1) 약리학적 정보
ARAMIS 연구에서 이 약을 투여 받은 환자는 위약군과 비교하여 확인된 PSA 반응률(베이스라인으로부터 50% 이상 감소로 정의)이 84.0 vs 7.9% (차이=76.1%, p<0.000001)로 유의하게 높은 것으로 입증되었다. 베이스라인으로부터 PSA 감소 중앙값은 91.9%였다.
ARANOTE 연구에서 무작위 배정 후 마지막 투여 30일 후 또는 새로운 항암요법 시작 사이의 기간 중 검출 불가능한 PSA 값 ( <0.2 ng/mL)에 도달한 환자 비율은 이 약을 투여한 환자에서 62.6 % 였고, 위약군 환자는 18.5 % 였다.
ARASENS 연구에서 이 약과 도세탁셀을 투여받은 환자는 위약과 도세탁셀을 투여받은 환자와 비교하여 무작위 배정 후 12개월 시점에 PSA 반응률(베이스라인으로부터 50% 이상 감소로 정의)이 89.6 vs 80.4% (p<0.0001)로 유의하게 높았다. 이 약과 도세탁셀의 병용투여 결과 모든 시점에서 베이스라인으로부터 PSA 중앙값이 최대 99.7% 감소했다.
제 3상 연구(ARAMIS)의 하위군 환자 500명에게 이 약 1회 600mg을 1일 2회, 경구 투여했을 때, 위약과 비교하여 평균 QTcF 간격의 연장(예: 10ms 초과)은 관찰되지 않았다.
① 작용기전
다로루타마이드는 유연한 극성 치환 피라졸 구조를 가진 비스테로이드성 안드로겐 수용체 길항제로, 수용체 리간드 결합 도메인에 높은 친화력으로 직접 결합하여 안드로겐 수용체(AR)에 대한 강한 길항작용을 보유하고 있다.
다로루타마이드는 안드로겐 결합, 안드로겐 수용체 핵 전위 및 안드로겐 수용체 매개 전사를 경쟁적으로 억제한다.
다로루타마이드는 강한 생체 내 항종양 효능(종양 세포 증식 감소)를 가지고 있어 안드로겐 수용체를 과발현하는 거세 저항성 모델을 포함한 전립선 암의 이종이식 모델에서 종양의 부피를 감소시킨다.
② 약력학적 효과
ARAMIS 연구에서 이 약을 투여 받은 환자는 위약군과 비교하여 확인된 PSA 반응률(베이스라인으로부터 50% 이상 감소로 정의)이 83.6 vs 7.6% (차이=76%, p<0.000001)로 유의하게 높은 것으로 입증되었다.
③ QT 간격에 미치는 영향
제 3상 연구(ARAMIS)의 하위군 환자 500명에게 이 약 1회 600mg을 1일 2회, 경구 투여했을 때, 위약과 비교하여 평균 QTcF 간격의 연장(예: 10ms 초과)은 관찰되지 않았다.
2) 약동학적 정보
다로루타마이드는 keto-darolutamide라는 주요 순환 대사체를 통해 상호 전환되는 두 개의 부분 입체 이성질체 [(S,R)-darolutamide와 (S,S)-darolutamide]로 이루어진다. 시험관 내에서 세 가지 성분 모두 약리학적 활성이 유사했다.
다로루타마이드는 넓은 pH 범위에 걸쳐 수용성 용매에서 잘 녹지 않으며 일반적으로 유기 용매에 잘 용해된다.
① 흡수
이 약 600mg (300mg 2정)을 경구 투여 후 최고 혈중 농도는 4.79 mg/L로, 대개 투여 약 4시간 후에 도달한다. 이 약 정제 중 부분 입체 이성질체인 (S,R)-darolutamide와 (S,S)-darolutamide의 비율은 1:1인데 정상 상태(steady-state)의 AUC(0–12) 자료에 따르면 이 비율이 약 1 : 9로 바뀌었다. 음식과 함께 이 약 1일 2회 경구 투여를 2 - 5일 간 반복하면 정상 상태에 도달한다.
공복 상태에서 이 약(다로루타마이드 300mg) 경구투여 후 절대적 생체이용률은 정맥내 주사 대비 약 30%이다. 이 약의 생체이용률은 음식과 함께 투여 시 2.0 ~ 2.5배까지 향상되었다. 주요 대사체인 keto-darolutamide에 대해서도 노출이 유사하게 증가하였다.
② 분포
이 약의 정맥내 투여 후 겉보기 분포용적은 119L로, 이는 이 약이 세포 내 및 세포 외 유동 공간에 광범위하게 분포되어 있음을 나타낸다.
이 약은 사람의 혈장 단백질에 중간 수준으로 결합하며(92%) 두 개의 부분 입체 이성질체 간에는 차이가 없다. 주요 대사체인 keto-darolutamide는 혈장 단백질에 높은 수준으로 결합한다(99.8%).
이 약이 혈액뇌장벽(blood-brain barrier)을 통과하는 지에 대해서는 임상적으로 연구되지 않았다. 그러나 이 약의 뇌 노출은 AUC(0-24) 면에서 랫드에서 단회 투여 후 혈장 노출이 4.5%, 마우스에서 반복 투여 후 1.9–3.9%로 매우 낮다. 이는 이 약이 랫드와 마우스의 손상되지 않은 혈액뇌장벽 통과가 적으며 사람의 손상되지 않은 혈액뇌장벽을 임상적으로 유의한 정도로 통과할 가능성이 낮음을 나타낸다.
③ 대사
부분 입체 이성질체인 (S,R)-darolutamide와 (S,S)-darolutamide는 대사체인 keto-darolutamide를 통해 상호 전환 가능하나, (S,S)-darolutamide로 대부분 존재한다. 14C로 표지된 이 약 300mg을 용액 상태로 단회 경구 투여하자, 유일한 대사체인 keto-darolutamide의 혈장 내 총 노출량이 이 약에 비해 약 2배 더 높았다. 14C로 표지된 이 약과 keto-darolutamide는 혈장 14C-방사능의 87.4%를 차지했으며, 이는 나머지 모든 대사체의 중요성은 낮음을 나타낸다.
이 약은 UGT1A9 및 UGT1A1에 의해 우선적으로 매개되는 직접 글루쿠로니화(glucuronidation) 뿐만 아니라 주로 CYP3A4에 의해 매개되는 산화에 의해 주로 대사된다. 또한 주로 AKR1C 동종형이 keto-darolutamide의 부분 입체 이성질체로의 환원을 촉매하는 것으로 나타났다.
④ 제거 / 배설
환자의 혈장 내 이 약과 keto-darolutamide의 유효한 반감기는 약 20시간이다. 다로루타마이드를 구성하는 두 개의 부분 입체 이성질체 중 유효 반감기 22시간인 (S,S)-darolutamide에 비해 (S,R)-darolutamide의 유효 반감기는 9시간으로 더 짧다.
이 약을 정맥내 투여한 후의 청소율은 116mL/min(CV: 39.7%)였다. 약물 관련 물질의 총 63.4%가 소변으로 배출되고(약 7%는 미변화), 32.4%는 대변으로 배설된다. 투여 후 7일 이내 복용량의 95% 이상이 회수되었다.
⑤ 선형성 / 비선형성
용량 100 ~ 700mg 범위(정상 상태에서 단회 투여 후)에서 두 부분 입체 이성질체 및 주요 대사체인 keto-darolutamide에 대한 노출은 거의 용량 관련한 형태로 선형 증가한다. 흡수의 포화(saturated absorption)에 따라 이 약 1회 900mg을 1일 2회 투여 시 더 이상의 노출 증가는 관찰되지 않았다.
⑥ 특정 집단에 대한 투여
소아 : 이 약의 안전성과 유효성은 18세 미만의 소아 및 청소년에서 연구되지 않았다
고령자 : 이 약의 약동학에서 연령(48~95세)에 따른 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
간장애 환자 : 임상 약동학 연구에서 이 약의 Cmax와 AUC는 건강한 지원자에 비해 중증도 간장애(Child-Pugh B) 환자에서 각각 1.5배, 1.9배 높았다. 중증의 간장애 환자(Child-Pugh C)에 대한 자료는 없다.
신장애 환자 : 임상 약동학 연구에서 이 약의 AUC와 Cmax는 건강한 지원자에 비해 중증의 신장애 환자(estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR) 15 ~ 29mL/min/1.73m²)에서 2.5배, 1.6배 높았다.
집단 약동학 분석 결과에 따르면 이 약의 노출(AUC)은 정상적인 신기능을 가진 환자에 비해 경증 및 중등도의 신장 손상(eGFR 30~89mL/min/1.73m2)을 가진 환자에서 1.1배 및 1.3배 높다.
이 약의 약동학은 투석을 받는 말기 신장애 환자(eGFR<15mL/min/1.73m2)에서 연구되지 않았다.
인종 : 이 약의 약동학에서 민족성에 따라 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(백인, 일본인, 비일본 아시아인, 흑인, 아프리카계 미국인)
3) 임상시험 정보
이 약의 유효성 및 안전성은 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 제 3상 임상시험 3건(nmCRPC 환자 대상 임상시험(ARAMIS) 및 mHSPC 환자 대상 임상시험(ARANOTE 및 ARASENS))을 통해 확립되었다. 모든 환자들은 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH) 작용제나 길항제를 병용하거나 양측 고환절제술을 받았다.
(1) 비전이성 거세저항성 전립선암(nmCRPC)
○ ARAMIS
이 약의 유효성 및 안전성은 고위험인 비전이성 거세 저항성 전립선암 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 제3상 임상시험(ARAMIS)을 통해 평가되었다.
고위험은 스크리닝 시 전립선 특이 항원 배가 시간(prostate-specific antigen doubling time, 이하 PSADT)이 10개월 이내인 환자로 정의되었다. 총 1,509명의 환자들이 이 약 600mg을 1일 2회 경구 투여하는 치료군(n=955)과 위약 600mg을 1일 2회 투여하는 치료군(n=554)에 2:1의 비율로 무작위 배정되었다.
대동맥 분기점 아래 골반 림프절 단축 2cm 미만인 환자는 이 연구에 참여할 수 있었다. 전이 여부는 독립적 중앙 방사선 검토에 의해 평가되었다. 이러한 분석에는 베이스라인 전이가 후향적으로 확인된 환자 89명이 포함되었다. 환자들은 무작위배정 시 파골 세포 표적 치료 여부(무작위 배정 당시 기준. 예 또는 아니오) 및 PSADT(6 개월 이상 또는 6 개월 미만)를 기준으로 층화되었다.
인구 통계 및 질병 특성은 치료군 간에 균형을 이뤘다. 평균 연령은 74세(48~95세)였고 85세 이상은 9%였다. 인종 분포는 백인 79%, 아시아 13%, 흑인 3%였다. 대다수의 환자는 진단 당시 글리슨 점수(Gleason score)가 7점 이상이었다(73%). PSADT 중앙값은 4.5개월이었다. 이전에 고환 절제술을 받은 환자는 9%, 전립선 절제술을 받은 환자는 25%, 이전에 방사선 치료를 적어도 1회 이상 받은 환자는 50%였다. 이전에 1회 이상의 항호르몬 치료를 받은 환자는 76%였다. 환자 대부분은 연구 등록 시 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동도(performance status)가 0(69%)이었다.
발작 병력이 있는 환자는 이 연구에 참여할 수 있었으며, 12명의 환자(0.21%)가 이 약 투여군에 등록하였다.
이 약의 치료는 일반적 영상 진단(CT, MRI, Tc99m 골 스캔)을 눈가림 된 중앙 검토에 의해 평가한 방사선적 질병 진행, 수용할 수 없는 독성이 나타나거나 투약이 중지될 때까지 계속되었다.
일차 유효성 평가변수는 무전이 생존기간(MFS)이었다. 이차 평가변수는 전체 생존기간(OS), 통증 진행까지의 시간, 전립선 암으로 인한 세포독성 화학요법 처음 개시까지의 시간 및 최초의 증상성 골격 사건 발생까지의 시간(다음 중 어느 하나의 발생으로 정의된다; 골격 증상을 완화시키기 위한 외부 빔 방사선 치료, 새로운 증상성 병리학적 골절, 척수 압박 또는 종양 관련 정형외과 수술)이었다.
이 약으로 치료한 결과 위험비(HR)가 0.413, p값이 <0.000001 로 무전이 생존기간(MFS)이 위약에 비해 통계적으로 유의하게 향상되었다(표 5 및 그림 1 참조).
무전이 생존기간(MFS) 결과는 전립선 특이 항원 배가 시간(PSADT), 골격 표적 약제 사용 또는 국소 질환(loco-regional disease) 여부에 관계없이 일관된 양상을 보여주었다. 무전이 생존기간(MFS) 결과가 일관적이었던 하위군으로는 베이스라인 전립선 특이 항원(PSA) 수치, 진단 시 Gleason 점수, 연령, 지리적 지역, 베이스라인 ECOG 활동도, 인종 및 이전 호르몬 요법의 횟수가 포함되었다.
MFS 일차 분석 후 위약 투여 환자에게는 맹검 해제 후 공개 시험으로 이 약으로 치료받을 수 있도록 했다(교차 투여 옵션). 위약 투여군에 무작위 배정된 환자 554명 중 170명(31%)이 교차되어 이 약을 투여 받았다. OS 분석 결과는 교차로 인한 혼동 효과에 대해 조정되지 않았다.
최종 분석 결과 이 약의 투여로 전체 생존기간이 위약 대비 통계적으로 유의하게 개선되었다(HR=0.685, p=0.003048 두 군 모두 중앙값에 도달하지 않음, 표 5 및 그림 2 참조).
이 약의 투여는 또한 위약 대비 통증 진행까지의 시간(HR=0.647, p=0.000008), 세포독성 화학요법 처음 개시까지의 시간(HR=0.579, p=0.000044) 및 증상성 골격 사건 처음 발생까지의 시간(HR=0.484, p=0.005294)을 지연시켰다(표 5 참조). 분석은 모두 모든 분석 대상자군(full analysis set)에 대해 수행되었다.
표 7. 임상시험 ARAMIS 유효성 결과
| 유효성 변수 |
사건 수 (%) |
중앙값 (95% CI) |
위험비b (95% CI) p 값 (two-sided) |
| 이 약 (N=955) |
위약a (N=554) |
이 약 (N=955) |
위약a (N=554) |
| 무전이 생존기간c |
221 (23.1%) |
216 (39.0%) |
40.4 개월 (34.3, NR) |
18.4 개월 (15.5, 22.3) |
0.413 (0.341, 0.500) <0.000001 |
| 전체 생존 |
148 (15.5%) |
106 (19.1%) |
NR (56.1, NR) |
NR (46.9, NR) |
0.685 (0.533, 0.881) 0.003048 |
| 통증 진행까지의 시간c,d |
251 (26.3%) |
178 (32.1%) |
40.3 개월 (33.2, 41.2) |
25.4 개월 (19.1, 29.6) |
0.647 (0.533, 0.785) 0.000008 |
| 세포독성 화학요법 처음 개시까지의 시간 |
127 (13.3%) |
98 (17.7%) |
NR (NR, NR) |
NR (NR, NR) |
0.579 (0.444, 0.755) 0.000044 |
| 증상성 골격 사건 처음 발생까지의 시간 |
29 (3.0%) |
28 (5.1%) |
NR (NR, NR) |
NR (NR, NR) |
0.484 (0.287, 0.815) 0.005294 |
a 공개 시험으로 다로루타마이드를 교차 투여받은 환자 170명을 포함
b 위험비 <1은 이 약이 유익함을 의미함
c MFS와 통증 진행까지의 시간에 대해서는 일차 종료 시 수행된 분석이 최종 분석으로 간주된다.
d 환자는 간이 통증 조사지(Brief Pain Inventory Short Form)에 따라 평가된 결과를 보고하였다.
NR 도달하지 못함(Not Reached)
이 약의 치료로 무진행 생존기간(PFS, 중앙값 36.8개월 대비 14.8개월, HR=0.380, p<0.000001) 및 전립선 특이 항원(PSA) 진행 시간(중앙값 29.5개월 대비 7.2개월, HR=0.164, p<0.000001)이 연장되었다. 생존의 모든 척도(MFS, OS, PFS)에 있어 효과의 일관성이 관찰되었다.
그림 1. 무전이 생존기간(MFS)에 대한 카플란-마이어 곡선(ARAMIS)
그림 2. 전체 생존기간(OS)에 대한 카플란-마이어 곡선(ARAMIS)
(2) 호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC)
① ARANOTE(이 약과 ADT와의 병용)
호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC)환자에 대한 유효성과 안전성은 이중맹검, 위약 대조, 다기관 제 3상 임상시험인 ARANOTE에서 평가되었다. 총 669명의 환자들이 이 약 600mg을 1일 2회 경구 투여하는 치료군(n=446) 또는 위약 600mg을 1일 2회 투여하는 치료군(n=223)에 2:1의 비율로 무작위 배정되었다. 이 약 또는 위약의 투여는 질병의 진행 , 항종양요법의 변경, 허용할 수 없는 독성, 사망 또는 참여중단이 있을 때까지 계속하였다.
전이 여부는 독립적 중앙 방사선과 검토에 의해 평가되었다. 국소 림프절 침범만 있는 환자(M0)는 시험에서 제외되었다. 무작위배정은 내장 전이의 존재와 이전 국소 요법의 사용을 기준으로 층화되었다.
인구 통계 및 질병 특성은 치료군 간에 균형을 이뤘다. 평균 연령은 70세(43~93세)였고 75세 이상은 29.5%였다. 인종 분포는 백인 56.2%, 아시아인 31.2%, 흑인 9.7%, 2.8%의 기타 인종을 포함했다. 대다수의 환자는 진단 당시 글리슨 점수(Gleason score)가 8점 이상이었다(68.3%). 연구 시작 시점에 환자의 49.8%는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동도(performance status)가 0이었고, 환자의 47.2는 ECOG 활동도가 1, 3.0%는 2이었다.
신규(de novo) 환자는 72.5%였고, 재발 환자는 21.7%였다. 연구 등록 시 환자의 12.0%는 내장 전이 상태였다. 환자의 70.6%가 고용적(high-volume) 질환이었고, 29.4%가 저용적(low-volume) 질환이었다. 고용적(high-volume) 질환은 내장 기관 전이나 4개 이상의 뼈 병변이 있고, 척추와 골반 뼈를 넘어 적어도 1개 이상의 전이가 있는 것으로 정의하였다. 발작 병력이 있는 환자도 이 연구에 등록 허용되었고, 이 약을 투여 군에 등록된 발작 병력이 있는 환자는 1 (0.2%)명이었다.
일차 유효성 평가변수는 방사선학적 무진행 생존율(rPFS : radiographic Progression Free Survival, 눈가림된 독립적 중앙 평가자 평가)이었다. 방사선학적 질병 진행은 확인된 골 스캔에서 2개 이상의 새로운 골 병변(Prostate Cancer Working Group 3 기준) 및/또는 연조직 질환의 진행 확인으로 정의되었다.
이차 평가변수는 전체 생존기간(OS), 후속 항종양요법 개시까지의 시간, 거세 저항성 전립선암까지의 시간, PSA 진행까지의 시간, PSA 비검출률 통증 진행까지의 시간이었다. 통증 진행은 베이스라인(nadir) 대비 최소 2점 악화로 정의되는 환자 보고 결과(Patient reported outcome, PRO) 간이 통증 조사지(Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) 또는 7일 이상 연속되는 통증에 대한 속효성 또는 장기지속형 아편유사제(opioid) 사용 개시로 평가하였다.
이 약의 투여군에서 위약 투여군 대비 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)의 위험비(HR)는 0.541로 통계적으로 유의하게 개선되었다(p<0.0001). (표 8 및 그림3 참조)
방사선학적 무진행 생존율(rPFS)는 하위그룹 분석에서 고용적(high-volume) 질환 및 저용적(low-volume) 질환 군이 일관된 결과를 보였다. 이 약으로 치료받은 환자들의 전체 생존율은 통계적으로 유의한 개선은 아니었다.
표 8: 임상시험 ARANOTE의 유효성 결과
| 유효성 평가 변수 |
사건 환자수 (%) |
개월수 중앙값 (95% CI) |
위험비 (95% CI) a P-value (단측) b |
| 이 약 (N=446) |
위약 (n=223) |
이 약 (N=446) |
위약 (n=223) |
| 방사선학적 무진행 생존율(rPFS) |
128 (28.7%) |
94 (42.2%) |
NR (NR, NR) |
25.0 (19.0, NR) |
0.541 (0.413, 0.707) <0.0001 |
| 전체 생존기간(중간 분석) c |
103 (23.1%) |
60 (26.9%) |
NR (NR, NR) |
NR (33.8, NR) |
0.813 (0.591, 1.118) 0.1007 |
| 전체 생존기간(최종 분석) d |
115 (25.8%) |
70 (31.4%) |
NR (NR, NR) |
NR (NR, NR) |
0.776 (0.577, 1.045) 0.0473 |
| 후속 항종양요법 개시까지의 시간 |
68 (15.2%) |
74 (33.2%) |
NR (NR, NR) |
NR (27.7, NR) |
0.401 (0.288, 0.558) <0.0001 |
| 거세저항성 전립선암 까지의 시간 |
154 (34.5%) |
143 (64.1%) |
NR (NR, NR) |
13.8 (12.0, 16.8) |
0.404 (0.321, 0.508) <0.0001 |
| PSA 진행까지의 시간 |
93 (20.9%) |
108 (48.4%) |
NR (NR, NR) |
16.8 (13.9, 20.1) |
0.306 (0.231, 0.405) <0.0001 |
| PSA 비검출률 e |
266 (62.6%) |
39 (18.5%) |
NA |
NA |
44.3% (37.4%, 51.2%) <0.0001 |
| 통증 진행까지의 시간 |
124 (27.8%) |
79 (35.4%) |
NR (NR, NR) |
29.9 (29.7, NR) |
0.721 (0.544, 0.957) 0.0115 |
a 위험비 <1은 이 약이 유익함을 의미함
b 층화 로그 순위 검정(stratified log-rank test)에 기반
c OS의 p값은 중간 OS 분석 시점에 통계적으로 유의성의 사전 정의된 기준값에 도달하지 않았다. 따라서(계층적 방법에 따라) 나머지 이차 평가변수의 유의성에 대한 공식 검사는 수행되지 않았다. 목적 p-값[단측]은 설명 목적으로만 제공된다 (데이터 cut-off ‘24. 6. 7.)
d 61명의 시험대상자가 중간 분석 후 위약군에서 다로루타마이드 투여로 교차되었다. (데이터 cut-off ‘25. 1. 10.)
e 두 군 간의 비율 차이
NA 해당 없음
NR 도달하지 않음
그림 3. 방사선학적 무진행 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선, mHSPC 모집단(ARANOTE)
a 12개월 시점의 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)은 이 약 투여군에서 83.1% (95% CI, 79.5~86.7%), 위약 투여군에서 74.1% (95% CI, 68.0~80.2%)였다. 24개월 시점의 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)은 이 약 투여군에서 70.3% (95% CI, 52.1~65.7%), 위약 투여군에서 52.1% (95% CI, 44.7~59.5%)였다.
② ARASENS(이 약과 도세탁셀 및 ADT와의 병용)
이 약과 도세탁셀 병용요법의 유효성 및 안전성은 호르몬 반응성 전이성 전립선암 환자를 대상으로 한 이중맹검, 위약 대조, 다기관 제3상 임상시험(ARASENS)을 통해 평가되었다.
총 1,306명의 환자들이 75 mg/m²의 도세탁셀과 병용하여 6주기 동안 이 약 600mg을 1일 2회 경구 투여하는 치료군(n=651) 또는 위약 600mg을 1일 2회 투여하는 치료군(n=655)에 1:1의 비율로 무작위 배정되었다. 이 약 또는 위약의 투여는 증상성 진행성 질환, 항종양요법의 변경, 허용할 수 없는 독성, 사망 또는 참여중단이 있을 때까지 계속하였다.
전이 여부는 독립적 중앙 방사선과 검토에 의해 평가되었다. 국소 림프절 침범만 있는 환자(M0)는 시험에서 제외되었다. 무작위배정은 시험 시작 시 질병의 정도(비국소 림프절 전이만 있는 경우(M1a), 림프절 전이가 있거나 없는 뼈 전이(M1b), 또는 림프절 전이가 있거나 없는 또는 뼈 전이가 있거나 없는 내장 전이(M1c)) 및 알칼리성 인산분해효소 수치(정상치 상한 미만 또는 정상치 상한 이상)를 기준으로 층화되었다.
인구 통계 및 질병 특성은 치료군 간에 균형을 이뤘다. 평균 연령은 67세(41~89세)였고 85세 이상은 0.5%였다. 인종 분포는 백인 52%, 아시아인 36%, 흑인 4%였다. 대다수의 환자는 진단 당시 글리슨 점수(Gleason score)가 8점 이상이었다(78%). 환자의 71%는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 활동도(performance status)가 0이었고, 환자의 29%는 ECOG 활동도가 1이었다.
신규(de novo) 환자는 86.1%였고, 재발 환자는 12.9%였다. 연구 등록 시 환자의 3%는 M1a, 79.5%는 M1b, 17.5%는 M1c였으며, 알칼리 인산분해효소 수치가 정상 상한치 미만인 환자는 44.5%, 정상 상한치 이상인 환자는 55.5%였고, 베이스라인 전립선 특이항원(PSA) 수치 중앙값은 이 약 30.3 μg/L, 위약 24.2 μg/L였다.
발작 병력이 있는 환자는 이 시험에 참여할 수 있었으며, 이 약과 도세탁셀 병용 투여군에 4명(0.6%) 등록하였다.
일차 유효성 평가변수는 전체 생존기간(OS)이었다. 이차 평가변수는 거세 저항성 전립선암까지의 시간, 통증 진행까지의 시간, 증상성 골격 사건 미발생 생존기간(SSE-FS; Symptomatic Skeletal Event Free Survival), 최초의 증상성 골격 사건(SSE; Symptomatic Skeletal Event) 발생까지의 시간, 후속 항종양요법 개시까지의 시간, 질병 관련 신체 증상의 악화까지의 시간, 최초의 연속 7일 이상 아편유사제(opioid) 사용까지의 시간이었다.
이 약과 도세탁셀 병용 투여군 및 위약과 도세탁셀 병용 투여군에서 도세탁셀 전체 6주기를 투여받은 환자는 각각 87.6% 및 85.5%였고, 도세탁셀을 투여받지 않은 환자는 각각 1.5%, 2.0%였다.
이 약과 도세탁셀 병용 투여군에서 위약과 도세탁셀 병용 투여군 대비 사망 위험이 32.5% 감소하여(HR=0.675, p<0.0001), 전체 생존기간(OS)이 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있게 개선되었다(표 6 및 그림 3 참조).
전체 생존기간(OS) 결과는 층화 하위군(질병 정도 및 알칼리성 인산분해효소 수치)을 포함한 모든 환자 하위군에서 일관적이었다.
이차 유효성 평가변수인 거세 저항성 전립선암까지의 지연 시간(HR=0.357, p<0.0001), 최초의 증상성 골격 사건 발생까지의 시간(HR=0.712, p=0.0081), 후속 항종양요법 개시까지의 지연시간(HR=0.388, p<0.0001), 증상성 골격 사건 미발생 생존기간(HR=0.609, p<0.0001)에서 통계적으로 유의한 이점이 나타났다(표 6 및 그림 4 참조).
통증 진행은 통증이 가장 낮을 때 대비 최소 2점 악화로 정의되는 환자 보고 결과(PRO) 간이 통증 조사지(Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) 및 7일 이상 연속되는 통증에 대한 속효성 또는 장기지속형 아편유사제(opioid) 사용 개시로 평가하였다. 위약과 도세탁셀 병용 투여군에 비해 이 약과 도세탁셀 병용 투여군 환자에서 통계적으로 유의한 통증 진행까지의 시간의 지연이 관찰되었다(HR=0.792, p=0.0058).
표 9. 임상시험 ARASENS 유효성 결과
| 유효성 변수 |
사건 환자수 (%) |
개월수 중앙값 (95% CI) |
위험비b (95% CI) p 값 (one-sided)c |
| 이 약+ 도세탁셀 (N=651) |
위약+ 도세탁셀 (N=654)a |
이 약+ 도세탁셀 (N=651) |
위약+ 도세탁셀 (N=654)a |
| 전체 생존기간 |
229 (35.2%) |
304 (46.5%) |
NR (NR, NR) |
48.9 (44.4, NR) |
0.675 (0.568, 0.801) <0.0001 |
| CRPC 까지의 시간 |
225 (34.6%) |
391 (59.8%) |
NR (NR, NR) |
19.1 (16.5, 21.8) |
0.357 (0.302, 0.421) <0.0001 |
| 통증 진행까지의 시간d |
222 (34.1%) |
248 (37.9%) |
NR (30.5, NR) |
27.5 (22.0, 36.1) |
0.792 (0.660, 0.950) 0.0058 |
| 증상성 골격 사건 미발생 생존시간 (SSE-FS) |
257 (39.5%) |
329 (50.3%) |
51.2 (47.2, NR) |
39.7 (36.0, 42.3) |
0.609 (0.516, 0.718) <0.0001 |
| 최초의 증상성 골격 사건 (SSE) 발생까지의 시간 |
95 (14.6%) |
108 (16.5%) |
NR (NR, NR) |
NR (NR, NR) |
0.712 (0.539, 0.940) 0.0081 |
| 후속 항종양요법 개시까지의 시간 |
219 (33.6%) |
395 (60.4%) |
NR (NR, NR) |
25.3 (23.1, 28.8) |
0.388 (0.328, 0.458) <0.0001 |
a 위약군 환자 1명이 모든 분석에서 제외됨
b 위험비 <1은 이 약이 유익함을 의미함
c 층화 로그 순위 검정(stratified log-rank test)에 기반
d 간이 통증 조사지(Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) 및 7일 이상 연속되는 통증에 대한 속효성 또는 장기지속형 아편유사제(opioid) 사용 개시로 평가하였다.
CRPC 거세저항성 전립선암(castration-resistant prostate cancer)
NR 도달하지 못함(Not Reached)
건강 관련 삶의 질(HRQoL)은 NCCN-FACT FPSI-17(National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate Symptom Index 17) 설문지로 평가한 바에 따라 투여기간 동안 두 투여군에서 유지되었다.
이 약과 도세탁셀을 병용투여했을 때 7일 이상 연속 아편유사제(opioid) 사용 개시까지의 시간이 임상적으로 유의하게 지연되었다(HR=0.688, 95% CI, 0.523~0.906).
이 약과 도세탁셀 병용 투여군에서는 위약과 도세탁셀 병용 투여군 대비 환자의 전립선 특이 항원(PSA) 진행 시간(중앙값에 도달하지 않음 vs. 22.4개월, HR=0.255)이 연장되었다.
그림 4. 전체 생존기간(OS)에 대한 카플란-마이어 곡선, mHSPC 모집단(ARASENS)a
a 36개월 시점의 전체 생존율은 이 약 투여군에서 72.3% (95% CI, 68.8~75.8), 위약 투여군에서 63.8% (95% CI, 60.1~67.6)였다. 48개월 시점의 전체 생존율은 이 약 투여군에서 62.7% (95% CI, 58.7~66.7), 위약 투여군에서 50.4% (95% CI, 46.3~54.6)였다.
그림5. CRPC까지의 시간에 대한 카플란-마이어 곡선, mHSPC 모집단(ARASENS)
4) 비임상시험 정보
독성시험 정보
모든 동물 독성 시험에서 나타난 생식 기관 변화를 제외하고, 비임상시험 자료에 근거하면 기존의 안전성 약리, 반복투여 독성 및 유전독성 시험 결과 인간에 대한 특별한 위험성은 나타나지 않았다.
① 전신독성
랫드와 개를 대상으로 한 반복 투여 독성시험에서 수컷 생식기에서의 변화(전립선 및 부고환 위축으로 인한 장기 중량 감소)가 발견되었다. 이러한 영향은 인체예상 노출 범위 이하의 전신 노출에서 발생했다(AUC 비교에 근거함). 생식 조직에 대한 추가 변화는 개에서 고환의 정액과소증, 정세관 확장 및 퇴화 뿐 아니라 랫드에서 뇌하수체 전엽의 공포화(vacuolation) 소폭 증가, 랫드의 정낭 및 유선 위축이 포함되었다. 두 종에서의 수컷 생식기 변화는 이 약의 약리학적 활성과 일관되었으며 4 - 8주 간의 회복기 후에는 되돌아오거나 부분적으로 회복되었다. 랫드와 개의 암컷 생식기에서는 어떠한 영향도 보이지 않았다. 간을 포함해 다른 기관계에서는 관찰된 임상 병리나 조직 병리에 있어 유의미한 변화가 없었다.
② 태아독성 / 최기형성
발달 독성에 대한 연구는 수행되지 않았다.
③ 생식독성
생식 독성 연구는 수행되지 않았다. 그러나 랫드와 개를 대상으로 한 반복 투여 독성시험에서 수컷 생식계의 위축과 정액과소증이 관찰되었고 이는 이 약의 약리학적 활성과 일치한다.
④ 유전독성 및 발암성
이 약은 복귀 돌연변이 시험(Ames)에서 돌연변이를 유도하지 않았다. 이 약은 고농도에서 배양된 인체 림프구의 체외 염색체 이상을 유도했다. 그러나 랫드에서의 체내 골수 소핵시험 및 간과 십이지장에서의 체내 코멧시험 조합에서는 유전독성이 관찰되지 않았다. 종합적으로 이 약은 인체 사용에 대한 유의미한 잠재적 유전독성을 나타내지 않았다.
이 약의 잠재 발암성을 평가하기 위한 장기 동물시험은 수행되지 않았다. 수컷 rasH2 형질전환 마우스에 1,000mg/kg/일 까지의 용량에서다로루타마이드를 6개월간 경구투여한 결과 발암가능성이 나타나지 않았다.
⑤ 안전성 약리
안전성 약리 연구에 근거하여 비임상시험 데이터는 사람에게 특별한 위험성을 보이지 않는다.
전문/일반
