1) 임상약리
(1) 약력학적 특성
① 작용 기전
길테리티닙 푸마르산염은 FMS 유사 타이로신 키나아제(FLT3) 및 AXL의 억제제이다. 길테리티닙은 FLT3-ITD, FLT3-D835Y, FLT3-ITD-D835Y 등 FLT3를 외생적으로 발현하는 세포에서 FLT3 수용체의 신호전달 및 증식 작용을 억제하였고 FLT3-ITD를 발현하는 백혈병 세포에서 세포사멸을 유도하였다.
② 약력학적 효과
ex vivo 혈장 억제 활성(PIA) 분석시험을 통해 밝혀진 바와 같이, 길테리티닙 120mg을 투여 받은 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자에서 FLT3 인산화의 실질적인(90% 초과) 억제가 빠르게 진행되고(첫 투여 후 24시간 이내) 지속되었다.
QT 간격 연장
이 약의 투여 용량 20 ~ 450mg 범위에서 QTcF 기저치 대비 변화(ΔQTcF)가 약물 농도에 관련하여 증가하는 것으로 관찰되었다. 120mg 1일 용량에서 항정상태의 평균 Cmax(282.0ng/mL)에서 QTcF의 기저치 대비 평균 변화의 예측치는4.95 msec 이었다(95% CI 상한 단측 = 6.20 msec). 임상시험에서 기저치 이후 QTc 값 기준으로 이 약 120mg을 치료받은 317명의 환자 중에 4명 (<1.3%) 이 QTcF > 500 msec을 경험하였다.
또한, 모든 용량에 걸쳐, 재발성 및 불응성 급성 골수성 백혈병 환자의 2.3% 에서 최대 기저치 이후 QTcF 간격이 > 500 msec 이었다.
(2) 약동학적 특성
① 흡수
건강한 지원자들과 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자들을 대상으로 길테리티닙의 경구 투여 시 최고 혈장 농도가 관찰되는 시간인 tmax는 중앙값 기준으로 투여 후 약 4~6시간이었다. 길테리티닙은 집단 약동학 모델에서 0.34시간의 흡수 지연을 보이면서 0.43 h-1의 추정 흡수율(ka)로 일차 흡수되었다. 길테리티닙 120mg의 1일 1회 투여 후에 항정 상태 최대 농도(Cmax)는 평균(±SD) 374ng/mL(±190)이고, 24시간 투약 구간 중 혈장농도 곡선하 면적(AUC0-24)은 6943ng·h/mL(±3221)이었다. 길테리티닙은 1일 1회 투약한 지 15일 이내에 약 10배의 축적으로 항정 상태 혈장 농도에 도달하였다.
② 음식물의 영향
건강한 성인이 고지방식 섭취와 함께 길테리티닙을 40mg의 단회 용량으로 복용하였을 때, Cmax와 AUC는 공복 상태에서 길테리티닙에 노출되었을 때와 비교해 각각 약 26%와 10% 감소하였다. 고지방식 섭취와 함께 투여 시 길테리티닙의 tmax 중앙값은 2시간 지연되었다. 길테리티닙은 음식물 섭취 여부에 관계없이 복용할 수 있다.
③ 분포
중심 및 말초 분포용적의 집단 추정치는 각각 1092L와 1100L이었다. 따라서 길테리티닙은 혈장 이외의 여러 조직으로 광범위하게 분포한다고 볼 수 있다. 인체 내 혈장 단백질 결합률은 in vivo 조건에서 약 90%이고 길테리티닙은 주로 알부민에 결합한다.
④ 대사
In vitro 데이터에 따르면, 길테리티닙은 주로 CYP3A4를 통해 대사된다. 인체 내에 형성된 주요 대사산물은 M17(N-탈알킬화 및 산화 작용을 통해 형성됨), M16과 M10(모두 N 탈알킬화를 통해 형성됨)이며, 이는 동물에서도 관찰되었다. 세 가지 대사산물들 중 어느 것도 모체 내 전체 노출량의10%를 초과하지 않았다.
운반체 약물-약물 상호작용
In vitro 실험에서 길테리티닙이 P-gp 및 BCRP의 기질임이 입증되었다. 길테리티닙은 임상적으로 유의미한 농도에서 BCRP, P-gp 및 OCT1을 잠재적으로 억제할 수 있다(6. 약물 상호 작용 항 참조).
⑤ 배설
[14C]-길테리티닙의 단회 투여 후에 길테리티닙은 주로 대변으로 배출되는데, 투여된 총 용량의 64.5%가 대변에서 회수되었다. 신장은 부차적인 배출 경로이며 총 용량의 16.4%가 미변화체 약물 및 대사산물로 소변에서 회수되었다. 길테리티닙의 혈장 농도는 113시간의 집단 평균 추정 반감기를 보이며 급격하게 감소하였다. 집단 약동학 모델에서 추정된 겉보기 청소율(CL/F)은 14.85 L/h이다.
⑥ 선형성/비선형성
일반적으로 길테리티닙은 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자들에게 20~450mg의 용량으로 단회 또는 다회 투여 후에 선형적이고 용량에 비례하는 약동학적 특성을 나타냈다.
⑦ 특수 집단
다음 공변량에 대하여 길테리티닙의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향은 관찰되지 않았다: 연령 (20 ~ 90 세), 인종 (코카시안, 흑인, 아시아인 또는 기타), 경증 간 장애[총 빌리루빈 ≤ 정상 상한치 (ULN) 및 아스파르테이트아미노전이효소 (AST) > ULN 또는 총 빌리루빈 1 ~ 1.5 배 ULN 및 모든 AST], 성별, 체중 (36 kg ~ 157 kg), 및 체표면적 (1.29 ~ 2.96 m2).
2) 임상시험
재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병
이 약의 안전성 및 유효성은 활성 대조 3상 임상시험(ADMIRAL, 2215-CL-0301)에서 평가되었다.
ADMIRAL 시험(2215-CL-0301)
ADMIRAL 시험은 FLT3 돌연변이를 동반한 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자들을 대상으로 한 공개, 다기관, 무작위 배정 방식의 3상 임상시험이다. 이 약(일일 용량 120mg)의 안전성과 유효성을 다음의 구제 화학요법들과 비교하였다:
시타라빈 20mg을 피하 주사(SC) 또는 정맥 주사(IV)로 10일 동안(1일째부터 10일째까지) 1일 2회 투여
아자시티딘 75mg/m2을 SC 또는 IV로 7일 동안(1일째부터 7일째까지) 1일 1회 투여
미톡산트론 8mg/m2, 에토포시드 100mg/m2, 시타라빈 1000mg/m2을 IV로 5일 동안(1일째부터 5일째까지) 1일 1회 투여
과립구 집락 자극 인자 300mcg/m2을 SC로 5일 동안(1일째부터 5일째까지) 1일 1회 투여, 플루다라빈 30mg/m2을 IV로 5일 동안(2일째부터 6일째까지) 1일 1회 투여, 시타라빈 2000mg/m2을 IV로 5일 동안(2일째부터 6일째까지) 1일 1회 투여, 아이다루비신 10mg/m2을 IV로 3일 동안(2일째부터 4일째까지) 1일 1회 투여.
이 시험에서 FLT3 변이는 LeukoStratⓇ CDx FLT3 Mutation Assay로 진단되었다.
전체 생존기간(OS)에 대한 분석이 이 약 또는 구제 화학요법을 받도록 2:1로 무작위 배정된 371명의 환자들(이 약 247명, 구제 화학요법 124명)에서 실시되었다. 1차 치료에 대한 반응 및 사전 선택된 구제화학요법(고강도 또는 저강도요법)으로 층화되었고 사전 선택된 구제요법을 받은 환자는 고강도요법이 60.5%, 저강도요법이 39.5%이었다. 이 약은 시작 용량을 일일 120mg으로 하여 허용할 수 없는 수준의 독성이 나타나거나 임상적 유익성이 더 이상 나타나지 않을 때까지 경구 투여되었다. 조혈모세포 이식이 예정된 경우, 조혈모세포 이식을 위한 전처치(conditioning regimen) 1주일 이전에 이 약의 투여가 중단되었다. 조혈모세포 이식이 성공적으로 완료되고 2등급 이상의 이식편대숙주병이 없고 복합 완전 관해{CRc, 완전 관해(CR), 혈소판 회복이 불완전한 완전 관해(CRp, CR은 달성하였으나 혈소판 회복 수치가 100 x 109/L 미만), 혈액학적 회복이 불완전한 완전 관해(CRi, 모든 CR 기준은 충족하였으나 혈소판 회복 여부에 관계없이 잔류 호중구 감소증이 1 x 109/L 미만)를 모두 포함}를 달성한 경우 이식후 30일 이후 이 약의 투여를 재개한 경험이 있다.
두 치료군(이 약과 구제 화학요법)은 인구통계 특성과 기저치 특성에 있어 적절한 균형을 이루었다. 무작위 배정 시 연령의 중앙값은 만 62세로 이 약 투여군(범위 만 20~84세)과 구제 화학요법 투여군(범위 19~85세)이 같았으며 만 65세 이상이 42%였다. 환자들 중 54%가 여성이었고 연구에 참여한 환자들의 대부분은 백인(59.3%)이었고 나머지는 아시아인(27.5%), 흑인(5.7%), 기타 인종(4%), 확인불가(3.5%)이었다. 대다수(83.8%) 환자들이 0 또는 1의 ECOG 활동도 점수를 나타냈다. FLT3 관련 확진된 변이는 FLT3-ITD만 확진된 경우가 88.4%, FLT3-TKD만 확진된 경우가 8.4%, FLT3-ITD와 FLT3-TKD가 모두 확진된 경우가 1.9%이었다. 연구에 참여한 환자들 중 대부분은 중간 정도의 세포유전학적 위험도를 나타내었고(73%), 10%는 예후불량, 1.3%는 양호한 세포유전학적 예후인자를 가졌으며, 15.6%는 분류되지 않은 세포유전학적 특성을 보였다. 이 약 치료 전에 39.4%의 환자들에서 원발성 불응성 급성 골수성 백혈병이 확인되었고 이들 대다수는 항암화학요법의 첫 번째 주기 후에 불응성으로 분류되었으며, 19.7%는 동종 조혈모세포 이식 후에, 41%는 동종 조혈모세포 이식을 받지 않은 상태에서 재발성 급성 골수성 백혈병을 진단 받았다.
최종 분석에서 일차 유효성 평가항목은 무작위 배정일부터 임의의 원인으로 사망에 이르는 시점까지의 기간으로 측정된 전체 생존기간(OS)이었다(분석된 사례 수는 261건이었다). 분석시점에서 추적기간 중앙값은 17.8개월(95% CI 14.9-19.1개월)이었다. 이 약 투여군에서 구제화학요법 투여군에 비해 더 긴 생존기간을 보였다(HR 0.637; 95% CI 0.490 – 0.830; 단측 p-값: 0.0004). OS 중앙값은 이 약 투여군에서 9.3개월이고 구제 화학요법 투여군에서 5.6개월이었다(표 3, 그림 1).
| [표 3] ADMIRAL 시험에서 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자들의 전체 생존기간(OS) 및 완전관해(CR) |
| |
이 약 (N=247) |
구제 화학요법 (N=124) |
| 사망자 수, n(%) |
171명 (69.2%) |
90명 (72.6%) |
| OS 중앙값(95% CI) |
9.3개월 (7.7, 10.7) |
5.6개월 (4.7, 7.3) |
| 위험비(95% CI) |
0.637 (0.490, 0.830) |
| p-값(단측) |
0.0004 |
| Complete Remission(CR)*(95% CI) |
34명(13.8%)(9.7, 18.7) |
13명(10%)(5.7, 17.3) |
| * CR은 조혈모세포이식 전 반응임. CR은 절대 호중구 수가 ≥1.0 x 109/L,혈소판 수가 ≥100 x 109/L,골수 내 아세포 감별 수치가 <5%으로 정상이고 적혈구 및 혈소판 수혈에 의존하지 않으면서 골수외 백혈병의 증거가 없는 상태로 정의되었음. |
[그림 1] ADMIRAL 시험에서 전체 생존기간에 대한 Kaplan-Meier 곡선
이식 전 CR/CRh※를 보인 환자는 이 약 투여군에서 26.3%(65/247명), 구제 화학요법 투여군에서 15.3%(19/124명)이었다.
시험 전체기간 동안 CR/CRh※를 보인 환자는 이 약 투여군에서 34%(84/247명), 구제 화학요법 투여군에서 15.3%(19/124명)이었다.
시험 전체기간 동안 CR/CRh를 달성한 환자들의 경우, 최초 CR/CRh이 나타나기까지 걸린 시간의 중앙값은 이 약 투여군에서 3.7개월(범위: 0.9~10.6개월)이고 구제 화학요법 투여군에서 1.2개월(범위: 1.0~2.6개월)이었다. 시험 전체기간 동안 CR이 나타나기까지 걸린 시간의 중앙값은 이 약 투여군에서 4.4개월(범위: 0.9~16.0개월)이고 구제 화학요법 투여군에서 1.2개월(범위: 1.0~2.6개월)이었다. 최적의 CR/CRh을 보이기까지 걸린 시간의 중앙값은 이 약 투여군에서 3.8개월(범위: 0.9~16.0개월)이고 구제 화학요법 투여군에서 1.2개월(범위: 1.0~2.6개월)이었다.
투여 전 적혈구나 혈소판 수혈에 의존했던 197명의 환자들 중 68명(34.5%)이 투여 이후 56일의 기간 동안 적혈구 및 혈소판 수혈에 의존하지 않게 되었다. 투여 전 적혈구와 혈소판 수혈에 모두 비의존적이었던 환자 49명 중 29명(59.2%)은 투여 이후 56일의 기간 동안 수혈에 의존하지 않는 상태를 유지하였다.
※ CR은 절대 호중구 수가 ≥1.0 x 109/L,혈소판 수가 ≥100 x 109/L,골수 내 아세포 감별 수치가 <5%으로 정상이고 적혈구 및 혈소판 수혈에 의존하지 않으면서 골수외 백혈병의 증거가 없는 상태로 정의되었다. CRh는 CR로 분류될 수는 없지만 골수 아세포가 <5%, 절대 호중구 수가 ≥0.5 x 109/L,혈소판 수가 ≥50 x 109/L이고 혈액학적 부분 회복을 보이면서 골수외 백혈병의 증거가 없는 상태로 정의되었다.
3) 비임상시험
(1) 안전성 약리
길테리티닙은 hERG로 형질 전환된 HEK293 세포에서 사람 ether-a-go-go 관련 유전자 (hERG) 전류에 대한 용량 의존적 억제 효과를 보였다. IC50은 1.6 x 10-5 mol/L (8.84 mcg/mL)였다.
길테리티닙은 1 x 10-6 mol/L(553ng/mL)이상의 농도로 HEK293 세포에서 중국 햄스터 난소 세포에서 CaV1.2칼슘 채널 및 KV7.1/분K 칼륨 채널을 통해 전류를 증가시켰다.
길테리티닙을 투여한 랫드의 경우, 30 mg/kg 이상 용량에서 배뇨 감소 및 100 mg/kg에서 배설 감소가 관찰되었다. 길테리티닙을 투여한 개의 경우, 3 mg/kg에서 구역, 10 mg/kg 이상에서 구토 및 양성 대변 잠혈, 30 mg/kg 에서 혈중 칼슘 농도의 감소, 그리고 100 mg/kg 에서 타액 분비 및 혈중 칼슘 농도의 감소 후 증가가 관찰되었다. 이러한 변화는 사람에서 임상 권장 용량에서의 노출 수준과 유사하거나 낮은 노출 수준에서 관찰되었다.
(2) 반복투여독성시험과 발암성시험
랫드 및 개를 대상으로 한 4주(개) 및 13주(랫드, 개) 반복투여독성시험에서 표적 장기 독성은 위장관, 림프 조혈 시스템, 눈, 폐, 신장, 간, 방광, 상피조직, 인지질에서 확인되었다. 이러한 변화는 사람에서 임상 권장 용량에서의 노출 수준과 유사하거나 낮은 노출 수준에서 관찰되었다. 대부분 변화의 가역성은 4주 회복기가 끝날 때까지 확인되었다.
발암성 시험은 수행되지 않았다.
(3) 유전독성시험
길테리티닙은 체외에서 돌연변이 유발 또는 염색체 이상을 유발하지 않았다. 마우스를 이용한 생체 내 소핵 시험에서 이 약은 소핵을 유도할 가능성이 있는 것으로 나타났다.
(4) 생식 독성
랫드를 대상으로 한 태아 발육 시험 결과 길테리티닙은 사람에서 임상 권장 용량에서의 노출도(AUC24)의 약 0.4배에 해당하는 모체 노출 수준에서 태아 발육 제한, 태아 사망 및 최기성을 보였다. 어미와 태아 발육에 대한 무독성량은 1일 10 mg/kg이었다.
산전 및 산후 발달과 모체 기능에 대한 영향은 알려지지 않았다. 랫드를 대상으로 한 확증적 소아 동물 독성 시험에서 출생 4일부터 42일까지 투여된 최소 치사량 수준은 1일 2.5 mg/kg 으로 성체 랫드의 최소 치사량인 1일 20 mg/kg보다 낮았다. 성체 랫드와 유사하게 위장관이 표적 기관 중 하나로 확인되었다.
수태한 랫드에게 [14C]길테리티닙 단일 경구 투여한 결과, 수태 14일째에 모체의 혈장에서 관찰된 것과 유사하게 태아에게 방사능을 전이시켰다. 또한, 수태 18일째에 대부분의 모체 조직 및 태아에서 방사능 분포 프로파일이 수태 14일째와 유사했다.
수유 중인 랫드에 단회 경구 투여 후, 4시간 및 24시간에 방사능 모유 농도는 모체 혈장의 방사능 농도보다 높았으며, 48시간 및 그 이후에 시험한 모든 모체 조직에서 아무런 방사능도 검출되지 않았다. 투여 후 4, 24, 48 및 72시간에 뇌를 제외하고 검사한 유아 조직에서 방사능이 검출되었으며, 이는 이 약의 유래 성분이 모유를 통해 유아 조직으로 분배되었음을 시사한다.
(5) 광독성
길테리티닙은 배양된 포유류 세포에서 광독성을 유도할 잠재력이 없는 것으로 나타났다.
전문/일반
