3) 과당 불내성(fructose intolerance), 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 또는 백당분해효소결핍증(sucrase-isomaltase insufficiency) 등의 유전적인 문제가 있는 환자
신중투여
1) 다른 선택적인 5-HT3 수용체 길항제에 과민반응을 나타낸 환자(이 약에도 과민반응을 나타낼 수 있다.)
2) 변비 병력이 있거나, 아급성 장 폐색의 징후가 있는 환자(4. 일반적 주의 항 참조)
3) 다른 세로토닌성 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)와 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제(serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs) 등)을 투여받고 있는 환자(4. 일반적 주의 항 참조)
4) QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과 병용투여하거나, QT 간격이 연장되어 있거나 연장될 수 있는 가능성이 있는 환자(4. 일반적 주의 항 참조)
5) 중증의 간장애 환자(Child Pugh 점수 ≥9)(이러한 환자에서 자료가 제한적이다.)
6) CYP3A4에 의해 주로 대사되고 치료 영역이 좁은 약물(시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 이베롤리무스, 알펜타닐, 디에르고타민, 에르고타민, 펜타닐 그리고 퀴니딘 등)을 투여하는 환자(5. 상호작용 항 참조)
7) CYP3A4의 기질인 화학요법제(도세탁셀, 이리노테칸 등)을 투여하는 환자
8) 중증 신장애 환자 및 혈액 투석이 필요한 말기 신질환 환자(임상 자료가 없다.)
9) 75세 이상 고령자(이 약의 반감기가 길고, 투여경험이 제한적이므로 신중히 투여하여야 한다.)
10) 땅콩이나 콩에 과민반응이 있는 환자(이 약은 콩에서 유래된 레시틴을 미량 함유하고 있다. 과민반응의 징후를 면밀하게 모니터링하여야 한다.)
이상반응
1) 이 약에 대한 안전성은 3건의 이중맹검, 활성대조 임상시험에서 최소 1주기 이상 중등도 또는 심한 구토 유발성 항암 화학요법을 투여받는 환자 1169명을 대상으로 평가되었다.
이 약을 투여한 환자에서 흔하게 발생한 이상약물반응은 두통(3.6%), 변비(3.0%), 피로(1.2%)였다. 중대한 이상약물반응은 없었다.
경구 팔로노세트론 0.5mg 단독투여군에 비해 이 약 투여 시 더 높은 빈도로 발생한 이상약물반응은 다음의 표와 같다. 빈도는 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥ 1/10,000, <1/1,000), 단독보고를 포함하여 매우 드물게(<1/10,000)로 분류하였다.
혈청 빌리루빈 증가, 혈청 크레아틴인산화활성효소 증가, 심전도 ST 부분 억제, 심전도 ST-T 구간 이상, 트로포닌 증가
이 약에서 보고된 이상약물반응은 경구 팔로노세트론 단일제에서 보고된 빈도와 유사하였으므로 네투피탄트 또는 이 약의 새로운 구성성분에 기인하여 흔하게 보고된 이상약물반응은 없었다. 눈 부종, 호흡곤란 및 근육통은 이 약에서 보고되지 않았으나, 경구 팔로노세트론에서 이상약물반응으로 보고되었다. 다른 이상약물반응은 흔하지 않게 보고되었다.
팔로노세트론 주사제의 시판후 보고에서 아나필락시스, 아나필락시스(양)반응이 매우 드물게 보고되었다.
상호작용
1) 이 약을 CYP3A4 억제제와 병용투여 시 네투피탄트 혈중 농도가 상승할 수 있고, CYP3A4 유도제와 병용투여 시 네투피탄트 혈중 농도가 감소하여 약효가 감소할 수 있다. 이 약은 CYP3A4에 의하여 대사되는 약물과 병용 투여 시 해당 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
네투피탄트는 사람에서 주로 CYP3A4를 매개로 한 간 대사를 통해 제거되며, 신장으로 미미한 양이 배설된다. 사람에서 300mg의 용량으로 투여시 네투피탄트는 CYP3A4의 기질이며, 중등도의 억제제이다. 팔로노세트론은 신장 및 다양한 CYP 효소를 매개로 한 대사경로를 통해 체외로 제거된다. 팔로노세트론은 주로 CYP2D6로 대사되며, CYP3A4, CYP1A2 동종효소도 일부 기여한다. In vitro 실험결과에 근거하여 팔로노세트론은 임상적으로 관련있는 농도에서 cytochrome P 450 동종효소를 억제하거나 유도하지 않는다.
2) 경구 네투피탄트 및 경구 팔로노세트론 병용시 임상적으로 관련있는 약동학적 상호작용이 나타나지 않았다.
3) CYP3A4 기질과의 상호작용
① 덱사메타손
네투피탄트 300mg을 덱사메타손 요법(1일 20mg, 2-4일 8mg 1일 2회)과 병용투여시 덱사메타손의 노출도가 시간 및 용량의존적으로 유의하게 증가하였다. 네투피탄트 300mg과 병용투여시 덱사메타손의 AUC0-24 (Day 1), AUC24-36 (Day 2), AUC84-108 및 AUC84-∞ (Day 4)이 2.4배로 증가하였다. 덱사메타손과 병용투여시 네투피탄트의 약동학적 특성은 변하지 않았다. 따라서 경구 덱사메타손을 이 약과 병용 투여시 덱사메타손 용량을 약 50%로 감량할 것을 권장한다.
② 화학요법제 (도세탁셀, 에토포시드, 사이클로포스파미드)
이 약과 병용 투여 시, 도세탁셀 및 에토포시드의 노출이 각각 37%, 21% 증가하였다. 이러한 효과는 사이클로포스파미드를 네투피탄트와 병용 투여 시 일관성있게 나타나지 않았다.
③ 경구피임약
이 약을 에티닐에스트라디올 60μg 및 레보노르게스트렐 300μg과 병용 투여시, 에티닐에스트라디올의 AUC에는 유의한 영향이 없었으며, 레보노르게스트렐은 AUC가 1.4배 증가하였다. 따라서 임상적으로 호르몬 피임약의 효과에 영향을 미칠 가능성은 낮다. 네투피탄트 및 팔로노세트론의 약동학 특성에도 유의한 변화는 나타나지 않았다.
④ 에리스로마이신 및 미다졸람
네투피탄트와 병용 투여시 에리스로마이신 및 미다졸람의 노출도는 각각 약 1.3배 및 2.4배 증가하였다. 네투피탄트의 약동학 특성에는 에리스로마이신 및 미다졸람 병용 투여로 인한 영향이 없었다. 이 약과 병용 투여 시, CYP3A4에 의해 대사되는 미다졸람 또는 기타 벤조디아제핀 계열 약물(알프라졸람, 트라졸람) 등의 혈중 농도가 증가될 수 있으므로 주의해야 한다.
4) 다른 약물들이 이 약의 약동학에 미치는 영향: 네투피탄트는 주로 CYP3A4에 의해 대사되기 때문에 CYP3A4 활성을 억제하거나 유도하는 약물을 병용투여하는 경우 네투피탄트의 혈중농도가 영향을 받을 수 있다. 따라서 강력한 CYP3A4 억제제(예, 케토코나졸)와의 병용투여시 주의하여야 하며, 강력한 CYP3A4 유도제(예, 리팜피신)와의 병용투여는 피해야 한다.
① 케토코나졸 : 이 약을 케토코나졸과 병용 투여시 이 약의 단독투여와 비교하여 네투피탄트의 AUC가 1.8배, Cmax는 1.3배가 증가하였고, 팔로노세트론의 약동학 특성에는 영향을 미치지 않았다.
② 리팜피신 : 이 약을 리팜피신과 병용 투여시, 네투피탄트의 AUC는 5.2배, Cmax는 2.6배 감소하였고, 팔로노세트론의 약동학 특성에는 영향이 없었다.
5) 이 약은 P-gp 기질인 약물과 상호작용 가능성은 낮을 것으로 예측된다. 네투피탄트는 P-gp의 기질이 아니다. 디곡신을 12일 투여하는 요법에서 8일째 네투피탄트를 투여시 디곡신의 약동학에 영향이 없었다.
그러나 in vitro에서 네투피탄트는 P-gp 억제효과를 보였다. 건강한 자원자에서 수행된 임상시험에서 네투피탄트가 P-gp 기질인 디곡신에 영향을 미치지 않았지만, Cmax가 1.09배[90%CI 0.9-1.31] 증가하였다. 이러한 영향은 암환자, 특히 신기능 이상이 있는 환자에서 좀 더 현저하게 나타나 임상적으로 관련이 있을 가능성을 배제할 수 없다. 그러므로 네투피탄트는 디곡신 또는 다른 P-gp 기질(다비가트란, 콜키신 등)과 병용 투여시 주의해야 한다.
6) 네투피탄트에 의한 글루쿠로닐화 동종효소(UGT-2B7) 억제효과가 in vitro에서 나타났으나, 임상 자료는 없다. 따라서 해당 효소의 기질(지도부딘, 발프로산, 모르핀 등)과 병용 투여시 주의한다.
7) 네투피탄트가 in vitro에서 BCRP 수용체의 유출을 억제하였으나 이러한 영향의 임상적 관련성이 확립되지 않았다.
8) 5-HT3 길항제와 다른 세로토닌성 약물(SSRIs 및 SNRIs 포함)을 병용투여시 세로토닌 증후군 보고가 있었다. (2. 신중투여 항 참고)
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