| 이상반응 |
안구 건조증 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 1,401명의 대상자가 최소 1회 리피테그라스트를 투여 받았다. (이 중 1,287명이 이 약 5%를 투여 받았다). 대부분 (84%)이 3개월 이하 동안 투여되었고, 177명은 이 약을 6개월을 초과하여 투여되었고, 170명은 1년간 투여되었다 (355일로 정의).
최대 1년 동안 이 약을 투여 받은 환자를 대상으로 실시한 대조 시험에서 가장 흔한 안과적 약물이상반응은 안구자극 (18%), 안구통증 (12%) 및 점적 부위 반응이었고 (12%); 대부분의 안과적 약물이상반응은 경미하고 일시적이었다. 가장 흔한 안과 이외의 약물이상반응은 미각이상 (14%) 이었다.
이상반응 표
이 약의 위약 대조 임상시험(최대 12주간 투여)에서 다음의 이상반응이 관찰되었다.
표1. 12주 임상시험 기간동안 1% 이상 발현되거나 위약보다 많이 발생한 이상반응 (1회 이상 투여 받은 환자 대상)
| 기관 |
시험약 N=1,067 (%) |
위약 N=1,066 (%) |
| 안과계 |
| 시력감소 시야흐림 눈물 증가 안구자극 안구통증 안구충혈 안구가려움 결막출혈 눈부심 |
35 (3.3) 29 (2.7) 28 (2.6) 25 (2.3) 18 (1.7) 16 (1.5) 14 (1.3) 11 (1.0) 11 (1.0) |
42 (3.9) 8 (0.8) 4 (0.4) 9 (0.8) 8 (0.8) 6 (0.6) 11 (1.0) 5 (0.5) 1 (<0.1) |
| 소화기계 |
| 미각이상 |
150 (14.1) |
2 (0.2) |
| 전신 및 투여 부위 이상 |
| 투여부위 자극 투여부위 반응 투여부위 통증 투여부위 가려움 |
162 (15.2) 129 (12.1) 119 (11.2) 37 (3.5) |
28 (2.6) 25 (2.3) 23 (2.2) 8 (0.8) |
| 신경계 |
| 두통 |
20 (1.9) |
8 (0.8) |
국외 시판 후 경험
과민반응: 아나필락시스 반응, 호흡곤란, 혀 부기 및 천식을 동반한 과민반응(4형 과민반응 포함)
|
| 기타 |
운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향
이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 미미한 영향을 미친다. 점적시 일부 일시적인 시야 흐림을 유발할 수 있으므로, 시야가 맑아질 때까지는 운전 또는 기계조작을 하지 않도록 한다.
전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 림프구의 세포 표면 단백질인, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1)과 결합하여, 세포 간 부착 분자-1 (ICAM-1) 사이의 상호작용을 억제한다. 이러한 억제는 T 세포를 매개로 하는 염증반응을 완화시킨다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
- 눈물 :이 약을 10일간 1일 2회 투여 시, 눈물의 약동학 변수는 다음과 같았다: Cmax = 91413 ±43308 ng/ml, AUC0-8hours = 127697 ±66418 ng·h/ml 및 Tmax 0.44 ±0.22 시간. 눈물 내 이 약의 축적은 관찰되지 않았다.
- 혈장 : 이 약을 10일 동안 1일 2회 투여 시, 리피테그라스트는 혈장으로 신속히 흡수되며, 평균 Tmax는 0.09 ±0.01 시간 (약 5.4분)이다. 또한, 리피테그라스트는 혈장으로부터 신속히 제거되어, 투여 후 30분까지만 측정이 가능하였다. 10일 동안 1일 2회 투여 시, 리피테그라스트의 전신 노출은 극도로 낮으며, Cmax=1.70 ±1.36 ng/ml 및 AUC0-8hours = 0.69 ±0.47 ng·h/ml이다; 따라서 소실 반감기 (t½)를 정확히 산출할 수 없었고, 전체 혈장 약동학 프로파일에서 10일 동안 1일 2회 투여 시 전신 축적은 관찰되지 않았다.
② 분포
이 약은 인체 혈청 알부민에 대한 결합도가 높다 (평균 94.8 - 97.6%).
③ 대사
랫드, 개, 원숭이 및 인체 간세포에서의 시험관 내 14C-리피테그라스트 (lifitegrast) 대사 시험 결과, 이 약은 CYP-매개 간 대사를 통해 대사되는 것으로 확인되었다.
④ 배설
비임상 시험에서, 대부분의 약물이 미변화체로, 대변 경로를 통해 배설되었다. 점안 투여 후 주요 배설 경로는 대변이었고, 투여 후 168시간까지 투여 방사성의 약 60%에 해당하였다. 뇨배설은 투여 방사성의 초대 2%에 해당하였다.
3) 임상 시험 정보
안구 건조 징후 및/또는 증상에 대한 이 약의 치료 효과는 4건의 12주, 무작위배정, 다기관, 이중눈가림, 위약-대조 시험을 통해 총 2,247명의 환자를 대상으로 평가되었다. 모든 시험에서, 대상자는 이 약 또는 위약에 1:1 비율로 무작위 배정되었다;
안구건조증 증상에 대한 효과
안구 건조 점수 (EDS)는 각 시험 방문 시, 대상자에 의해 시각 아날로그 척도 (VAS)를 이용하여 평가되었다 (0 = 불편감 없음, 100 = 불편감 최대). 평균 베이스라인 EDS는 40 - 70이었다. 모든 시험에서 제42일 및 84일째에 이 약에서 더 큰 폭의 EDS 감소가 관찰되었고; 제14일째 대부분의 대상자에서 개선이 나타났다. (표 1 참조).
표 1: 안구 건조증 환자 대상 12주 시험에서 위약 대비 안구 건조 점수(EDS)의 평균 변화 (SD) 및 치료 효과 차이.
| 시험 1 |
위약 (N = 58) |
이 약 (N = 58) |
차이 [1] (95% CI) |
시험 2 |
위약 (N = 295) |
이 약 (N = 293) |
차이 [1] (95% CI) |
| 베이스라인 |
51.8 (23.55) |
51.6 (24.69) |
|
베이스라인 |
41.6 (29.69) |
40.2 (28.64) |
|
| 제84일 |
-7.2 (25.29) |
-14.4 (25.36) |
-7.3 (-16.1, 1.4) |
제84일 |
-11.2 (28.78) |
-15.2 (31.48) |
-4.7 (-8.9, -0.4) |
| 시험 3 |
위약 (N = 360) |
이 약 (N = 358) |
차이 [1] (95% CI) |
시험 4 |
위약 (N = 356) |
이 약 (N = 355) |
차이 [1] (95% CI) |
| 베이스라인 |
69.2 (16.76) |
69.7 (16.95) |
|
베이스라인 |
69.0 (17.08) |
68.3 (16.88) |
|
| 제84일 |
-22.8 (28.60) |
-35.3 (28.40) |
-12.3 (-16.4, -8.3) |
제84일 |
-30.5 (28.03) |
-37.7 (28.91) |
-7.5 (-11.6, -3.5) |
[1] 시험1에서 베이스라인 수치 보정된 ANCOVA 모형, 시험 2-4에서 베이스라인 수치와 무작위배정 층화 인자 보정된 ANCOVA 모형에 기반. 모든 무작위배정 및 치료 환자가 분석에 포함되었고, 결측 자료는 최종 입수 자료로 대체되었다. 시험 1에서, 베이스라인 수치가 확인되지 않은 한 명의 이 약 투여 대상자가 분석에서 제외되었다.
안구건조증 징후에 대한 효과
하각막 형광 염색 점수 (ICSS) (0 = 염색되지 않음, 1 = 적은/드문 점상 병변, 2 = 구분되며 셀 수 있는 병변, 3 = 셀 수 없이 매우 많은 병변 그러나 합착되지는 않음, 4 = 병변이 합착됨)를 각 시험 방문에 기록하였다. 평균 베이스라인 ICSS는 시험 1과 2에서 약 1.8이었고, 시험 3, 및 4에서 2.4였다. 4건의 시험 중 3건에서 제84일째에 이 약에서 더 큰 폭의 ICSS 감소가 관찰되었다 (표 2 참조).
표 2: 안구 건조증 환자 대상 12-주 시험에서 하각막 염색 점수(ICSS) 의 위약 대비 평균 변화 (SD) 및 치료 효과 차이
| 시험1 |
위약 (N = 58) |
이 약 (N = 58) |
차이 [1] (95% CI) |
시험2 |
위약 (N = 295) |
이 약 (N = 293) |
차이 [1] (95% CI) |
| 베이스라인 |
1.65 (0.513) |
1.77 (0.515) |
|
베이스라인 |
1.81 (0.599) |
1.84 (0.597) |
|
| 제84일 |
0.38 (0.785) |
0.04 (0.745) |
-0.25 (-0.50, -0.00) |
제84일 |
0.17 (0.819) |
-0.07 (0.868) |
-0.23 (-0.36, -0.10) |
| 시험3 |
위약 (N = 360) |
이 약 (N = 358) |
차이 [1] (95% CI) |
시험4 |
위약 (N = 356) |
이 약 (N = 355) |
차이 [1] (95% CI) |
| 베이스라인 |
2.40 (0.722) |
2.39(0.763) |
|
베이스라인 |
2.46 (0.746) |
2.46 (0.681) |
|
| 제84일 |
-0.71 (0.943) |
-0.73 (0.926) |
-0.03 (-0.16, 0.10) |
제84일 |
-0.63 (0.911) |
-0.80 (0.939) |
-0.17 (-0.30, -0.03) |
[1] 시험1에서 베이스라인 수치 보정된 ANCOVA 모형, 시험 2-4에서 베이스라인 수치와 무작위배정 층화 인자 보정된 ANCOVA 모형에 기반. 모든 무작위배정 및 치료 환자가 분석에 포함되었고, 결측 자료는 최종 입수 자료로 대체되었다. 시험 1에서, 베이스라인 수치가 확인되지 않은 한 명의 이 약 투여 대상자가 분석에서 제외되었다.
4) 독성시험 정보
발암성 시험
이 약의 점안 후 전신 노출(Systemic exposure) 가능성이 낮으므로, 이 약의 발암성에 대한 동물에서의 장기 시험은 수행되지 않았다.
유전독성 시험
이 약은 In vitro 복귀돌연변이시험(Ames assay)에서 유전독성이 나타나지 않았다. 또한 포유동물세포(Chinese hamster ovary cells)를 이용한 In vitro 염색체 이상시험에서 (Chromosomal aberration assay) 독성이 나타나지 않았다.
생식발생독성 시험
이 약을 랫트에 정맥으로 10mg/kg/일 용량으로 투여 시 착상 실패 증가가 나타났고, 30mg/kg/일의 용량에서는 태자 골격 기형이 관찰되었다. 해당 용량은 혈장 AUC 값을 기반으로 하였을 때 임상 용량과 비교시 각각 460배, 5,400배의 안전역이 있었다.
이 약을 토끼에 정맥 투여하였을 때, 가장 낮은 용량인 3mg/kg/일 및 가장 높은 용량인 30mg/kg/일에서 배꼽탈장이 관찰되었다. |
전문/일반
