1) 약리작용
① 작용기전
클라드리빈은 디옥시아데노신(Deoxyadenosine)의 뉴클레오시드 (Nucleoside) 유도체이다.
다발성경화증 병리학은 자가 반응성 T 세포 및 B 세포를 포함한 다른 면역 세포 유형이 중요한 역할을 하는 복잡한 연쇄 반응과 관련이 있다. 클라드리빈이 다발성경화증에서 치료 효과를 일으키는 기전은 완전하게 밝혀지지 않았지만 B 림프구 및 T 림프구에 대한 뚜렷한 효과는 다발성경화증의 중심인 일련의 면역 반응을 방해하는 것으로 생각된다.
② 약력학
클라드리빈은 다발성경화증의 병태생리에 관련된 림프구 및 자가 면역 과정을 우선적으로 표적화함으로써 지속적인 효과를 나타낸다.
시험 결과에 따르면, 3등급 또는 4등급의 림프구 감소증 (< 500 ~ 200 cells/mm3 또는 < 200 cells/mm3) 환자의 가장 많은 비율이 각 연도에서 클라드리빈 첫 번째 투여 후 2개월에 나타났으며, 이는 클라드리빈 혈장 농도 및 최대 혈액학적 효과 사이의 시간 차이를 나타낸다.
임상 시험에서, 3.5 mg/kg 체중의 제안된 누적 용량의 데이터는 림프구 수 중앙값이 클라드리빈의 첫 번째 투여부터 84주차에 정상 범위로 돌아가는 점진적인 개선을 보여 준다 (클라드리빈의 마지막 투여 후 약 30주차). 클라드리빈 첫 번째 투여 후부터 144주차까지 75 % 이상의 환자에서 림프구 수가 정상 범위로 돌아왔다 (클라드리빈의 마지막 투여 후 약 90주차).
경구용 클라드리빈 치료는 순환하는 CD4+ 및 CD8+ T세포의 빠른 감소로 이어진다. CD8+ T 세포는 CD4+ T세포보다 덜 감소하며, 더 빠르게 회복되므로 CD4 대 CD8의 비율이 일시적으로 감소한다. 클라드리빈은 CD19+ B 세포 및 CD16+/CD56+ 자연살해세포 (natural killer cell)를 감소시키는데, CD4+ T 세포보다 빨리 회복한다.
2) 약동학적 정보
클라드리빈은 생물학적으로 활성화되기 위해 세포 내에서 인산화 되어야 하는 약물 전구체이다. 클라드리빈의 약동학 시험은 다발성경화증 환자 및 악성종양 환자에서 경구 및 정맥 투여 후와 생체 외 시스템에서 연구하였다.
① 흡수
경구 투여 후, 클라드리빈은 빠르게 흡수된다. 클라드리빈 10 mg 투여 후, 클라드리빈의 평균 Cmax는 22~29 ng/mL 범위에 있었으며, 이에 상응하는 평균 AUC는 80~101 ng·h/ml 범위에 있었다 (다양한 연구에서의 산술 평균).
경구용 클라드리빈을 공복 상태에서 투여한 경우, Tmax 중앙값은 0.5 시간 (범위 0.5~1.5 시간) 이었다. 고지방식이와 투여한 경우, 클라드리빈 흡수는 지연되었으며 (Tmax 중앙값 1.5 시간, 범위 1~3 시간), Cmax는 29% (기하 평균 기반) 까지 감소하였다. 반면 AUC 는 변화가 없었다. 10 mg의 경구용 클라드리빈의 생체이용률은 약 40% 였다.
② 분포
분포용적이 크게 나타났으며, 이는 광범위한 조직 분포 및 세포내 흡수를 나타낸다. 시험에서 클라드리빈의 평균 분포용적은 480 ~ 490 L 범위에 있는 것으로 나타났다. 클라드리빈의 혈장 단백 결합은 20% 이었으며, 혈장농도와는 관계가 없다.
생물학적 막을 통과한 클라드리빈의 분포는 ENT1, CNT3, BCRP를 포함한 다양한 수송 단백질에 의해 촉진된다.
생체 외 시험에서 클라드리빈 유출은 P-gp에 미미하게 관련된 것으로 나타났다. P-gp의 억제제와 임상적으로 관련된 상호작용은 예상되지 않는다. 클라드리빈의 생체이용률에 대한 P-gp 유도의 잠재적 결과는 정식으로 연구되지 않았다.
생체 외 시험에서 인간 간세포로의 클라드리빈의 수송체 매개 흡수는 무시할 수 있는 수준으로 나타났다.
클라드리빈은 혈액뇌관문을 투과할 가능성이 있다. 암환자에서의 소규모 시험에서 뇌척수액/혈장 농도 비율은 약 0.25로 나타났다.
클라드리빈 및/또는 인산화된 대사체는 인간 림프구에서 상당량 누적되어 유지된다. 생체 외에서, 세포 내 누적 대 세포 외 누적 비율은 클라드리빈 노출 후 1시간에 이미 30 ~ 40 정도로 나타났다.
③ 대사
10 mg 정제 단회 투여 및 3 mg 정맥 투여 후, 클라드리빈의 대사를 다발성경화증 환자에서 연구하였다. 경구 및 정맥 투여 후, 모 약물인 클라드리빈은 혈장 및 소변에 존재하는 주요 성분이었다. 대사체인 2-클로로아데닌(2- chloroadenine)은 혈장 및 소변 둘 모두에서 소량의 대사체 (예, 경구 투여후 혈장 모약물의 노출의 3% 이하) 였다. 기타 대사체는 혈액 및 소변에서 극미량만 발견할 수 있었다.
간의 생체 외 시스템에서, 클라드리빈의 대사는 무시할 수 있는 수준으로 관찰되었다(최소 90%가 클라드리빈 미변화체였다.).
클라드리빈은 사이토크롬 P450 효소와 관련 있는 기질이 아니며, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4의 억제제로서 유의하게 작용할 가능성을 보이지 않았다. 이러한 효소 또는 유전적 다형 (예, CYP2D6, CYP2C9 또는 CYP2C19)의 억제가 클라드리빈의 약동학 또는 노출에 대하여 임상적으로 유의한 효과를 나타낼 것으로 예상되지는 않는다. 클라드리빈은 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 효소에 대하여 임상적으로 유의한 유도 효과가 없다.
표적 세포로 들어간 후, 클라드리빈은 DCK 및 미토콘드리아에서 디옥시구아노신 키나아제에 의해 클라드리빈 일인산 (Cd-AMP)으로 인산화된다. 또한 Cd-AMP는 클라드리빈 이인산 (Cd-ADP) 및 클라드리빈 삼인산 (Cd-ATP)으로 인산화된다. Cd-AMP의 탈인산화 및 불활성화는 세포질의 5‘-NTase에 의해 촉매된다. 만성 골수성 백혈병이 있는 환자에서 Cd-AMP 및 Cd-ATP의 세포 내 약동학 연구에서, Cd-ATP 수준은 대략 Cd-AMP 수준의 절반이었다.
Cd-AMP의 세포 내 반감기는 15시간이었다. Cd-ATP의 세포내 반감기는 10시간이었다.
④ 배설
다양한 연구에서 수집한 집단 약동학 데이터를 기반으로, 배설에 대한 중앙값은 신장 클리어런스의 경우 22.2 L/h였고, 비-신장 클리어런스의 경우 23.4 L/h였다. 신장 클리어런스는 사구체 여과율을 초과하였으며, 이는 클라드리빈의 활성 신세뇨관 분비를 나타낸다.
클라드리빈의 배설 중 비-신장 부분 (약50%)은 무시할만한 수준의 간 대사 및 표적화된 세포 내 구획 (즉, 림프구)으로의 활성 클라드리빈 원리 (Cd-ATP)의 광범위한 세포 내 분포, 트래핑 (trapping) 및 이러한 세포의 수명-주기 및 배설 경로에 따라 세포 내 Cd-ATP의 후속 배설로 구성되어 있다.
집단 약동학 분석에서 전형적인 환자의 추정 말단 반감기는 약 1일이었다. 그러나, 이 반감기는 AUC의 작은 부분만을 설명하므로, 1일 1회 투여 후 약물 축적을 초래하지는 않는다.
⑤ 용량 및 시간 의존성
3 ~ 20 mg 용량 범위로 클라드리빈을 경구 투여한 후, Cmax 및 AUC는 용량-비례적 방식으로 증가하였고, 이는 20 mg까지의 경구 투여에서 흡수가 속도- 또는 용량-제한 과정에 의해 영향 받지 않음을 시사한다.
반복 투여 후 혈장에서 클라드리빈 농도의 유의한 누적이 관찰되지 않았다. 반복 투여 후, 클라드리빈의 약동학은 시간-의존적 방식으로 변화할 수 있다는 징후는 없었다.
⑥ 특수집단
노인 또는 소아 다발성경화증 환자, 또는 신장애나 간장애가 있는 시험대상자에서 클라드리빈의 약동학을 평가하기 위한 시험은 수행되지 않았다.
집단의 역학 분석에서 클라드리빈 약동학에 대한 나이(18세~ 65세 범위) 또는 성별에 대한 영향이 나타나지 않았다.
⑦ 신장애
클라드리빈의 신장 클리어런스는 크레아티닌 클리어런스에 의존적임을 나타내었다. 정상 신기능 및 경증의 신장애가 있는 환자를 포함한 집단 약동학 분석을 기반으로 경증의 신장애 환자 (CLCR = 60 mL/min) 에서의 총 클리어런스는 중간 정도의 감소가 예상되며, 이는 25 %의 노출 증가를 초래한다. 클라드리빈 클리어런스에서 예상되는 감소는 중등도의 신장애 환자 (CLCR = 40 mL/min)에서 30 % 이고, 중증의 신장애 환자 (CLCR = 20 mL/min)에서는 40 % 이다.
⑧ 간장애
클라드리빈 배설에 대한 간기능의 역할은 무시할 만한 수준으로 간주된다.
⑨ 약동학적 상호작용
다발성경화증 환자에서 약물 상호작용 시험은 10 mg 경구용 클라드리빈의 생체이용률이 판토프라졸 (pantoprazole)과의 병용 투여시에 변경되지 않는 것으로 나타났다.
3) 임상시험정보
경구용 클라드리빈의 유효성 및 안전성을 재발 이장성(relapsing-remitting) 다발성경화증이 있는 1,326명의 환자에서 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 임상시험 (CLARITY)에서 평가하였다. 임상시험의 목표는 연간 재발률 (annualized relapse rate, ARR) 감소 (일차 평가변수), 장애 진행 지연, MRI로 측정한 병변 활성도 감소에 있어서 위약 대비 클라드리빈의 유효성을 평가하는 것이었다.
환자는 2가지 치료 과정에서 96-주 (2년) 시험 기간 동안 위약 (n = 437)이나 3.5 mg/kg (n = 433) 또는 5.25 mg/kg 체중 (n = 456)의 클라드리빈 누적 용량을 투여 받았다. 3.5 mg/kg 누적 용량으로 무작위 배정된 환자는 첫 해의 1주차 및 5주차에 첫 번째 치료과정을 받았고, 두 번째 해의 1주차 및 5주차에 두 번째 치료 과정을 받았다. 5.25 mg/kg 누적 용량으로 무작위 배정된 환자는 첫해의 9주차 및 13주차에 추가 치료를 받았다. 위약군 (87.0 %) 및 클라드리빈 3.5 mg/kg (91.9 %) 및 5.25 mg/kg (89.0 %) 치료군에서 대다수의 환자가 임상시험의 전체 96주를 완료하였다.
환자는 지난 12개월 동안 최소 1회 재발한 환자이어야 했다. 전체 시험집단에서, 연령의 중앙값은 39세 (범위: 18 ~65세)였고, 여성 대 남성 비율은 약 2:1이었다. 시험 등록 전 다발성경화증의 평균 지속기간은 8.7년이었으며, 전체 치료군에서 Kurtzke 확장장애상태척도 (Expanded Disability Status Scale, EDSS) 점수에 기반한 신경학적 장애의 베이스라인 중앙값은 3.0 (범위: 0 ~ 6.0)이었다.
임상시험 환자의 3분의 2 이상은 다발성경화증 질환조절치료제 (disease modifying drug, DMD)의 미처치 환자(treatment-naive) 였다. 남은 환자는 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate) 또는 나탈리주맙 (natalizumab)으로 전처치하였다.
3.5 mg/kg의 클라드리빈을 투여 받은 재발 이장성 다발성경화증 환자는 위약에 비하여 연간재발률, 96주동안 무-재발 환자 비율, 96주동안 지속된 장애가 없는 환자 비율, 3-개월간의 EDSS 진행 시간에서 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다 (아래 표 참조).
표. CLARITY 임상시험에서의 임상 결과 (96주)
| 파라미터 |
위약 (n=437) |
클라드리빈 누적 용량 |
| 3.5 mg/kg |
5.25 mg/kg |
| 연간 재발률(95% CI) |
0.33(0.29, 038) |
0.14 (0.12, 0.17) P < 0.001* |
0.15 (0.12, 0.17) P < 0.001* |
| 상대적 감소율 (클라드리빈 vs 위약) |
- |
57.6 % |
54.5 % |
| 96주 동안 무재발환자 비율 |
60.9 % |
79.7 % |
78.9 % |
| 3개월간의 EDSS 진행시간, 10번째 백분위 수(개월) |
10.8 |
13.6 |
13.6 |
| 위험비(95% CI) (클라드리빈 vs 위약) |
|
0.67 (0.48,0.93) P=0.018 |
0.69 (0.49,0.96) P=0.026 |
* 위약대비
또한, 임상시험 전체 96주 동안 뇌 MRI에서 나타난 T1 Gd+ 병변, T2 활성 병변 및 독특한 복합 병변의 수와 상대적 감소율과 관련하여 클라드리빈 3.5 mg/kg 치료군이 위약보다 통계적으로 유의하게 우월하였다. 위약 치료군에 비해 클라드리빈을 투여 받은 환자는 평균 T1 GD+ 병변의 수가 86 % 상대적 감소율 (클라드리빈 3.5 mg/kg 치료군 및 위약군의 보정된 평균 수는 각각 0.12 및 0.91임)을 나타냈으며, 평균 T2 활성 병변 수는 73 % 상대적 감소율 (클라드리빈 3.5 mg/kg 치료군 및 위약군의 보정된 평균 수는 각각 0.38 및 1.43임)을 나타냈고, 평균 스캔 (scan)당 환자의 독특한 복합 병변 수는 74 % 상대적 감소율 (클라드리빈 3.5 mg/kg 치료군 및 위약군의 보정된 평균 수는 각각 0.43 및 1.72임) (3개의 전체 MRI 결과에서 p < 0.001)을 나타냈다.
6개월 간의 EDSS 진행 확진까지의 시간을 사후분석 (post-hoc analysis)한 결과 위약에 비해 클라드리빈 3.5 mg/kg에서의 장애 진행의 위험이 47 % 감소하였다 (위험비= 0.53, 95 % CI [0.36, 0.79], p < 0.05); 위약군에서는 10번째 백분위 수가 245일에 도달하였으며, 클라드리빈 3.5 mg/kg에서는 시험 기간 동안 전혀 도달하지 않았다.
위의 표에서 제시된 것과 같이, 더 높은 누적 용량은 임상적으로 유의한 유익성을 더해주지 못하나, 3등급 이상의 림프구감소증 (lymphopenia)의 더 높은 발병률과 관련이 있었다 (5.25 mg/kg 그룹의 44.9 % vs. 3.5 mg/kg 그룹의 25.6%).
CLARITY 임상시험을 완료한 환자는 CLARITY 연장 시험에 등록할 수 있었다. 이 연장시험에서, 806명의 환자가 96주 시험 기간 동안 위약 또는 클라드라빈 3.5 mg/kg 누적 용량(CLARITY에서 사용한 것과 유사한 요법)을 투여 받았다. 이 시험의 일차 목표는 안전성을 평가하는 것이었고, 유효성 평가변수는 탐색적으로 평가하였다.
2년 동안 3.5 mg/kg 용량을 투여한 환자에서 재발 빈도 감소 및 장애 진행 지연 효과의 정도가 3년차 및 4년차에도 유지되었다.
4) 독성시험 정보
클라드리빈의 안전성 평가와 관련된 동물 모델에서의 클라드리빈 비임상 안전성 약리 및 독성 평가에서 클라드리빈의 약물학적 기전에 의해 예측되는 것 외에 중요한 결과는 없었다. 마우스 및 원숭이에서 1년까지의 지속기간 동안 비경구적 경로 (정맥 또는 피하)로 반복-투여한 독성시험에서 일차 표적 기관은 림프계 및 조혈계로 규명되었다. 클라드리빈을 원숭이에게 피하 경로로 장기간 투여 (14 cycle)한 후, 기타 표적 기관은 신장 (신세뇨관 상피세포의 거대 세포핵 [karyomegaly]), 부신 (피질 위축 및 공포화 감소), 위장관 (점막 위축) 및 고환이었다. 신장에 대한 영향은 마우스에서도 관찰되었다.
① 유전 독성
클라드리빈은 DNA 가닥에 삽입되어 DNA 합성 및 복구를 억제한다. 클라드리빈은 박테리아 또는 포유류 세포에서 유전자 돌연변이를 유도하지 않았지만, 생체 외에서 예상되는 임상 Cmax의 17배 이상 농도에서 포유류 세포의 염색체 손상을 일으키는 염색체이상유발원(clastogenic)이었다. 생체 내에서는 마우스에서의 염색체이상유발성이 시험한 최저 용량 10 mg/kg에서 나타났다.
② 발암성
피하 투여한 마우스에서 22개월 장기시험 및 형질전환 마우스에서 경구 경로로 26주 단기시험으로 클라드리빈의 발암 가능성을 평가하였다.
• 마우스의 장기 발암성 시험에서, 사용된 최고 용량은 10 mg/kg으로 마우스 소핵시험에서 유전독성이 나타났다 (클라드리빈의 최대 일일 투여량 20 mg을 복용하는 환자의 AUC에서 예상되는 사람의 노출에 약 16배에 해당). 림프구증식성 질환 또는 기타 종양 유형 (하더선종 [Harderian gland tumour] 제외, 주로 선종)의 발병률 증가는 마우스에서 관찰되지 않았다. 인간은 비교 가능한 해부학적 구조가 없기 때문에, 하더선종은 임상적 관련성이 없는 것으로 간주되었다.
• Tg rasH2 마우스의 단기 발암성 시험에서 림프구증식성 질환 또는 기타 종양 유형의 발병률은 최대 30 mg/kg/day까지 시험한 모든 용량에서 클라드리빈-관련 증가가 관찰되지 않았다. 마우스의 클라드리빈 노출은 30 mg/kg/day에서 클라드리빈의 AUC가 최대 일일 투여량 20 mg의 클라드리빈을 투여 받는 환자에서 예상되는 사람의 노출에 약 25배를 나타냈다. 또한, 마우스에서의 누적 노출과 제안된 클라드리빈 치료 요법에 따라 2년동안 3.5 mg/kg 체중을 복용한 환자에서의 예상 누적 노출의 비교는 훨씬 더 높은 차이인 43배를 나타냈다.
클라드리빈은 또한 피하경로로 1년간 원숭이 시험에서 평가되었다. 이 시험에서 림프구 증식성 질환 및 암 발병률의 증가는 관찰되지 않았다.
클라드리빈은 유전독성 가능성은 있지만, 마우스 및 원숭이에서의 장기 데이터는 인간에서의 발암성 위험 증가와 연관된 증거를 보이지 않았다.
③ 생식 독성
암컷의 수태능, 생식능 또는 출생자의 전반적인 기능에 대한 영향은 없었으나, 클라드리빈을 임신한 암컷에 투여한 경우 배자가 사망하였고, 클라드리빈은 마우스(수컷만 치료한 후에도) 및 토끼에서 최기형성을 나타냈다. 관찰된 배아사망 및 최기형성 영향은 클라드리빈의 약물학적 기전과 상관 관계가 있다. 수컷 마우스 수태능 시험에서, 상완골 및/또는 대퇴골 원위 부속기 부분이 무생성된 기형의 태자가 관찰되었다. 이 시험에서 영향을 받은 마우스 태자의 발생률은 이 종류의 마우스에서 무지증 (amelia) 및 단지증 (phocomelia)의 자연 발생률과 동일한 범위에 있었다. 그러나, 클라드리빈 유전독성을 고려할 때, 분화하는 정자 세포의 유전 변이 가능성과 관련된 수컷-매개의 영향을 배제할 수는 없다.
클라드리빈은 수컷 마우스의 수태능에 영향을 미치지는 않지만, 관찰된 고환에 대한 영향은 고환 무게를 감소시키고, 비-운동성 정자가 증가하는 것이었다. 원숭이에서도 고환의 퇴행성 및 빠른 진행성 운동성을 가진 정자의 가역적인 감소가 관찰되었다. 조직학적으로, 고환의 퇴행은 1년 피하 독성 시험에서 1마리 수컷 원숭이에서만 나타났다.
|
전문/일반
