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임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상 시험에서 관찰된 부작용 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서의 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있다.
사용상의 주의사항에 포함된 통합 데이터는 nmCRPC(N = 954) 및 mHSPC(N = 445) 환자에서 이 약으로 치료한 두 개의 무작위 임상 시험(ARAMIS, ARANOTE)을 반영한다. 이 연구에서 이 약을 투여한 환자의 치료 기간 중앙값은 18.2개월(범위 0.03~44.3)이었다. 이 약의 안전성 프로필은 ARAMIS 및 ARANOTE 연구에서 이 약을 최소한 한 번 이상 투여받은 1399명의 환자를 포함한 2174명의 환자로부터의 데이터를 기반으로 한다.
이 연구에서 가장 흔한(>10%) 이상반응(위약 대비 2% 이상 증가한 경우)은 AST 증가, 호중구 수 감소, 빌리루빈 증가, 피로 및 ALT 증가가 포함되었다.
mHSPC에서 도세탁셀과 함께 사용한 이 약의 안전성은 ARASENS 연구에서 이 약을 최소한 한 번 이상 투여받은 652명의 환자를 포함한 1302명의 환자로부터의 데이터를 기반으로 한다.
1) 고위험 비전이성 거세저항성 전립선암(ARAMIS)
비전이성 거세저항성 전립선암(nmCRPC) 환자에서의 안전성은 무작위 배정(2:1), 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험인 ARAMIS에서 평가되었다. 이 연구에서는 환자에게 이 약 또는 위약을 1일 2회, 600mg 투여했다. 이 연구에 참여한 모든 환자들은 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH) 작용제를 병용하거나 이전에 양측 고환절제술을 받았다. 이 약을 투여받은 환자의 노출 기간 중앙값은 14.8개월(범위: 0-44.3개월) 이었다.
이 약을 투여받은 환자의 25%, 위약을 투여받은 환자의 20%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자 1% 이상에서의 중대한 이상반응은 소변 정체, 폐렴 및 혈뇨였다. 이 약을 투여받은 환자의 3.9%, 위약을 투여받은 환자의 3.2%에서 치명적인 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자에서 2건 이상 발생한 치명적인 이상반응은 사망(0.4%), 심부전(0.3%), 심정지(0.2%), 일반적인 육체적 건강 악화(0.2%), 폐색전증(0.2%)이었다.
이 약 또는 위약을 투여받은 환자의 9%가 이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 영구 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 심부전(0.4%) 및 사망(0.4%)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 13%가 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 투여 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 고혈압(0.6%), 설사(0.5%) 및 폐렴(0.5%)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 6%가 이상반응으로 인해 용량을 감량했다. 이 약을 투여받은 환자에서 용량 감량을 유발한 가장 흔한 이상반응은 피로(0.7%), 고혈압(0.3%) 및 구역(0.3%)이었다.
가장 흔한 이상반응(>2%) (위약 대비 2% 이상 증가한 경우)은 실험실 검사 이상을 포함하여, AST 증가, 호중구 수 감소, 피로, 빌리루빈 증가, 사지 통증 및 발진이었다.
아래 표 1은 ARAMIS에서 위약 대비 이 약 투여군의 절대 빈도가 2% 이상 증가한 가장 흔한(>2%) 이상반응을 보여준다.
표 1. ARAMIS 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 보고된(>2%) 이상반응
| 이상반응(%) |
이 약 투여군 (n=954) |
위약 투여군 (n=554) |
| |
모든 등급 |
3-4 등급 |
모든 등급 |
3-4 등급 |
| 피로1 |
16 |
0.6 |
11 |
1.1 |
| 사지통증 |
6 |
0 |
3 |
0.2 |
| 발진2 |
4 |
0.1 |
1.4 |
0 |
1 피로 및 무력증 포함
2 발진, 습진, 반점구진발진, 피부염, 다형홍반, 황반발진, 구진발진, 농포발진, 피부박리 포함
또한 이 약을 투여받은 환자 중 2% 이상에서 발생한 임상적으로 유의미한 이상반응은 허혈성 심장병(4%) 및 심부전(2.1%)이었다.
표 2. ARAMIS 임상시험에서 이 약의 투여와 관련이 있고 위약 치료 대비 이 약을 투여한 환자에게서 더 자주 보고된 실험실 검사 이상
| 실험실 파라미터 이상(%) |
이 약 (N=954)1 |
위약 (N=554)1 |
| 모든 등급 |
3-4 등급 |
모든 등급 |
3-4 등급 |
| AST 증가 |
23 |
0.5 |
14 |
0.2 |
| 호중구 수 감소 |
20 |
4 |
9 |
0.6 |
| 빌리루빈 증가 |
16 |
0.1 |
7 |
0 |
1 특정 실험실 파라미터별로 검사받은 환자 수는 다를 수 있다. 이에 따라 각 실험실 검사 이상의 발생률을 계산하였다.
2) 호르몬 반응성 전이성 전립선암 (ARANOTE)
호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC) 환자에서의 안전성은 무작위 배정(2:1), 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험인 ARANOTE에서 평가되었다. 이 연구에서는 환자에게 이 약 또는 위약을 1일 2회, 600mg 투여했다. 이 연구에 참여한 모든 환자들은 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH) 작용제 또는 길항제를 병용하거나 이전에 양측 고환절제술을 받았다. 이 약을 투여받은 환자의 노출 기간 중앙값은 24개월(범위: 0.03-39개월)이었다.
이 약을 투여받은 환자 24%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자 1% 이상에서의 중대한 이상반응은 폐렴(2.0%), 요로 감염(1.8%), 근골격통(1.6%), 출혈(1.6%), 부정맥(1.3%) 및 척수압박(1.1%)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 4.7%,에서 치명적인 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자에서 2건 이상 발생한 치명적인 이상반응은 패혈증(1.1%), 두개 뇌 손상(0.4%) 및 심근경색(0.4%)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 6%가 이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 영구 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 ALT 증가, AST 증가, 두개 뇌 손상, 심근경색 및 발진(모두 0.4%)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 14%가 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다.
이 약을 투여받은 환자에서 투여 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 AST 증가(1.6%), ALT 증가(1.3%) 및 발진(1.3%)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 3.6%가 이상반응으로 인해 용량을 감량했다. 이 약을 투여받은 환자에서 용량 감량을 유발한 가장 흔한 이상반응은 AST 증가(0.7%), 발진(0.7%), ALT 증가(0.4%) 및 고혈압(0.4%)이었다.
ARANOTE에서의 이상반응은 아래 표 3에 요약하였다.
표 3. ARANOTE 임상시험에서(10% 이상, 위약 보다 2% 이상 증가한) 이상반응
| 이상반응(%) |
이 약 (N=445) |
위약 (N=221) |
| 모든 등급(%) |
3-4 등급(%) |
모든 등급(%) |
3-4 등급(%) |
| 빈혈 |
20 |
3.8 |
18 |
3.6 |
| 요로 감염 |
12 |
1.8 |
8 |
0.5 |
이 약을 투여받은 환자 중 10% 미만에서 나타난 임상적으로 중요한 이상 반응으로는 부정맥(8.8%), 폐렴(3.6%) 및 심근 경색(0.7%)이 포함되었다.
가장 흔한 실험실 검사 이상은 아래 표 4와 같다.
표 4. ARANOTE 임상시험에서 (15% 이상, 위약보다 5% 이상 증가) 실험실 검사 이상
| 실험실 파라미터 이상(%) |
이 약 (N=445)1 |
위약 (N=221)1 |
| 모든 등급2 |
3-4 등급2 |
모든 등급2 |
3-4 등급2 |
| AST 증가 |
32% |
2.8% |
25% |
0.5% |
| ALT 증가 |
28% |
2.1% |
23% |
0.5% |
| 빌리루빈 증가 |
17% |
0.5% |
7% |
0% |
| 호중구 수 감소 |
16% |
1.2% |
9% |
0.5% |
1 특정 실험실 파라미터별로 검사받은 환자 수는 다를 수 있다. 이에 따라 각 실험실 검사 이상의 발생률을 계산하였다.
2 이상사례에 대한 일반적인 용어 기준 버전 5.0 (CTCAE). 4등급 실험실 검사 값은 호중구 감소로 제한되었다.
3) 호르몬 반응성 전이성 전립선암에서 위약과 도세탁셀과 병용 대비 이 약과 도세탁셀 병용 비교(ARASENS)
호르몬 반응성 전이성 전립선암(mHSPC) 환자에서의 안전성은 무작위 배정(1:1), 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험인 ARASENS에서 평가되었다. 이 연구에서는 환자에게 이 약 또는 위약을 1일 2회, 600mg 투여했다. 이 연구에 참여한 모든 환자들은 6주기 동안 매 21일마다 75mg/㎡ 용량의 도세탁셀을 투여받았고, 성선자극호르몬 분비호르몬(GnRH) 작용제 또는 길항제를 병용하거나 이전에 양측 고환절제술을 받았다. 발작 병력이 있는 환자도 연구에 참여할 수 있었다. 이 약을 투여받은 환자의 노출 기간 중앙값은 41.0개월(범위: 0.1-56.5개월)이었다. 이 약을 투여받은 환자군의 88%와 위약을 투여받은 환자군의 86%는 계획된 도세탁셀의 6주기 병용투여를 받았다.
이 약을 투여받은 환자의 45%, 위약을 투여받은 환자의 42%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자 2% 이상에서의 중대한 이상반응은 열성 호중구감소증(6%), 호중구수 감소(2.8%), 근골격계 통증(2.6%) 및 폐렴(2.6%)이었다. 이 약을 투여받은 환자의 4%, 위약을 투여받은 환자의 4%에서 치명적인 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자에서 2건 이상 발생한 치명적인 이상반응은 COVID-19/COVID-19 폐렴(0.8%), 심근경색(0.3%) 및 급사(0.3%)였다.
이 약을 투여받은 환자의 14%가 이상반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 영구 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 발진(1.1%), 근골격계 통증(0.9%), AST 증가(0.9%)였다.
이 약을 투여받은 환자의 23%가 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 이 약을 투여받은 환자에서 투여 중단을 유발한 가장 흔한(>2%) 이상반응은 ALT 증가(3.2%), AST 증가(3.1%) 및 열성 호중구감소증(2.1%)이었다.
이 약을 투여받은 환자의 9%가 이상반응으로 인해 용량을 감량했다. 이 약을 투여받은 환자에서 용량 감량을 유발한 가장 흔한(>2%) 이상반응은 ALT 증가(2.8%), AST 증가(2.5%)였다.
가장 흔한(>10%) 이상반응 (위약 대비 2% 이상 증가한 경우)은 변비, 발진, 식욕 감소, 출혈, 체중 증가 및 고혈압이다. 가장 흔한 실험실 검사 이상(≥30%)은 빈혈, 고혈당, 림프구 수 감소, 호중구 수 감소, AST 증가, ALT 증가 및 저칼슘혈증이다.
가장 흔한 이상반응은 아래 표 5와 같다.
표 5. ARASENS 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 보고된(≥10%) 이상반응
| 이상반응(%) |
이 약 투여군 (n=652) |
위약 투여군 (n=650) |
| 모든 등급 |
3-4 등급 |
모든 등급 |
3-4 등급 |
| 변비 |
23 |
0.3 |
20 |
0.3 |
| 식욕 감소 |
19 |
0.2 |
13 |
0.6 |
| 발진1 |
19 |
1.8 |
15 |
0.2 |
| 출혈2 |
18 |
1.4 |
13 |
1.4 |
| 체중 증가 |
18 |
2.1 |
16 |
1.2 |
| 고혈압3 |
14 |
7 |
9 |
3.7 |
1 발진, 반구진 발진, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군, 습진, 피부염, 피부 박리, 여드름형 피부염, 약물 발진, 소양성 발진, 홍반성 발진, 다형 홍반, 황반 발진, 박리성 전신 피부염, 음경 발진, 발한성 습진, 구진성 발진, 수포성 피부염, 여포성 발진, 농포성 발진, 수포성 발진, 독성 피부 발진 포함
2 혈뇨, 비출혈, 항문출혈, 치질출혈, 직장출혈, 상부위장관출혈, 객혈, 요로출혈, 뇌졸중, 지주막하출혈, 하부위장관출혈, 방광염출혈, 위장관출혈, 피하출혈, 복강내출혈, 손발톱출혈, 경막하출혈 포함
3 고혈압, 혈압 상승, 고혈압 응급, 고혈압 위기 포함
또한 이 약을 투여받은 환자 중 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의미한 이상반응은 골절(8%), 허혈성 심장병(2.9%) 및 발작(0.6%) 및 약물 유발성 간 손상(0.3%)이었다.
표 6. ARASENS 임상시험에서 보고된(≥30%) 실험실 검사 이상
| 실험실 파라미터 이상(%) |
이 약 (N=652)1 |
위약 (N=650)1 |
| 모든 등급 |
3-4 등급 |
모든 등급 |
3-4 등급 |
| 빈혈 |
72 |
6 |
71 |
7 |
| 고혈당증 |
57 |
7 |
53 |
10 |
| 림프구 수 감소 |
52 |
12 |
49 |
13 |
| 호중구 수 감소 |
49 |
33 |
44 |
31 |
| AST 증가2 |
40 |
3.6 |
35 |
2.3 |
| ALT 증가2 |
37 |
3.7 |
31 |
2.9 |
| 저칼슘혈증 |
31 |
2.8 |
28 |
1.9 |
1 특정 실험실 파라미터별로 검사받은 환자 수는 다를 수 있다. 이에 따라 각 실험실 검사 이상의 발생률을 계산하였다.
2 이 약을 투여받은 환자의 5.3%에서 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN) ≥5배 증가했다. 이 약을 투여받은 환자의 0.3%에서 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN) ≥20배 증가했다. 모든 등급의 ALT 또는 AST 증가가 시작되기까지의 시간 중앙값은 2.8개월이었다(범위: 0.03-46.9).
또한 30% 미만에서 발생한 임상적으로 유의미한 실험실적 검사 이상으로 혈중 빌리루빈 증가가 이 약을 투여받은 환자에서 20%(3-4등급 0.5% 포함), 위약을 투여받은 환자에서 10%(3-4등급 0.3% 포함) 발생하였다.
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