전문가를 위한 정보
1) 약리작용
네투피탄트는 substance P/neurokinin 1 (NK1) 수용체의 선택적 길항제이다.
팔로노세트론은 강력한 친화력을 가진 5-HT3 수용체 길항제로, 다른 수용체에 대해서는 친화력이 거의 없다. 화학요법제 투여는 소장의 장크롬친화성 세포로부터 세로토닌의 분비를 자극함으로써 구역·구토를 유발하고, 분비된 세로토닌은 미주 신경에 위치한 5-HT3 수용체를 자극하여 구토 반사가 발생한다.
지연형 구토는 substance P에 의한 tachykinin계 NK1 수용체 (중추 및 말초 신경계에 광범위하게 분포)의 활성화와 관련되어 있다. In vitro 및 in vivo 시험에서 나타난 바와 같이, 네투피탄트는 substance P 매개 반응을 억제한다.
네투피탄트는 300mg 투여 후 6, 24, 48, 72, 96 시간이 경과한 시점에서 선조체에서의 NK1 수용체 점유율이 92.5%, 86.5%, 85.0%, 78.0%, 76.0%로, 혈액-뇌 장벽을 통과하는 것으로 나타났다.
2) 약동학 정보
① 흡수
(i) 네투피탄트
네투피탄트의 사람에서의 절대 생체이용률 자료는 없다. 네투피탄트 정맥주사 제제를 사용한 두 건의 시험자료를 근거로 했을 때, 사람에서의 생체이용률은 60%를 초과할 것으로 예상된다. 네투피탄트의 단회 투여시험에서, 투여 후 15분부터 3시간 사이에 혈중 농도가 측정되며, 1차 흡수 양상을 나타냈으며, 약 5시간 째 Cmax(최고혈중농도)에 도달하였다. 10mg-300mg 투여시 정비례 관계에 비해 더 높은 수준의 Cmax 증가가 관찰되었으며, AUC(시간농도 곡선하 면적)에서도 이러한 현상이 관찰되었다.
네투피탄트 300mg을 82명의 건강한 사람에게 경구로 단회투여 시 Cmax는 486±268 ng/mL(평균±표준편차), Tmax(최대농도 도달시간) 중앙값은 5.25시간, AUC는 15,032±6,858 ng·h/mL이었고, 여성이 남성에 비해 네투피탄트 노출도가 높은 것으로 나타났다. Cmax는 1.31배, AUC는 1.02배, 반감기는 1.36배 증가한 것으로 나타났다. 고지방식이 후에는 AUC0-∞ 및 Cmax는 각각 1.1배, 1.2배 증가하였다.
(ii) 팔로노세트론
팔로노세트론 경구 투여 후 절대 생체이용률은 약 97%이다. 건강한 사람에게 3.0∼80 μg/kg의 용량을 경구로 단회 투여시 평균 Cmax 및 AUC0-∞는 투여량에 비례하는 것으로 나타났다.
36명의 건강한 남성 및 여성을 대상으로 팔로노세트론 0.5mg을 경구로 단회 투여시, Cmax는 0.81±1.66 ng/mL (평균±표준편차), Tmax는 5.1±1.7시간이었다. 여성(18명)의 경우, 남성(18명)과 비교할 때 평균 AUC는 35%, 평균 Cmax는 26% 더 높았다. 12명의 암환자에게 화학요법 개시 1시간 전에 팔로노세트론 0.5mg을 투여시, Cmax는 0.93±0.34 ng/mL, Tmax는 5.1±5.9시간이었고, AUC는 건강한 사람에 비해 30% 더 높았다. 고지방식이는 경구 팔로노세트론의 Cmax 및 AUC에 영향을 미치지 않았다.
② 분포
(i) 네투피탄트
암 환자를 대상으로 300mg를 경구로 단회 투여시, 네투피탄트의 분포는 2-compartment 모델을 나타냈으며, 중심 구획의 분포용적이 컸으며(486L), 전신 청소율의 중앙값은 20.5L/h였다. 네투피탄트 및 그 주요 대사체 M1 및 M3의 10∼1500ng/mL 농도범위에서 단백결합률은 99%를 초과하였으며, 주요 대사체 M2은 97%를 초과하였다.
(ii) 팔로노세트론
팔로노세트론의 분포용적은 약 8.3±2.5 L/kg 로 나타났는데, 약 62%의 팔로노세트론이 혈장단백질에 결합되는 것으로 확인되었다.
③ 대사
(i) 네투피탄트
사람에게 네투피탄트를 30mg 이상 투여 시 발견된 대사체는 3가지였다(데스메틸 유도체 M1, N-산화 유도체, M2, OH-메틸 유도체 M3). In vitro 대사 실험에서는 CYP3A4와 상대적으로 관여 정도는 낮지만 CYP2D6과 CYP29C가 네투피탄트의 대사에 관여하는 것으로 나타났다. 네투피탄트 300mg를 단회 투여한 후 96 시간 동안 관찰했을 때, 평균 혈장 네투피탄트/혈장 방사선 비율은 0.13∼0.49였다. 투여 후 24시간이 경과한 시점부터 감소했으며 이는 네투피탄트가 빠른 속도로 대사됨을 의미한다. 환자에서 대사체 M1, M2, M3의 평균 Cmax는 각각 모체의 11%, 47% 및 16%였고, AUC는 각각 모체의 29%, 14%, 33%로 M2의 AUC가 가장 낮았다. 동물 약력학 모델 시험 결과 M1, M2, M3 대사체는 모두 활성이 있는 것으로 나타났으며, M3가 활성이 가장 높았고, M2가 가장 낮았다.
(ii) 팔로노세트론
팔로노세트론은 다양한 경로를 통하여 소실되며 그 중 50%는 대사되어 N-oxide-팔로노세트론 및 6-S-hydroxy-팔로노세트론을 구성한다. 이들 대사체는 각각 팔로노세트론의 5-HT3 수용체 길항제 활성 중 1%에 미치지 않는 비중을 차지한다. In vitro 대사 실험 결과, CYP2D6 및 이보다 낮은 수준으로 CYP3A4 및 CYP1A2가 팔로노세트론의 대사에 관여하는 것으로 나타났다. 그러나 CYP2D6의 빠른 대사군(extensive metabolizer)과 느린 대사군(poor metabolizer) 간에 임상적으로 유의한 약동학적 특성 차이는 없었다.
④ 배설
(i) 네투피탄트
이 약 단회투여 시 네투피탄트는 multi-exponential하게 소실되는데, 암환자의 경우 겉보기 반감기가 88시간에 달한다. 네투피탄트의 제거 경로 중 신장이 차지하는 비중은 크지 않다. 경구 투여 시 소변에서 미변화체는 투여량의 1% 미만이었으며, 소변 및 대변에서의 방사능 회수율은 각각 총 3.95%, 70.7%로 나타났다.
[14C]로 표지된 네투피탄트를 경구 투여시 방사능의 약 50%가 투여 후 120 시간 내에 소변 및 대변에서 회수되었다. 이 두 가지 경로를 통한 배설은 투여일로부터 29∼30일이 경과하면 완료되는 것으로 추정된다.
(ii) 팔로노세트론
경구로 0.75mg의 [14C]로 표지된 팔로노세트론을 6명의 건강한 사람에게 단회 투여한 결과, 전체 방사능의 85%∼93%가 소변으로, 5∼8%가 대변으로 배설되었다. 소변에서 미변화체는 투여량의 약 40%였다. 팔로노세트론 0.5mg 캡슐을 단회 투여시 건강한 사람에서 말단 소실반감기는 37±12시간 (평균±표준편차)였으며, 암 환자의 반감기는 48±19시간이었다. 건강한 사람에게 팔로노세트론 0.75mg을 단회 정맥주사시 총 전신 청소율은 160±35 mL/h/kg(평균±표준편차), 신장 청소율은 66.5±18.2 mL/h/kg였다.
⑤ 간장애 환자
(i) 네투피탄트
네투피탄트의 최고혈중농도 및 총 노출도는 간장애 및 건강한 자원자 모두에서 개인의 변동성이 크지만, 건강한 자원자와 비교하여 경증(8명), 중등증(8명) 및 중증(2명) 간장애 시험대상자에서 증가되었다. 네투피탄트의 Cmax, AUC0-t and AUC0-∞는 건강한 자원자와 비교하여 경증 간장애 환자에서 각각 11%, 28%, 19% 높았으며, 중등증 간장애 환자에서 70%, 88%, 143% 높았다. 그러므로 경증~중등증 간장애 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다. 중증 간장애 환자(Child Pugh score ≥9)에 대한 자료는 제한적이다.
(ii) 팔로노세트론
간장애는 건강한 자원자와 비교하여 팔로노세트론의 총 전신 청소율에 유의한 영향을 미치지 않았다. 팔로노세트론의 말단 소실반감기 및 평균 전신 노출량이 중증 간장애 환자에서 높았으나, 용량 감량이 필요하지는 않다.
⑥ 신장애 환자
(i) 네투피탄트
신장애 환자에서 네투피탄트에 대한 연구는 수행되지 않았다. 흡수· 분포·대사·배설시험에서 네투피탄트 관련 모든 약물은 뇨 중 5% 미만으로 배설되었으며, 네투피탄트 용량의 1% 미만이 뇨중 미변화체로 배설되었으므로 단회투여시 네투피탄트 또는 그 대사체들의 축적은 미미하다. 그리고 집단약동학시험에서 경증~중등증 신장애 환자의 네투피탄트 약동학 파라미터와 신기능 이상의 지표에는 상관관계가 없었다. 네투피탄트는 중증 신장애 환자에서 평가된 바 없다.
(ii) 팔로노세트론
경증~중등증 신장애 환자에서 팔로노세트론의 약동학 파라미터에는 유의한 영향을 미치지 않는다. 팔로노세트론 정맥투여시 총 전신노출량은 중증 신장애 환자에서 건강한 자원자와 비교하여 약 28% 증가하였다. 집단약동학시험에서 크레아티닌 청소율이 감소한 환자에서도 팔로노세트론의 청소율이 감소하였으나, 이러한 감소는 팔로노세트론 노출에 유의한 변화를 일으키지 않았다.
그러나 네투피탄트 및 팔로노세트론은 말기 신질환 환자(end-stage renal disease)에서 평가된 바 없다.
3) 임상시험 정보
이 약은 덱사메타손과 병용으로 투여한 2 건의 임상시험에서 중등도 및 심한 구토 유발성 항암 화학요법제에 의해 유발되는 급성 및 지연형 구역 및 구토를 예방하는 것으로 나타났다.
① 심한 구토유발성 항암 화학요법제 (HEC) 시험
다기관, 무작위배정, 평행, 이중맹검, 대조 임상시험을 통해 시스플라틴(투여량 중앙값 75 mg/m2)을 포함한 항암 화학요법 치료를 받는 694명의 암환자를 대상으로 이 약과 경구용 팔로노세트론의 안전성 및 유효성을 비교하였다. 이 약(네투피탄트 300mg 및 팔로노세트론 0.5mg)을 투여받은 환자 135명과 팔로노세트론 0.5mg을 투여받은 환자 136명을 대상으로 이 약의 유효성을 평가하였다. 본 시험의 투여방법은 다음과 같다.
표. HEC 시험에서 경구 항구토제 투여요법
| 요법 |
1일차 |
2 ∼ 4일차 |
| 이 약 |
이 약 1캡슐 (네투피탄트 300mg/ 팔로노세트론 0.5mg) 덱사메타손 12 mg |
덱사메타손 8 mg 1일 1회 |
| 팔로노세트론 |
팔로노세트론 0.5 mg 덱사메타손 20 mg |
덱사메타손 8 mg 1일 2회 |
일차 유효성 평가 변수는 심한 구토유발성 항암 화학요법제 투여로부터 120시간 내의 완전 반응(CR)률(구토 발생 및 구제약 투여가 없는 경우)이었다. 본 시험의 주요 결과는 다음 표와 같다.
표. 시스플라틴 항암 화학요법을 투여받은 환자군 반응비율
| |
이 약 (N= 135) % |
팔로노세트론 0.5mg (N= 136) % |
p-value |
| 일차 평가 변수 |
|
|
|
| 완전 반응 |
|
|
|
| 전체기3 |
89.6 |
76.5 |
0.004 |
| 주요 이차 평가 변수 |
|
|
|
| 완전 반응 |
|
|
|
| 급성기1 |
98.5 |
89.7 |
0.007 |
| 지연기2 |
90.4 |
80.1 |
0.018 |
| 구토 없음 |
|
|
|
| 급성기 |
98.5 |
89.7 |
0.007 |
| 지연기 |
91.9 |
80.1 |
0.006 |
| 전체기 |
91.1 |
76.5 |
0.001 |
| 유의한 오심 없음 |
|
|
|
| 급성기 |
98.5 |
93.4 |
0.050 |
| 지연기 |
90.4 |
80.9 |
0.004 |
| 전체기 |
89.6 |
79.4 |
0.021 |
1급성기: 시스플라틴 투여 후 0 ∼ 24 시간
2지연기: 시스플라틴 투여 후 25 ∼ 120 시간
3전체기: 시스플라틴 투여 후 0 ∼ 120 시간
② 중등도의 구토 유발성 항암 화학요법 (MEC) 시험
다기관, 무작위배정, 평행, 이중맹검, 활성 대조 우월성 시험을 통하여 고형 악성종양 치료를 위해 안트라사이클린 및 시클로포스파미드 요법의 첫 번째 주기를 투여받는 암환자를 대상으로 이 약과 팔로노세트론 0.5mg의 안전성 및 유효성을 비교하였다. 시험 당시 안트라사이클린–시클로포스파미드를 포함한 항암 화학요법은 중등도의 구토 유발성을 지니는 것으로 간주되었으나, 최근 지침 개정이 이루어진 후에는 이들 제제 역시 심한 구토 유발성 제제로 분류되고 있다. 모든 환자들은 덱사메타손을 투여받았다.
표. MEC 시험에서 경구 항구토제 투여요법
| 요법 |
1일차 |
| 이 약 |
이 약 1캡슐 (네투피탄트 300mg/팔로노세트론 0.5mg) 덱사메타손 12mg |
| 팔로노세트론 |
팔로노세트론 0.5 mg 덱사메타손 20 mg |
첫 번째 주기를 완료한 환자는 동일한 약물을 투여받는 반복 주기 연장시험에 참여할 수 있었다.
총 1450 명의 환자(이 약 n=725, 팔로노세트론 n=725)가 시험약 또는 대조약을 투여받았는데, 이 중 1438명(98.8%)이 첫 번째 주기를 완료하였고, 그 중 1286명(88.4%)이 반복 주기 연장 시험(첫 번째 주기와 동일한 약물이 사용되며 환자의 선택에 따라 참여, 횟수 제한 없음)에 참여하였다. 총 907 명의 환자(62.3%)가 반복 주기 연장 시험을 완료하였으며, 최대 주기는 8회였다. 총 724 명의 환자(99.9%)가 시클로포스파미드로 치료를 받았다. 모든 환자들은 추가적으로 독소루비신(68.0%) 또는 에피루비신(32.0%)을 투여받았다.
일차 유효성 평가변수는 화학요법 투여로부터 25∼120시간이 경과한 지연기의 완전 반응 비율로 하였다. 본 시험의 주요 결과는 다음과 같다.
표. 첫 번째 주기에서 안트라사이클린 및 시클로포스파미드 투여 환자군 반응 비율
| |
이 약 (n= 724) % |
팔로노세트론 0.5 mg (n= 725) % |
p-value |
| 일차 평가 변수 |
|
|
|
| 완전 반응 |
|
|
|
| 지연기2 |
76.9 |
69.5 |
0.001 |
| 주요 이차 평가 변수 |
|
|
|
| 완전 반응 |
|
|
|
| 급성기1 |
88.4 |
85.0 |
0.047 |
| 전체기3 |
74.3 |
66.6 |
0.001 |
| 구토 없음 |
|
|
|
| 급성기 |
90.9 |
87.3 |
0.025 |
| 지연기 |
81.8 |
75.6 |
0.004 |
| 전체기 |
79.8 |
72.1 |
<0.001 |
| 유의한 구역 없음 |
|
|
|
| 급성기 |
87.3 |
87.9 |
N.S. |
| 지연기 |
76.9 |
71.3 |
0.014 |
| 전체기 |
74.6 |
69.1 |
0.020 |
* p값은 Cochran-Mantel-Haenszel test를 바탕으로 함. 연령, 등급 및 지역별로 층화됨.
1급성기: 안트라사이클린–시클로포스파미드 요법 투여 후 0 ∼ 24 시간
2지연기: 안트라사이클린–시클로포스파미드 요법 투여 후 25 ∼ 120 시간
3전체기: 안트라사이클린–시클로포스파미드 요법 투여 후 0 ∼ 120 시간
반복 주기 연장 시험은 최대 7 주기동안 진행되었는데, 각 주기 내에서 구토 예방 작용을 유지하였다.
FLIE(Functional Living Index - Emesis)를 통하여 구토 및 구역이 환자의 삶의 질에 미치는 영향을 평가한 결과, 전체적으로 삶의 질에 영향이 없었던 환자는 이 약 투여군 (78.5%)이 팔로노세트론 투여군(72.1%)에 비하여 6.3%가 높게 나타났다 (p=0.005).
③ 중등도 또는 심한 구토 유발성 화학요법을 받는 환자를 대상으로 하는 반복주기 안전성 연구
초기 및 반복 주기 항암 화학요법(투여 약물: 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 요법)을 투여받는 환자 총 413명을 대상으로, 이 약 투여군(309명) 또는 아프레피탄트 및 팔로노세트론 병용 투여군(104명)으로 무작위 배정하여 별도로 시험한 결과 전체주기 내에서 안전성 및 유효성이 유지되는 것이 확인되었다.
4) 비임상시험 정보
(i) 팔로노세트론
비임상시험에서의 영향은 사람의 최대 투여량을 훨씬 상회하는 수준의 노출도에서만 관찰이 이루어져, 임상적 사용에는 거의 해당되는 사항이 없다. 비임상시험에서 팔로노세트론의 농도가 매우 높은 경우에만 심실 재분극 및 탈분극에 관여하는 이온 채널의 차단이 일어났으며, 활동 전위 기간 연장을 유발할 수 있음이 확인되었다.
팔로노세트론을 랫드에게 1개월 동안 경구 투여시 세정관 상피 퇴화가 관찰되었다. 동물시험에서 임신, 태아/배아 발달, 분만, 출산 후 발달 과정에 대한 직·간접적으로 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 태반 통과에 대한 동물실험자료는 제한적이다. 팔로노세트론은 변이원성을 나타내지 않는다. 팔로노세트론을 2 년간 고용량(사람 투여량에 해당하는 노출도의 15배)으로 매일 투여한 경우, 랫드에서 간 종양, 내분비 종양 (갑상선, 뇌하수체, 췌장, 부신수질), 피부 종양이 증가하였으나, 마우스에서는 관찰되지 않았다. 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았으나, 당시 투여량이 매우 높았던 점과 이 약이 1회 투여되는 약인 점을 고려했을 때, 이러한 결과는 임상적인 사용과는 관련이 없을 것으로 예상된다.
(ii) 네투피탄트 및 복합제(네투피탄트, 팔로노세트론) 투여
안전성 약리 비임상시험과 단회 및 반복투여독성에 대한 영향은 사람의 최대 노출도를 상회하는 수준에서만 관찰되었으므로 임상적인 사용 시 관련성이 낮다.
랫드 및 개를 대상으로 네투피탄트를 반복 투여시 인지질증 (거품 대식세포)가 관찰되었다. 이러한 영향은 회복기간이 경과한 후 완전 또는 부분적으로 가역성을 나타내었다. 이들 결과가 사람에게도 유의적인지는 아직 밝혀져 있지 않다.
비임상시험 결과 네투피탄트 및 그 대사체, 그리고 복합제는 매우 고농도로 투여시에만 심실 재분극 및 탈극분에 관련된 이온 채널을 차단하고, 활동 전위 기간을 연장시킨다. 네투피탄트는 생식독성시험에서 수태능, 출산, 출산 후 발달 과정에서 직접 또는 간접적으로 유해한 영향이 관찰되지 않았다. 토끼에게 장기 형성 기간 중 일일 10mg/kg 이상의 네투피탄트를 투여한 결과, 사지 및 발의 위치 기형, 흉골 융착, 폐부엽의 미발달이 관찰되었다. 토끼 대상 용량 확인시험에서 30mg/kg/day군에서 한 배에서 태어난 새끼 4마리가 구개열, 소안구증, 무수정체증을 보였다. 이러한 결과가 사람에게도 해당되는지는 아직 불분명하다. 네투피탄트에 대한 태반이행 및 수유에 대한 동물시험자료는 없다. 네투피탄트는 변이원성이 없다. |
전문/일반
