전문가를 위한 정보 (약리작용, 약동학적 정보, 임상시험정보, 독성시험 정보)
1) 약리작용 및 기전
이데베논은 단쇄 벤조퀴논으로 미토콘드리아 전자 전달 계의 complex III 에 직적접으로 전자를 전달할 수 있다고 추정되는 항산화제이며, complex I을 우회하고 complex I 결핍인 실험적 상황하에 세포 에너지(ATP) 생성을 회복한다.
이 약은 전자 전달 계의 complex III에 직접적으로 전자를 전달할 수 있으며, LHON을 일으키는 1차 세가지 mtDNA변이 모두에 영향을 줄 수 있는 complex I 을 우회하며 세포 ATP 생성을 회복한다. 이러한 생화학적 반응에 따라, 이 약은 살아 있으나 비활성인(viable-but-inactive) LHON 환자의 망막 신경절 세포(RGCs)를 재활성화 할 수 있다. 증상 발현 이후의 시간과 이미 영향을 받은 RGCs의 비율에 기반하여, 이 약은 시력 상실을 경험한 환자의 시력 회복을 촉진할 수 있다.
2) 약동학적 정보
(1)흡수
음식은 이데베논의 생체이용율을 대략 5-7배 증가시키므로, 이 약은 항상 음식과 함께 섭취해야만 한다. 정제를 부수거나 깨물어서는 안된다.
이 약의 경구 투약 이후, 이데베논은 신속하게 흡수된다. 반복 투약 시, 이데베논의 최대 혈장 농도는 평균 1시간 이내에 도달한다(중간값 0.67시간 ,범위 : 0.33-2.00 시간). 1상 약물동력학 시험에서, 이데베논의 혈장 농도가 150mg에서 1050mg범위 내에서 비례적으로 증가함이 관찰되었다. 이데베논 또는 그 대사체는 시간-의존적인 약물동력학을 보이지 않았다.
(2) 분포
실험실 자료에서 이데베논은 혈관-뇌 관문을 통과하고 뇌 및 근 조직에 유의미한 농도로 분포되었다. 경구 투약 이후, 이데베논의 약물학적으로 연관 있는 농도가 안구의 방수에서 감지되었다. 이 약의 사람 혈장 단백 결합률은 98.5%이다.
(3) 생체 내 변환
이 약의 주요 대사경로는 퀴논 환원반응 경로로 이데베논-hydroquinone (Ide-HQ)을 형성하거나 산화반응 경로로 QS10을 형성한다. QS10은 사슬 단락 대사산물인 QS8, QS6 및 QS4로 전환된다. 이들 대사산물은 활성대사체가 아니다. Ide-HQ, QS10, QS8, QS6 및 QS4는 접합을 통해 추가로 대사된다. 사람 혈장에서 주요 대사산물은 Ide-HQ 접합체이며, 소변에서는 QS4 접합체이다. 접합된 대사산물은 모 화합물 이데베논 보다 훨씬 더 높은 혈장 농도를 나타낸다.
(4) 제거
높은 초회 효과로 인해, 이데베논의 혈장 농도는 단회 투약 혹은 반복(14일) 1일 3회 투약 시에 750mg 이 약 경구 투약 이후 일반적으로 6시간 까지만 측정가능하다. 제거의 주 경로는 대사이며 대사체로서 신장을 통해 주로 배출된다. 이 약 750mg의 단회 혹은 반복 경구 용량 투약 이후, QS4(접합체+비접합체)는 뇨에서 이데베논 유도 주요 대사체이며, 총 투약 용량의 49.3%에서 68.3%사이의 평균 값으로 나타난다. QS10(접합체+비접합체) 및 IDE(접합체+비접합체)가 1%에 근사하거나 그 미만인 반면에, QS6(접합체+비접합체)는 6.45%에서 9.46%로 나타난다.
(5) 신장애 환자
이 약 대사산물의 약동학은 신장 기능이 손상된 12명(크레아티닌 청소율 <40 mL/min/1.73m2) 및 혈액 투석이 필요한 신부전 2명의 남성 환자를 대상으로 연구되었으며, 상기 신부전 환자와 건강한 자원자 20명으로 구성된 과거 대조군의 약동학 결과와 비교 평가하였다. 신장 기능이 손상된 환자는 건강한 자원자에 비해 총 이데베논(접합체+비접합체)의 AUC0-∞가 약 1.5배 높았으며 혈액 투석 환자는 건강한 지원자와 비교했을 때 총 이데베논 의 AUC0-∞가 매우 유사하게 관찰되었다.
총 QS10(접합체+비접합체)의 수준은 일반적으로 건강한 자원자에 비해 신장 기능이 손상된 환자와 혈액 투석 환자에게서 약 1.9배 더 높은 AUC0-∞ 값을 나타내었다.
(6) 간장애 환자
이 약 대사산물의 약동학은 경증 내지 중등도의 간 장애가 있는 12명의 남성 환자 (Child-Pugh 점수 A 9명, Child-Pugh 점수 B 3명)를 대상으로 연구되었으며, 상기 간장애 환자와 건강한 자원자 20명으로 구성된 과거 대조군의 약동학 결과와 비교 평가하였다. 간장애가 있는 환자에서 총 이데베논(접합체+비접합체)의 AUC0-∞가 약 2.2배 증가하였으며, 반감기도 약 2.2배 연장되었다.
총 QS10(접합체+비접합체)의 AUC0-∞는 간장애가 있는 환자에서 약 3.4배 증가했으며, 반감기는 약 3배 연장되었다.
(7) 소아 집단
LHON의 소아 환자에 대한 임상시험에서의 경험이 14세 이상 나이의 환자에 제한된다. 8세 이상의 소아 프라이드리히 실조증 환자 집단 약동학 시험에서의 약동학 자료에서 이데베논의 약동학에 있어 유의한 차이점이 밝혀지지 않았다.
3) 임상시험 정보(약력학적 특징 포함)
LHON의 임상적 안전성 및 유효성은 이중-눈가림, 무작위 배정, 위약 대조 시험인 RHODOS 시험에서 분석되었다. 장기 안전성 및 유효성은 승인 후 공개라벨 연구인 LEROS 연구에서 분석되었으며, 장기 안전성은 비중재적 시판 후 안전성 연구(PASS)인 PAROS 연구에서 분석되었다.
RHODOS시험에서 5년을 넘지 않는 질환 기간을 가지며 14-66세의 3개의 원발성 mtDNA변이 (G11778A, G3460A 혹은 T14484C) 중 하나가 있는, 총 85명의 LHON환자가 참여하였다. 환자는 24주의 기간(6개월)동안 900mg/일 이 약 혹은 위약을 투약 받았다. 이 약은 매 식사와 함께 300mg용량으로 1일 3회 투약되었다.
1차 평가변수는 “시력의 최대 회복”(best recovery of visual acuity (VA))으로 ETDRS 차트를 활용하여 베이스라인에서 24주의 가장 긍정적인 회복을 경험한 안구의 결과로 정의되었다. 2차 주요 평가변수는 “최대 시력의 변화”(change in best VA)로 베이스라인과 비교시 24주째의 좌안 혹은 우안의 최대 시력간의 차이점을 측정하였다. (표1)
(표 1) RHODOS: 베이스라인에서 24주의 최대 시력 회복 및 최대 시력의 변화
| Endpoint (ITT) |
Raxone (N=53) |
Placebo (N=29) |
| Primary endpoint : Best recovery of VA (mean ± SE; 95% CI) |
logMAR –0.135 ± 0.041 |
logMAR –0.071 ± 0.053 |
| logMAR –0.064, 3 letters (–0.184; 0.055) p=0.291 |
| Main secondary endpoint: Change in best VA (mean ± SE; 95% CI) |
logMAR –0.035 ± 0.046 |
logMAR 0.085 ± 0.060 |
| logMAR –0.120, 6 letters (–0.255; 0.014) p=0.078 |
반복 측정 혼합 모형에 따른 분석
위약군의 1명의 환자가 베이스라인에서 자발적인 시력 회복을 보였다. 이 환자의 배제는 ITT 집단에서의 결과와 유사한 결과를 얻게 하였다; 예상된 바대로, 이 약 및 위약군 간의 차이점은 다소 컸다.
RHODOS 시험에서 기 정의된 분석으로 베이스라인 시력이 ≤0.5 logMAR인 안구를 가진 환자가 ≥1.0 logMAR으로 악화된 비율을 측정하였다. 이 소그룹 환자 (n=8)에서, 이데베논(이데베논)군의 6명중 아무도 ≥1.0 logMAR로 악화되지 않았으며, 위약군의 2명의 환자중 2명이 악화를 보였다.
RHODOS의 관찰 추적 시험의 단회 방문에서, 58명 환자의 시력 검사결과가 이 약의 효과가 유지되는 치료 중단 이후 평균 131주에 획득되었다.
최소 한 개의 안구의 베이스라인에서 임상적으로 의미 있는 시력의 회복을 보인 환자의 비율을 평가하는 반응자 사후분석이 RHODOS시험에 대해 수행되었다;(i) ETDRS 차트상 1개의 문자도 읽을 수 없는 시력에서 최소 5문자를 읽을 수 있게 되는 개선 (ii) ETDRS 차트상에서 최소 10문자의 시력 개선. 결과는 표 2에 기재하였으며 Expanded Access Programme(EAP)의 62명의 LHON환자와 Case Record Survey(CRS)의 94명의 치료되지 않은 환자에 대한 보조 자료를 포함한다.
(표 2) 베이스라인에서 5개월 후에 임상적으로 관련 있는 시력의 회복을 보인 환자의 비율
| RHODOS (ITT) |
RHODOS Raxone (N=53) |
RHODOS Placebo (N=29) |
| Responders (N, %) |
16 (30.2 %) |
3 (10.3 %) |
| EAP and CRS |
EAP-Raxone (N=62) |
CRS-untreated (N=94) |
| Responders (N, %) |
19 (30.6 %) |
18 (19.1 %) |
EAP(Expanded Access Programme)에서 더 긴 치료 기간에서 반응자의 수가 증가하였으며, 62명중 19명(30.6%)이 6개월, 47명중 17명(36.2%)이 12개월이었다.
공개라벨 연구인 LEROS 연구에서 총 199명의 LHON 환자가 참여하였다. 절반 이상인 112명이 (56.6%)이 G11778A 변이가 있으며, T14484C 변이는 34명 (17.2%), G3460A 변이는 35명 (17.7%)이었다. 베이스라인에서 평균 연령은 34.2세이었다. 환자는 24개월의 기간(2년)동안 이 약을 900mg/일 투여하였다. 이 약은 매 식사와 함께 300mg용량으로 1일 3회 투약되었다.
LEROS 시험의 1차 평가변수는 증상 발생 이후 1년 이내에 이 약으로 치료를 시작한 환자에서 자연 경과(Natural History(NH)) 대조군 환자와 비교하여 치료 12개월째에 임상적으로 의미 있는 이점(Clinically Relevant Benefit(CRB))을 달성한 눈의 비율이다. CRB는 베이스라인으로부터 임상적으로 의미 있는 시력의 회복(Clinically Relevant Recovery(CRR)) 또는 베이스라인 시력이 1.0logMAR 이상인 안구에서 시력이 유지되는 임상적으로 의미 있는 시력의 안정화(Clinically Relevant Stabilization(CRS))가 있었던 경우로 정의된다. CRB는 이 약 치료군에서 42.3%로 측정되었으며, NH 대조군에서는 20.7%로 측정되었다. 이는 NH 대조군의 자연적인 CRB와 비교하였을 때, 이 약 치료군에서 임상적으로 104% 상대적인 개선을 보였음을 나타낸다. 이 약 치료군과 대조군간의 차이는 통계적으로 유의하였다. (p-value=0.0020, Odds Ratio=2.286 [95% CI: 1.352, 3.884])
LEROS 시험의 2차 평가변수 중 하나는 증상 발생 이후 1년을 초과한 환자에서 NH 대조군과 비교하여 이 약 치료군에서 12개월째에 CRB를 달성한 눈의 비율이다. CRB는 이 약 치료군에서 50.3%로 측정되었으며, NH 대조군에서는 38.6%로 측정되었다. 이 약 치료군과 대조군 간의 차이는 통계적으로 유의하였다. (p-value=0.0087, Odds Ratio=1.925 [95% CI: 1.179, 3.173])
이 약으로 치료받은 환자는 총 198명이었으며, 이 환자들은 안전성 집단(Safety Population)에 포함되었다. 안전성 집단의 평균 치료 기간은 589.17일(범위: 1~806일)로 319.39인년(person-years)의 총 노출량에 해당된다. 154명(77.8%)의 환자가 12개월 이상, 149명(75.3%)의 환자가 18개월 이상, 106명(53.5%)의 환자가 24개월 이상 이 약으로 치료를 받았다. 154명(77.8%)의 환자가 이상반응(Treatment Emergent Adverse Events(TEAEs))을 보고하였다. 보고된 이상반응은 주로 경미하거나 중등도의 이상반응이었으며, 13명(6.6%)의 환자가 중증 이상반응을 보고하였다. 49명(24.7%)의 환자가 치료와 연관된 것으로 판단되는 약물이상반응을 보고하였다. 27명(13.6%)의 환자가 중대한 이상반응을 겪었으며, 10명(5.1%)은 치료의 영구적 중단을 초래하는 이상반응을 겪었다. LEROS 연구에 등록된 LHON 환자에서 이 약의 새로운 안전성 문제는 나타나지 않았다.
PAROS 연구는 LHON 치료를 위해 이 약이 처방된 환자의 일상적 임상 환경에서 장기적인 안전성 및 유효성 데이터를 수집하도록 설계된 비중재적 시판 후 안전성 연구(PASS)이다. 이 연구는 유럽 6개국(그리스, 네덜란드, 독일, 오스트리아, 이탈리아, 프랑스) 26개 센터에서 수행되었다.
이 연구에서는 베이스라인에서 연령 중앙값이 32.2세인 총 224명의 LHON 환자가 이 약으로 치료를 받았으며, 안전성 집단(Safety Population)에 포함되었다. 절반 이상의 환자(52.2%)가 G11778A 변이가 있으며, 17.9%가 T14484C 변이, 14.3%가 G3460A 변이, 12.1%가 기타 변이를 보유하였다. 이들 환자의 치료 기간은 표 3에 기재하였다.
(표 3) 치료 기간 (안전성 집단)
| 치료 기간 |
베이스라인에서 이 약에 노출되지 않은 환자 |
베이스라인에서 이 약에 노출된 환자 |
합계 |
| N |
39 |
185 |
224 |
| 1일 |
39 (100.0%) |
185 (100.0%) |
224 (100.0%) |
| 6개월 이상 |
35 (89.7%) |
173 (93.5%) |
208 (92.9%) |
| 12개월 이상 |
30 (76.9%) |
156 (84.3%) |
186 (83.0%) |
| 18개월 이상 |
20 (51.3%) |
118 (63.8%) |
138 (61.6%) |
| 24개월 이상 |
14 (35.9%) |
93 (50.3%) |
107 (47.8%) |
| 30개월 이상 |
8 (20.5%) |
68 (36.8%) |
76 (33.9%) |
| 36개월 이상 |
8 (20.5%) |
54 (29.2%) |
62 (27.7%) |
평균 노출 기간은 765.4일(표준편차 432.6일)이다.
LHON 환자의 치료에서 이 약의 장기 안전성 프로파일은 일상적인 임상 치료 조건에서 사용했을 때 평가되었다.
130명의 환자(58.0%)가 382건의 이상반응(TEAEs)을 보고하였다. 이 중 11명(4.9%)의 환자가 중증 이상반응을 보고하였다. 50명(22.3%)의 환자가 약물과 연관된 것으로 평가되는 82건의 약물이상반응을 보고하였다. 34명(15.2%)의 환자에서 39건의 이상반응이 발생하여 이 약 치료를 중단하였다. 25명(11.2%)의 환자가 31건의 중대한 이상반응을 경험하였다.
이 연구에서 말기 전립선암으로 81세 남성 환자 1명이 사망하였으며, 이는 이 약과 관련이 없는 것으로 평가되었다.
PAROS 연구에서 이 약의 새로운 안전성 문제는 확인되지 않았다. 이 연구에서 관찰된 이 약의 안전성 프로파일은 LEROS 연구와 유사하였다.
4) 독성시험 정보
비임상 자료에서 통상적인 안전성 약리 시험, 반복 독성 시험, 유전독성, 발암 가능성, 생식 및 발생 독성 시험에 기반하여 사람에게 특별한 위해가 밝혀지지 않았다.
5) 기타(평가가 완료되지 않거나 의심스러운 정보사항 또는 학회의 문헌보고)
해당 없음 |
전문/일반
