명) 등이었고, 프로포폴 투여군에서는 주사 부위 통증 18.7%(14/75명), 오심 14.7%(11/75명), 상처 합병증 13.3%(10/75명), 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 12%(9/75명), 구토 10.7%(8/75명) 등이었다. 가장 흔한 약물이상반응은 이 약 투여군에서 혈압감소 24.0%(87/362명), 오심 9.1%(33/362명), 구토 8.0%(29/362명)였다. 프로포폴 군에서 혈압감소 49.33%(37/75명), 주사 부위 통증 18.7%(14/75명) 이었다. 이 약 및 프로포폴 투여군 모두에서 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 사례는 없었다.
임상시험 중 어느 한 군에서 2% 이상 나타난 이상반응의 기관별 및 발현빈도는 표1과 같다.
표1. 어느 한 군에서 2% 이상 보고된 이상반응(전신마취)
| 이상반응 |
이 약* |
프로포폴 (N=75) % |
| 기관조직분류 (SOC) |
이상반응 (PT) |
6mg/kg/hr (n=181) % |
12mg/kg/hr (n=181) % |
| 정신계 |
섬망 |
2.2 |
1.7 |
1.3 |
| 불면 |
2.8 |
2.8 |
1.3 |
| 신경계 |
두통 |
1.7 |
3.9 |
2.7 |
| 심혈관계 |
서맥 |
1.7 |
2.8 |
1.3 |
| 위장관계 |
오심 |
21.0 |
16.6 |
14.7 |
| 구토 |
14.4 |
17.1 |
10.7 |
| 피부 및 피하조직 |
홍반 |
2.8 |
2.2 |
- |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
등허리 통증 |
2.8 |
1.1 |
1.3 |
| 근골격 통증 |
1.1 |
2.2 |
- |
| 전신 장애 및 투약부위 장애 |
발열 |
11.6 |
9.4 |
9.3 |
| 오한 |
3.3 |
7.7 |
6.7 |
| 주사부위 통증 |
- |
- |
18.7 |
| 실험실적 검사 |
혈압 감소 |
37.6 |
38.7 |
58.7 |
| 혈압 증가 |
10.5 |
7.7 |
4.0 |
| 혈뇨 존재 |
15.5 |
15.5 |
5.3 |
| 혈액 알부민 감소 |
8.8 |
9.4 |
8.0 |
| 총 단백질 감소 |
7.7 |
9.4 |
8.0 |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 |
8.8 |
10.5 |
12.0 |
| 백혈구 수 증가 |
6.1 |
6.1 |
5.3 |
| 헤모글로빈 감소 |
6.6 |
5.5 |
4.0 |
| 요단백 존재 |
7.2 |
6.6 |
4.0 |
| 적혈구수 감소 |
5.5 |
5.5 |
4.0 |
| 적혈구 용적률 감소 |
5.0 |
6.1 |
4.0 |
| 소변 케톤체 존재 |
3.3 |
2.2 |
6.7 |
| 혈액빌리루빈 증가 |
5.5 |
3.3 |
2.7 |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 |
3.3 |
0.6 |
2.7 |
| 심박수 감소 |
3.3 |
3.3 |
6.7 |
| 심박수 증가 |
2.8 |
1.1 |
- |
| 림프구 백분율 감소 |
6.6 |
6.1 |
4.0 |
| 산소 포화도 감소 |
2.8 |
1.1 |
1.3 |
| 중성구 백분율 증가 |
5.5 |
2.8 |
4.0 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
상처 합병증 |
13.8 |
13.3 |
13.3 |
| 시술 관련 통증 |
1.7 |
2.8 |
- |
| * 이 약은 유도속도 6 또는 12mg/kg/hr, 의식 소실 후 유지속도 1mg/kg/hr로 투여되었다. |
2) 전신마취가 예정된 수술 환자를 대상으로 국내에서 실시한 1건의 임상시험에서 이 약은 유도속도 6mg/kg/hr, 유지속도 1mg/kg/hr로 투여되었다. 이 약을 투여받은 96명과 대조약인 프로포폴을 투여받은 100명에서 안전성을 평가한 결과, 이상반응은 대부분 경증~중등증으로 일시적이었으며, 두 군 모두에서 중대한 이상반응 및 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 사례는 없었다.
가장 흔한 이상반응(≥ 10%)은 이 약 투여군에서 시술 관련 통증 47.9%(46/96명), 혈압 증가 16.7%(16/96명), 두통 14.6%(14/96명), 혈압 감소 12.5%(12/96명), 어지러움 10.4%(10/96명)이었으며, 프로포폴 투여군에서는 시술 관련 통증 48%(48/100명), 혈압 감소 17%(17/100명), 오심 16%(16/100명), 어지러움 및 졸림 각 10%(10/100명씩)이었다. 가장 흔한 약물이상반응은 이 약 투여군에서 혈압 감소 7.3%(7/96명), 졸림 및 두통 각 6.3%(6/96명), 구토 6.3%(6/96명) 등이었고 프로포폴 투여군에서는 혈압 감소 11%(11/100명), 졸림 8%(8/100명), 오심 8%(8/100명) 등이었다.
3) 전신마취가 예정된 심장 수술 환자를 대상으로 독일에서 실시한 임상시험에서 이 약을 유도속도 6mg/kg/hr 또는 12mg/kg/hr을 투여받은 80명의 안전성을 평가하였다. 이상반응은 대부분 경증 ~ 중등증으로 일시적이었으며, 중대한 이상반응이 20명(25.0%, 20/80명)에게서 보고되었다. 가장 흔하게 보고되는 이상반응은 흉막 삼출 81.3%(65/80명), 수면장애 및 초조 각 41.3%(33/80명), 수술 후 빈혈 41.3%(33/80명), 시술 관련 오심 40.0%(32/80명), 체액저류 27.5%(22/80명), 심방세동 25.0%(20/80명), 고혈압 21.3%(17/80명) 등이었다. 이외 심장 장애로 서맥 12.5%(10/80명), 심장막 삼출 7.5%(6/80명)이 있었다. 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 사례는 이 약 마취 유도용량 12mg/kg/hr 군에서 약물 관련성과 상관없이 혈흉 1건 있었다.
나. 상부 소화관 내시경, 대장 내시경 또는 기관지경 시술 환자 대상으로 미국에서 실시된 2건의 2상 및 3건의 3상 임상시험에서 이 약은 825명 대상으로 투여받았다. 가장 흔한 이상반응은 저혈압 28.4%(234/825명), 고혈압 19.5%(161/825명), 확장기 고혈압 13.2%(109/825명), 수축기 고혈압 10.3%(85/825명), 저산소증 8.4%(69/825명), 확장기 저혈압 7.9%(65/825명), 서맥 5.9%(49/825명), 호흡수 증가 5.2%(43/825명) 등이었다.
상부 소화관 내시경, 대장 내시경 또는 기관지경 시술 환자 대상 임상시험 중 어느 한 군에서 2% 이상 나타난 이상반응의 기관별 및 발현빈도는 표2와 같다.
표2. 어느 한 군에서 2% 이상 보고된 이상반응(내시경 시술시 진정)
| 이상반응 |
이 약* |
| 기관조직분류(SOC) |
이상반응(PT) |
% |
| 신경계 |
두통 |
3.2 |
| 심혈관계 |
서맥 |
5.9 |
| 빈맥 |
3.3 |
| 고혈압 |
19.5 |
| 저혈압 |
28.4 |
| 확장기 고혈압 |
13.2 |
| 수축기 고혈압 |
10.3 |
| 확장기 저혈압 |
7.9 |
| 호흡계 |
저산소증 |
8.4 |
| 위장관계 |
오심 |
3.0 |
| 실험실적 검사 |
산소포화도 감소 |
2.2 |
| 호흡수 증가 |
5.2 |
| * 이 약은 유도 용량 2.5 ~ 8mg으로 투여되었다. |
1) 2건의 대장내시경 시술 환자 대상 및 1건의 기관지경 시술 환자 대상으로 미국에서 실시한 총 3건의 활성대조(미다졸람) 임상시험에서 이 약을 투여 받은 630명과 대조약으로 미다졸람을 투여 받은 201명 및 위약을 투여 받은 135명의 안전성을 평가하였다. 이 약은 ASA class Ⅰ 또는 Ⅱ인 환자에게는 유도 시 초회 투여 용량 5.0mg을, 유지 시 2.5mg을 투여하였고, ASA class Ⅲ 또는 Ⅳ인 환자에게는 유도 시 초회 투여 용량 2.5~5.0mg을, 유지 시 1.25~2.5mg을 투여하였다. 미다졸람은 ASA class Ⅰ 또는 Ⅱ인 환자에게는 유도 시 초회 투여 용량 1.75mg을, 유지시 1.0mg을 투여하였고, 60세이상, 만성질환자 또는 ASA class Ⅲ 또는 Ⅳ인 환자에게는 유도 시 초회 투여 용량 1.0mg을, 유지시 0.5mg을 투여하였다. 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 사례는 이 약 군에서 1명, 미다졸람군에서 1명 있었다. 가장 흔한 이상반응(≥10%)은 이 약 투여군에서 저혈압 36.8%(232/630명), 고혈압 24.9%(157/630명), 확장기 고혈압 17.3%(109/630명), 혈압 감소 14.3%(90/630명), 수축기 고혈압 13.5%(85/630명), 저산소증 10.9%(69/630명) 등이었고, 미다졸람 투여군에서는 저혈압 51.2%(103/201명), 고혈압 24.9%(50/201명), 확장기 고혈압 12.4%(25/201명), 확장기 저혈압 12.4%(25/201명), 서맥 11.9%(24/201명), 수축기 고혈압 11.4%(23/201명) 등이었다.
다. 시판 후 자료
시판 후 보고에서 다음의 이상반응과 발현빈도가 측정되었다.
1) 면역계
빈도 불명 : 아나필락시스 반응
|
| 일반적 주의 |
1) 이 약에 대한 반응은 개인차가 있으므로 환자의 연령, 약물 감수성, 전신 상태 및 병용 약물 등을 고려하여 적절하게 투여 속도 및 투여량을 조절하여야 한다.
2) 이 약 투여 중에는 적절한 마취 심도를 확보할 수 있도록 환자의 뇌파, 심전도, 생체 신호 모니터링 등을 통해 전신 상태를 관찰하면서 투여 속도를 조절한다. 마취 심도는 수술에 필요한 최저한의 심도로 억제하여야 한다.
3) 마취 유지는 이 약 단독으로 실시하지 말고 진통제, 근이완제 등을 적절히 병용하여야 한다. 전신마취에 대한 이 약 단독요법에 대한 투여 경험은 없다.
4) 이 약 투여 중에는 호흡 억제, 혈압 저하, 서맥 등이 발생할 가능성이 있으므로 기도 개방 유지 및 호흡보조를 위한 산소와 인공호흡기가 즉시 이용가능한지 확인해야 한다. 호흡 억제, 혈압 저하, 서맥 등의 증상이 나타났을 때에는 기도 확보, 산소 투여 등을 실시하며 환자가 완전히 회복될 때까지 호흡 관리를 실시하도록 한다.
5) 이 약 투여 시에는 필요에 따라 플루마제닐(벤조디아제핀 수용체 길항제)을 가까운 곳에 준비해 두는 것이 바람직하다.
6) 이 약의 영향으로 졸음, 주의력, 집중력, 반사운동능력 등의 저하가 일어날 수 있으므로 전신마취 후 이 약이 완전히 소실되고 회복될 때까지 자동차 운전 등 위험이 수반되는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
7) 전신마취 예정인 수술 환자에서 20시간을 초과하여 사용한 경험은 없다. 중환자의 진정에 대한 임상시험 중 이 약을 24시간 이상 지속투여한 환자에게 혈중농도의 상승과 각성 지연이 나타났다.
8) 남용: 이 약은 벤조디아제핀계 약물로 남용 그리고/또는 신체적‧정신적 의존성을 야기할 수 있다. 기호성 중추신경억제제 사용 경험이 있는 성인 대상으로 이 약의 남용 가능성을 평가한 결과 이 약의 남용 가능성은 위약 보다 높았고 미다졸람과 유사하였다.
9) 과민반응: 이 약은 덱스트란40을 함유하고 있다. 덱스트란40은 발진, 두드러기, 가려움, 아나필락시스와 같은 과민반응을 유발할 수 있다. 덱스트란40에 대한 중증 과민반응 이력이 있는 환자에 투여해서는 안 된다.
10) 내시경 검사/치료시 의식하 진정에 대한 임상3상 시험에서, 진통 목적으로 펜타닐 25~75ug을 이 약 사용 전에 투여 하였다. 진통 목적의 펜타닐 사용이 필요한 경우, 이 약과 적어도 2분 이상의 간격을 두고 투여한다. |
| 상호작용 |
중추신경억제제, 다른 벤조디아제핀계 약물과 같은 마취․진정제 또는 펜타닐, 레미펜타닐과 같은 마약성 진통제와 이 약의 병용투여는 진정 작용이 증강될 수 있다. 이러한 약물과 병용투여해야하는 경우 투여 속도‧투여량을 조절하는 등 신중히 투여하고 회복시까지 호흡억제, 진정 징후 및 증상, 생체 신호를 모니터링해야 한다(1.경고 참조). |
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
1) 임부 또는 가임기 여성
임신부 또는 임신 가능성이 있는 여성에는 다음과 같은 위험을 고려하여 치료상의 유익성이 잠재적인 위험보다 크다고 판단되는 경우에만 투여한다.
(1) 임신 중에 벤조디아제핀계 약물의 투여를 받은 환자 중에 기형아 등의 장애아를 출산한 예가 대조군과 비교하여 유의하게 많다는 보고가 있다.
(2) 임신 후기에 다른 벤조디아제핀계 약물(디아제팜, 니트라제팜)을 투여한 환자에서 출생한 신생아에 포유곤란, 근긴장저하, 황달증가 등의 증상이 발현되었다는 보고가 있다. 임신 마지막 3개월 또는 분만 중에 고용량을 복용하는 것은 태아의 심박 불규칙성, 근육긴장저하, 포유곤란, 체온저하, 중등도의 호흡억제를 유발할 수 있다.
(3) 벤조디아제핀계 약물은 태반을 통과한다. 분만전에 다른 벤조디아제핀계 약물(디아제팜)을 연용한 경우 출산 후 신생아에 금단증상(신경과민, 진전, 과긴장 등)이 나타난다는 보고가 있다.
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| 수유부에 대한 투여 |
모유중으로 이행하여 신생아에 기면, 체중감소 등을 일으킨 경우가 있고 또한 황달을 증강할 가능성이 있다. 치료상의 유익성과 잠재적 위해성을 고려하여 수유의 지속 또는 중단을 고려한다. |
| 소아에 대한 투여 |
만 18세 미만 소아에 대한 안전성․유효성은 확립되어 있지 않다. |
| 고령자에 대한 투여 |
전신마취 예정인 수술 환자 대상 2상 및 3상 임상시험에서 안전성이 평가된 527명 중 만 65세 이상 고령자는 44.4%(234명/527명)가 포함되었다. 의식하 진정 목적의 임상시험에서 안전성이 평가된 825명 중 만 65세 이상 고령자는 26.5%(219명/825명) 포함되었다. 고령자와 비고령자 사이 전반적인 안전성 프로파일의 차이는 없었으나, 고령자에서 심혈관계, 심장, 호흡계의 이상반응 발생빈도가 비고령자에 비하여 높았다. 일부 자료에서 고령자에서 비고령자에 비하여 의식소실까지 시간은 짧고, 투여 후 각성까지 시간은 긴 경향을 보였다.
일반적으로 고령자에 투여 시 진정 작용 증강, 저혈압, 서맥 등의 이상반응이 나타나기 쉽고, 더 민감할 수 있으므로 환자의 전신 상태를 고려하여 투여한다(14.전문가를 위한 정보 2)약동학 정보 참조). |
| 신장애 환자에 대한 투여 |
경증 내지 중증의 신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다(14.전문가를 위한 정보 2)약동학 정보 참조). |
| 간장애 환자에 대한 투여 |
Child-Pugh 분류에 따른 경증 내지 중등도의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
그러나 중증의 간장애 환자에서 이 약의 대사가 지연될 수 있으므로 전신상태를 고려하여 투여한다(14.전문가를 위한 정보 2)약동학 정보 참조). |
| 적용상의 주의 |
1) 이 약 용해 시 생리식염수를 이용한다. 이 약은 젖산 수액제에 완전히 용해되지 않고 침전하므로, 젖산 수액제는 이 약의 조제에 사용할 수 없다.
2) 알칼리성 주사액과의 배합은 피해야 한다. 이 약은 낮은 pH에서 높은 수용성을 보이며, 이 약을 용해하여 pH4 이상이 된 경우, 빠르게 용해도가 낮아진다.
3) 이 약의 지속 투여시 투여속도의 조절이 가능한 주입기구(시린지펌프 등)를 사용한다.
4) 이 약은 개봉 후 즉시 사용하며, 사용 후 즉시 폐기한다. 이 약의 조제후 안정성은 평가되지 않았다. |
| 과량투여 및 처치 |
1) 과량 투여에 의해 과진정, 경면, 착란, 혼수 등이 일어날 가능성이 있다.
2) 각성 지연, 호흡 억제, 과도한 진정, 대량 투여 등 이 약의 과량투여가 명백하거나 의심되는 경우, 필요에 따라 플루마제닐(벤조디아제핀 수용체 길항제)의 투여를 고려할 수 있다.
3) 플루마제닐을 투여할 경우 투여 전에 플루마제닐의 사용상의 주의사항(금기 등)을 반드시 확인하고, 환자의 기도유지, 인공호흡, 산소공급 등을 위한 시설 등을 준비한다. 플루마제닐은 짧은 반감기(약 1시간)를 가지므로, 플루마제닐을 복용한 환자는 그 효과가 없어진 이후에도 모니터링이 요구된다. 이 약의 혈중 농도가 현저히 높은 경우 진정 등 이 약의 작용이 다시 발현될 우려가 있다.
4) 플루마제닐에 의한 갑작스러운 벤조디아제핀계 항경련제의 작용저해는 뇌전증환자에서 경련을 유발시킬 수 있으므로 장기간 벤조디아제핀 치료를 받는 뇌전증 환자에게는 신중하게 투여한다.
5) 벤조디아제핀계 약물과 삼(사)환계 항우울제를 병용투여 중인 경우, 플루마제닐 투여에 의해 벤조디아제핀계 약물의 작용이 저하되어 삼(사)환계 항우울제의 중독작용이 증강될 수 있으므로, 이 경우 항우울제 중독증상이 사라질 때 까지 산소호흡기 등 보조적 호흡기구를 사용한다. |
| 보관 및 취급상의 주의 |
밀봉용기, 1-25℃에서 차광보관 |
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 벤조디아제핀계 약물로 기존의 벤조디아제핀계 약물과 동일하게 신경전달물질 GABA(gamma amino butyric acid type)의 GABAA수용체로의 결합을 촉진시키는 양성 알로스테릭 조절제(Positive allosteric modulator)이다.
가. GABAA수용체의 벤조디아제핀 결합부위에 대한 결합 친화성 평가(In vitro)에서 GABAA수용체의 벤조디아제핀 결합부위에 대한 이 약의 IC50은 30.5nmol/L이었고 저해상수(Ki)는 26.3nmol/L이었다.
나. 진정작용 평가(In vivo)
정향반사 소실(Loss of righting reflex, LRR), 운동실조 및 자발운동량을 진정작용의 표지로 하여 이 약 15~30 mg/kg을 수컷 마우스에 0.05~10 mg/kg을 랫드에 급속정맥투여시 투여량 증가에 따라 LRR 발현수가 증가, LRR 발현까지의 시간 단축 및 용량의존적 자발운동량 저하가 확인되었다. 마우스에 이 약(30 mg/kg, 급속정맥투여) 투여 15분 전에 벤조디아제핀 길항제인 플루마제닐(20 mg/kg)을 복강 내에 투여하였을 때 LRR 지속시간이 단축되고 LRR 발현수가 감소했다.
마우스, 랫드, 미니피그, 원숭이에서 이 약은 용량의존적인 진정작용을 나타냈으며 이 약에 의한 진정작용은 플루마제닐에 의해 역전되는 것이 확인되었다. 이 약의 대사체(CNS7054) 또는 R-이성체는 진정 작용에 대하여 활성을 보이지 않았다.
2) 약동학적 정보
① 약물동태
가. 흡수
건강한 성인에 이 약을 1분에 걸쳐서 단회, 급속 정맥투여 시(0.05~0.5mg/kg) 투여 후 1~2분에 Cmax에 도달하였고, 반감기는 1~2분이었다. Cmax(평균)은 654~6960ng/mL, AUCinf(평균) 49.6~452ng‧h/mL으로 용량 비례적이었다.
나. 분포
건강한 성인에 이 약 0.05~0.5mg/kg 단회, 급속 정맥투여 했을 때의 분포 용적(Vss)은 0.48~0.58 L/kg 으로, 투여량에 따른 증가는 거의 없었다. 사람혈장에서의 이 약의 단백결합률은 91.6~92.1% 이며, 혈구 이행성은 7.5~11.7%이다.
다. 대사
이 약은 사이토크롬 P450에 의해 대사되지 않고, 주로 간의 카르복실에스테라제에 의해 신속하게 가수분해되며 불활성 대사물인 CNS7054로 전환된다.
라. 배설
건강한 성인에 이 약 0.2 또는 0.3mg/kg을 단회 정맥 투여 시 투여 후 24시간까지 미변화체는 소변에서 검출되지 않았고(정량한계 미만) 주로 대사 산물로서 80% 이상이 소변으로 배설되었다.
② 약력학
가. 건강한 성인에 이 약 0.05~0.5mg/kg 투여 시 Modified Observer's Assessment of Alertness/Sedation(MOAA/S) 스코어(5점:각성, ~ 0: 승모근을 강하게 눌러도 무반응)는 용량 의존적으로 낮았다. BIS(Bispectral index) 점수는 투여 2~3분 후 빠르게 감소 후 다시 상승하여 투여 후 45~70분에 투여 전 수치 또는 일반적 각성상태(90 이상)로 회복되었다.
나. 내시경 검사/치료시 의식하 진정에 대한 임상3상 시험에서, 초기 투여 후(1분 이상에 걸쳐 5mg IV) 최대 진정 효과가 나타나는 시간(Median time)은 3~3.5분이었으며, 레미마졸람 마지막 투여후 각성까지 걸리는 시간(MOAA/S 5점이 3번 연속하여 나타나는 최초의 시간으로 정의)은 11~14분으로 나타났다.
③ 특정 집단에서의 약동학
가. 고령자
이 약 0.1mg/kg/을 1분간 단회, 정맥투여 후 만 65세 이상 고령자(평균 66.0세(65~73세))와 20세~45세의 비고령자(평균 21.0세)에서 약동학은 유사하였다. 그러나 고령자에서는 비고령자보다 저용량에서 의식 소실 및 지속될 가능성이 있으므로 환자의 전신상태를 관찰하면서 투여량 및 투여속도를 조절할 필요가 있다.
나. 간장애 환자
중등도 및 중증의(Child Pugh 분류 B 및 분류 C) 간장애 환자 및 건강한 성인에게 이 약 0.1mg/kg을 1분간 단회, 정맥투여 했을 때 T1/2 및 Vss는 간장애의 중증도가 높을수록 연장 또는 증가했다. 중등도의 간장애 환자와 건강한 성인의 AUCinf는 유사하였으나, 중증의 간장애 환자에서는 건강한 성인보다 AUCinf가 1.3배 증가하였다. 간장애 환자에서 진정 유지시간과 회복시간이 더 연장되었다. 따라서 중증의 간기능 장애 환자에서는 저용량으로 건강한 성인에서와 같은 약리학적 작용을 나타낼 가능성이 있으므로 환자의 전신상태를 관찰하면서 투여량 및 투여속도를 조절할 필요가 있다.
다. 신장애 환자
중증의 신장애 환자(eGFR: 15mL/min/1.73m2미만) 및 신기능 정상(eGFR: 90mL/min/1.73m2이상)인 사람에게 이 약 1.5mg을 단회, 정맥투여 했을 때 약동학은 유의한 차이를 보이지 않았다.
3) 임상시험 정보
(1) 시험 1
일본인 성인 375명의 전신 마취 예정인 수술 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위배정, 평행설계, 활성대조(프로포폴), 단일 눈가림 2b/3상 임상시험에서 전신마취의 유도 및 유지에 대한 레미마졸람의 안전성 및 유효성을 프로포폴과의 비열등성 입증으로 평가되었다. 전체집단(Full analysis Set, FAS)에서 이 약 유도속도 6 또는 12mg/kg/hr로 각 150명씩, 프로포폴은 75명에 투여되었다. 이 약은 마취 유도시 6 또는 12mg/kg/hr의 속도로 의식소실까지 점적정맥 투여하고 의식소실 후 마취 유지를 위해 1mg/kg/hr 속도로 투여하였다. 마취 유도 및 유지 시 레미펜타닐, 로큐로늄이 병용투여되었다. 환자 연령 중앙값은 세 군에서 만 59~61세였고, 남성은 51~56%이었으며, ASA-PS 분류는 I 또는 II 이었다. 수술 시간 중앙값은 세 군에서 112분~131분이었으며 수술 부위는 하복부 수술(17~26%), 팔다리 수술(18~24%), 귀와 코(11~13%)가 가장 많았다. 1차 유효성 평가변수는 마취 성공률(수술중 각성‧기억 없음, 다른 진정제 미사용, 신체 움직임 없음을 모두 만족)이었다. 1차 유효성 평가 결과 모든 군에서 마취 성공률은 100%이었다. 투여 시작 후 의식소실까지 시간 중앙값은 레미마졸람 유도속도 6mg/kg/hr 군에서 100.5초, 12mg/kg/hr군에서 87.5초, 프로포폴군에서 80초이었다. 투여 종료 후 개안까지 시간 중앙값은 레미마졸람 유도속도 6mg/kg/hr 군에서 12분, 12mg/kg/hr군에서 12분, 프로포폴군에서 10분이었다.
(2) 시험 2
국내 만 18세 이상 성인 198명의 전신마취가 예정된 수술 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위배정, 평행설계, 활성대조, 단일 눈가림 3상 임상시험에서 전신마취의 유도 및 유지에 대한 이 약의 안전성 및 유효성을 대조약(프로포폴)과 비교 평가하였다.
전체집단(FAS)에서 98명은 레미마졸람을, 100명은 프로포폴을 투여받았다. 레미마졸람은 마취 유도시 6mg/kg/hr 속도로 의식소실까지 점적 정맥 투여하고, 의식소실 후 마취 유지를 위해 1mg/kg/hr 속도로투여하였다. 마취 유도 및 유지 시 레미펜타닐, 로큐로늄이 병용투여되었다. 환자 연령 중앙값은 만 49세(범위 20~82세)였으며, 남성은 47%였고, ASA-PS 분류 I 또는 II 이었다. 수술시간 중앙값은 63분이었고, 수술부위는 머리와 목(18.4%), 간담도(16.3%), 산부인과(14.8%), 뼈와 관절(13.3%), 위장관(11.7%) 등의 순이었다. 1차 유효성 평가변수는 마취 성공률(다른 진정제 미사용)이었다. 1차 유효성 평가집단(Per Protocol Set, PPS)에서 마취 성공률은 레미마졸람 투여군에서 97.8%(90/92명), 프로포폴 투여군에서 97.8%(88/90)이었으며, 두 군 차이 0.05%(95% 신뢰구간 –4.21, 4.31)로 레미마졸람은 프로포폴과 비열등성을 만족하였다. 투여 시작 후 의식소실까지 시간 중앙값은 레미마졸람 군에서 121초, 프로포폴군에서 74초이었다. 투여 종료 후 개안까지 시간 중앙값은 레미마졸람 군에서 15분, 프로포폴군에서 10분이었다.
(3) 시험 3
미국에서 성인 461명의 환자를 대상으로 한 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조, 활성대조(미다졸람), 평행설계 3상 임상시험에서 대장내시경 검사/치료시 의식하 진정의 유도 및 유지에 대한 레미마졸람의 안전성 및 유효성을 미다졸람과의 우월성 입증으로 평가되었다. 전체집단에서 이 약 298명, 위약군 60명, 미다졸람군 103명에게 투여되었다. 이 약은 진정 유도시 5mg을 1분간 단회 정맥 투여하였고, 추가 투여가 필요할 경우 2분 이상의 간격을 두고 2.5mg을 투여하였다. 시험약 투여 시작 전에 펜타닐을 정맥 내 투여 하였다. 인구통계학적 분석은 시험약 및 펜타닐을 투여받은 458명을 대상으로 실시되었고, 환자 연령 중앙값은 세 군에서 만 54.9세였고, 남성은 47.6%, 여성은 52.4%이었으며, ASA-PS 분류는 대부분이 I(143명, 31.2%) 또는 II(285명, 62.2%) 이었다. ASA Ⅲ은 30명(6.6%)이었고, ASA Ⅳ이상의 분석대상자는 없었다. 1차 유효성 평가변수는 대장내시경 검사 성공률이었으며, 내시경 검사 성공은 ‘내시경 과정 완료, 구제 진정제 불필요, 시험약 추가 투여 횟수가 15분내 5회 이상 불필요’ 세가지 모두를 만족하는 경우로 정의하였다. 1차 유효성 평가 결과 성공률은 이 임상시험에 참여한 총 461명을 대상으로 분석되었으며, 내시경 과정을 완료한 299명의 환자 중 레미마졸람군 성공률은 91.3%(272/298명), 위약군 1.7%(1/60명), 미다졸람군 25.2%(26/103명) 이었다.
(4) 시험 4
미국에서 성인 446명의 환자를 대상으로 한 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조, 활성대조(미다졸람), 평행설계 3상 임상시험에서 기관지경 검사/치료시 의식하 진정의 유도 및 유지에 대한 레미마졸람의 안전성 및 유효성을 미다졸람과의 우월성 입증으로 평가되었다. 전체집단에서 이 약 303명, 위약군 59명, 미다졸람군 69명 총 431명에게 투여되었다. 이 약은 진정 유도시 5mg을 1분간 단회 정맥투여하였고, 추가 투여가 필요할 경우 2분 이상의 간격을 두고 2.5mg을 투여하였다. 시험약 투여 시작 전에 펜타닐을 정맥 내 투여 하였다. 환자 연령은 22~95세였고, 남성은 45.9%, 여성은 54.1%이었으며, ASA-PS 분류는 I 15명(3.5%), II 254명(58.9%), Ⅲ 162명(37.6%)이었고, ASA Ⅳ이상의 분석대상자는 없었다. 1차 유효성 평가변수는 기관지 내시경 검사 성공률이었으며, 내시경 검사 성공은 ‘내시경 과정 완료, 구제 진정제 불필요, 시험약 추가 투여 횟수가 15분내 5회 이상 불필요’ 세가지 모두를 만족하는 경우로 정의하였다. 1차 유효성 평가 결과 성공률은 이 임상시험에 참여한 총 446명을 대상으로 분석되었으며, 내시경 과정을 완료한 277명의 환자 중 레미마졸람군 성공률은 80.6%(250/310명), 위약군 4.8%(3/63명), 미다졸람군 32.9%(24/73명) 이었다.
4) 독성시험 정보
가. 국소내성시험
이 약의 투여부위 및 혈관에 미치는 영향을 확인하기 위해 랫드, 미니피그, 토끼, 원숭이, 돼지를 사용하여 국소내성시험을 실시하였다. 이미 알려진 벤조디아제핀계열 약물의 정맥투여시의 혈전성 정맥염 반응이 이 약의 정맥투여시에도 동일하게 확인되었고, 고농도의 약물을 비교적 짧은 간격으로 동일한 정맥에 반복투여할수록 혈전성 정맥염의 위험성이 증가하였다.
나. 생식발생 독성시험, 유전독성 시험
랫드 및 토끼의 수태능-초기배 발생시험, 랫드의 출생전후 발생시험에서 사람에서의 임상권장용량 보다 낮은 수준의 노출에서 이 약의 영향은 확인되지 않았다. 랫드 및 토끼의 배태자 발생시험 결과 사람에서의 임상권장 용량 보다 낮은 수준의 노출에서 조기 재흡수 증가(랫드에 한함)하였으나 기형 증가는 없었다. 복귀돌연변이시험, 마우스 림프종 시험 및 랫드 소핵시험에서 유전독성 영향은 확인되지 않았다.
다. 의존성
원숭이 대상 신체 의존성 시험에서 레미마졸람을 4주 투여 후 중단하였을 때 진전, 근육경직, 불안정, 운동활동 손상 및 식이 섭취 감소를 보였다. 6마리 중 1마리에서 환경으로부터의 해리, 전신성 경련이 나타났다. 이는 벤조디아제핀계열 약물의 의존성과 일관된 결과이며 레미마졸람에서도 신체 의존성이 있음을 시사한다. |
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