1) 약리작용
이 약은 나트륨-포도당 공동수송체 2(SGLT2) 저해제이다.
SGLT2는 사구체 여과액으로부터 전신순환으로 포도당을 재흡수하는 기전에서 가장 주요한 수송체이다. 이 약은 SGLT2를 저해하여 이미 여과된 포도당의 신장 재흡수를 감소시키고, 신장의 포도당 역치를 낮춘다. 그 결과, 뇨 중 포도당 배설을 증가시킨다.
2) 약동학적 정보
전반적 개요
이 약의 약동학은 건강한 시험대상자 및 제2형 당뇨병 환자에서 비슷하다. 정상상태(steady-state)에서 평균 혈장 AUC 및 Cmax는 이 약 5 mg 1일 1회 투여 시 각각 398 ng·hr/mL 및 81.3 ng/mL, 이 약 15 mg 1일 1회 투여 시 각각 1,193 ng·hr/mL 및 268 ng/mL였다. 정상상태(steady-state)는 이 약을 1일 1회 투여 시 4-6일 뒤에 도달한다. 이 약은 시간 의존적 약동학을 따르지 않으며 반복투여 시 혈장에서 10-40% 정도 축적된다.
흡수
공복 상태에서 이 약 5 mg 및 15 mg을 단회 경구투여 시 투여 1시간 후에 최고 혈장 농도에 도달한다(Tmax 중앙값). 이 약의 혈장 Cmax와 AUC는 0.5-300 mg 단회투여 및 1-100 mg 반복투여에서 용량 의존적으로 증가했다. 이 약의 절대 생체이용률은 15 mg 경구투여 시 약 100%이다.
고지방, 고칼로리 식사 후에 이 약을 투여하면 Cmax가 29% 감소하고 Tmax가 1시간 지연되지만, AUC는 공복 투여 시와 차이가 없다. 음식이 이 약의 약동학에 미치는 영향은 임상적으로 의미 있다고 볼 수 없으므로 식사와 무관하게 투여할 수 있다. 제3상 임상시험에서 이 약을 식사 여부와 관계없이 투여했다.
분포
정맥 투여 후 이 약의 정상상태(steady-state) 분포용적 평균은 85.5 L이다. 이 약의 혈장단백 결합률은 93.6%이고 혈장 농도와 무관하다. 신장애나 간장애가 있는 환자에서 혈장단백 결합률이 의미 있게 달라지지는 않는다. 이 약의 혈액-혈장 농도 비는 0.66이다.
대사
이 약의 주된 소실 기전은 대사이다. 이 약의 주된 대사 경로는 UGT1A9 및 UGT2B7 매개 O-글루쿠론산화이며, 이 반응을 거치면 임상적으로 의미 있는 농도에서 약리학적 활성이 없는 두 글루쿠로니드 대사체가 만들어진다. 이 약의 CYP 매개(산화) 대사는 적다(12%).
배설
이 약 100 µg 용량을 정맥투여했을 때 전신 혈장 청소율 평균은 11.2 L/hr였다. 집단 약동학 분석에 근거할 때 신장 기능이 정상인 제2형 당뇨병 환자에서 소실 반감기 평균은 16.6시간으로 추정되었다. 건강한 시험대상자에게 [14C]에르투글리플로진 용액을 경구투여했을 때 약물 관련 방사성 활성의 약 40.9% 및 50.2%가 각각 대변 및 뇨로 배설되었다. 뇨에서는 투여된 용량의 1.5%만이 에르투글리플로진 미대사체로 배설되었고, 대변에서는 33.8%가 에르투글리플로진 미대사체로 배설되었는데, 이는 글루쿠로니드 대사체가 담즙 배설된 후 가수분해 과정을 통해 모약물로 전환되었기 때문이다.
특수 환자 집단
신장애
경증, 중등도, 또는 중증 신기능 장애(eGFR에 따름)를 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 이 약 15 mg을 단회투여한 제1상 임상약리학 연구 1건에서 신장 기능이 정상인 환자와 비교하여 에르투글리플로진 AUC의 증가량은 경증, 중등도, 중증 신장애 환자에서 각각 1.6배, 1.7배, 1.6배였다. 이는 임상적으로 의미가 없는 것으로 간주된다. 24시간 뇨 중 포도당 배설량은 신장애 중증도가 심할수록 감소했다. 신장애 환자에서 이 약의 혈장단백 결합률 변화는 없었다.
간장애
중등도 간 장애(Child-Pugh 분류에 따름) 환자들에서 이 약의 노출이 증가하지 않았다. 간 기능이 정상인 사람에 비해 이 약의 AUC는 약 13%, Cmax는 약 21% 감소했다. 이는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않는다. Child-Pugh Class C인 (중증) 간 장애 환자에 대한 임상 경험은 없다. 중등도 간 장애 환자에서 에르투글리플로진의 혈장단백 결합률 변화는 없었다.
소아
소아 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험은 수행되지 않았다.
연령, 체중, 성별, 인종의 영향
집단 약동학 분석에 근거할 때 연령, 체중, 성별, 인종은 이 약의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 주지 않는다.
3) 임상시험 정보
① 제 2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절 시험
이 약은 단독요법과 메트포르민, 시타글립틴, 설포닐우레아, 인슐린(단독 또는 메트포르민 병용), 메트포르민+시타글립틴, 메트포르민+설포닐우레아와 설포닐우레아(글리메피라이드)를 비교한 병용요법으로 연구되었다. 이 약은 또한 중등도 신기능 장애를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 연구되었다.
제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 투여했을 때, HbA1c가 위약군에 비해 감소하였다. 제2형 당뇨병 환자에게 이 약을 투여했을 때, HbA1c의 개선은 연령, 성별, 인종, 지리학적 지역, 기저상태 BMI, 제2형 당뇨병 유병 기간에 따른 여러 하위군들에 걸쳐 대체로 비슷했다.
단독요법
식이요법 및 운동요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 총 461명이 참여한 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 이 약 단독요법의 유효성과 안전성이 평가되었다. 이전 당뇨병 약물 치료 경험이 없는 환자가 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 또는 위약을 1일 1회 투여 받는 군에 무작위 배정되었다.
이 약 치료 26 주 후 이 약 5 mg군 또는 이 약 15 mg군에서 HbA1c가 위약 군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율이 위약 군에 비해 이 약 투여군에서 더 높았다[표3 참조].
표 3: 위약 대조, 단독요법 임상시험의 26주에서 결과*
| |
이 약 5 mg N = 155 |
이 약 15 mg N = 151 |
위약 N = 153 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 기저상태 (평균) |
8.2 |
8.4 |
8.1 |
| 기저상태로부터의 변화 (LS 평균†) |
-0.7 |
-0.8 |
-0.2 |
| 위약 대비 (LS 평균†, 95% CI) |
-0.6‡ (-0.8, -0.4) |
-0.7‡ (-0.9, -0.4) |
|
| HbA1c <7%에 도달한 환자수 [N (%)] |
47 (30.1) |
59 (38.8) |
26 (16.9) |
* N 은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가변수 HbA1c 측정시 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 환자의 23%, 11% 및 16%가 탈락했으며, 환자의 25%, 2% 및 3%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 표는 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제 치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 위약, 이 약 5 mg, 이 약 15 mg에서 각각 -0.1%, -0.8% 및 -1.0%였다.
† ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.
‡ p<0.001 위약 비교 시.
병용요법
메트포르민 복용 환자에 이 약을 추가병용
메트포르민(1일 용량 1,500 mg 이상으로 8주 이상 복용) 단독요법으로 적절히 조절되지 않는(HbA1c 7-10.5%) 제2형 당뇨병 환자 총 621명이 참여한 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 메트포르민과 병용했을 때 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 환자들은 메트포르민 투여를 지속하면서 2주간의 단일맹검, 위약 도입기 이후 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 또는 위약을 1일 1회 추가 병용투여 받는 군에 무작위 배정되었다.
이 약 치료 26주 후 이 약 5 mg군 또는 이 약 15 mg군에서 HbA1c가 위약군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 위약군에 비해 이 약 투여군에서 더 높았다[표4 참조].
표 4: 메트포르민에 이 약을 추가 병용투여하는 위약 대조 임상시험의 26주 결과*
| |
이 약 5 mg N = 205 |
이 약 15 mg N = 201 |
위약 N = 207 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 기저상태 (평균) |
8.1 |
8.1 |
8.2 |
| 기저상태로부터의 변화 (LS 평균†) |
-0.7 |
-0.9 |
-0.2 |
| 위약 대비 (LS 평균†, 95% CI) |
-0.5‡ (-0.7, -0.4) |
-0.7‡ (-0.9, -0.5) |
|
| HbA1c <7%에 도달한 환자수 [N (%)] |
74 (36.3) |
87 (43.3) |
38 (18.4) |
* N 은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가 변수 HbA1c측정시 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 환자의 12%, 6% 및 9%가 탈락했으며, 환자의 18%, 3% 및 1%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제 치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 위약, 이 약 5 mg, 이 약 15 mg에서 각각 -0.2%, -0.7% 및 -1.0%였다.
† ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물, 폐경 상태 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.
‡ p<0.001 위약 비교 시.
메트포르민과 병용투여하는 추가 약제로서 이 약과 글리메피리드를 비교한 활성약 대조 임상시험
메트포르민 단독요법(1일 용량 1,500 mg 이상으로 8주 이상 복용)으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-9%) 총 1,326명이 참여한 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관, 52주, 활성약 대조 임상시험에서 메트포르민과 병용투여하는 이 약의 유효성과 안전성을 평가하였다. 이미 메트포르민 단독요법을 투여 중인 환자가 기존 메트포르민 투여를 지속하면서 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 또는 글리메피리드를 1일 1회 투여 받는 치료군에 무작위 배정되었다. 글리메피리드 용량은 1 mg/day으로 시작해 (각 국가 별 최고 허가용량에 따라) 최대 6 mg/day 또는 8 mg/day 또는 최대 내약용량까지 증량하거나, 저혈당을 예방 혹은 관리하기 위해 감량했다. 글리메피리드의 일일 용량 평균은 3.0 mg이었다.
52주 투여 후 이 약 15 mg은 글리메피리드에 비해 비열등했다[표5 참조].
표 5. 메트포르민 단독요법으로 적절하게 조절되지 않는 환자를 대상으로 추가 병용치료로서 이 약을 글리메피리드와 비교한 활성약 대조 임상시험의 52주에서 결과*
| |
이 약 5 mg N = 447 |
이 약 15 mg N = 440 |
글리메피리드 N = 437 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 기저상태 (평균) |
7.8 |
7.8 |
7.8 |
| 기저상태로부터의 변화 (LS 평균†) |
-0.5 |
-0.5 |
-0.6 |
| 글리메피리드 대비 (LS 평균†, 95% CI) |
0.2‡ (0.0, 0.3) |
0.1‡ (-0.0, 0.2) |
|
| HbA1c <7%에 도달한 환자수 [N (%)] |
177 (39.5) |
186 (42.2) |
208 (47.7) |
* N 은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 52주에 일차평가변수 HbA1c 측정시 글리메피리드군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 환자의 15%, 20% 및 16%가 탈락했으며, 3%, 6% 및 4%의 환자가 구제요법을 시작했다. 52주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제 치료를 받지 않는 환자에서 52주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 글리메피리드, 이 약 5 mg, 이 약 15 mg에서 각각 -0.8%, -0.6% 및 -0.7%였다.
† ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.
‡ 비열등은 평균차이의 양측 95% 신뢰구간(CI)의 상한경계가 0.3% 미만으로 함.
메트포르민에 대한 이 약과 시타글립틴 추가병용의 요인 설계 임상시험
제2형 당뇨병 환자 총 1,233명이 참여한 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관, 26주, 활성약 대조 임상시험에서 시타글립틴 100 mg과 병용투여하는 이 약 5 mg 또는 15 mg의 유효성과 안전성을 각 약제 단독 투여 시와 비교하여 평가하였다. 메트포르민(일일 용량 1,500 mg 이상 8주 이상 투여) 단독요법으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자들이 기존 메트포르민 투여를 지속하면서 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 시타글립틴 100 mg, 시타글립틴 100 mg + 이 약 5 mg, 시타글립틴 100 mg + 이 약 15 mg을 1일 1회 투여하는 5가지 치료군 중 하나에 무작위 배정되었다.
시타글립틴 100 mg에 추가로 이 약 5 mg 또는 15 mg을 병용투여했을 때 26주 후의 HbA1c는 각 약제를 단독 투여할 때에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 베이스라인 대비 평균 변화량은 이 약 5 mg 또는 15 mg + 시타글립틴 100 mg 투여군 -1.4%인데 반해 이 약 5 mg 또는 이 약 15 mg 또는 시타글립틴 100 mg 단독 투여군은 -1.0%였다. 시타글립틴 100 mg에 추가로 이 약 5 mg 또는 15 mg을 투여한 군들에서 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 각 약제를 단독 투여한 군들에 비해 더 높았다(이 약 5 mg + 시타글립틴 100 mg 53.3%, 이 약 15 mg + 시타글립틴 100 mg 50.9% 대비 이 약 5 mg 29.3%, 이 약 15 mg 33.7% 및 시타글립틴 100 mg 38.5%).
메트포르민과 시타글립틴 병용에 이 약 추가 병용
메트포르민(1일 1,500 mg 이상, 8주 이상 투여) 및 시타글립틴 100 mg 1일 1회 투여로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 총 463명이 참여한 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 환자들은 메트포르민과 시타글립틴 투여를 유지하면서 2주간의 단일 맹검, 위약 도입기를 거쳐 이 약 5 mg, 이 약 15 mg, 또는 위약을 1일 1회 투여하는 군에 무작위 배정되었다.
이 약 5 mg 또는 15 mg을 매일 투여했을 때 26주 후의 HbA1c가 위약 군에 비해 통계적으로 유의하게 감소하였다. 또한 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 위약군에 비해 이 약 투여군에서 더 높았다[표6 참조].
표6. 메트포르민 + 시타글립틴에 이 약을 추가 병용투여하는 위약 대조 임상시험의 26주에서 결과 *
| |
이 약 5 mg N = 155 |
이 약 15 mg N = 152 |
위약 N = 152 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 기저상태 (평균) |
8.1 |
8.0 |
8.0 |
| 기저상태로부터의 변화 (LS 평균†) |
-0.7 |
-0.8 |
-0.2 |
| 위약 대비 (LS 평균†, 95% CI) |
-0.5‡ (-0.7, -0.3) |
-0.6‡ (-0.8, -0.4) |
|
| HbA1c <7%에 도달한 환자수 [N (%)] |
54 (34.6)‡ |
64 (42.3)‡ |
31.0 (20.2) |
* N은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함. 26주에 일차 평가 변수 HbA1c 측정시 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 환자의 10%, 11% 및 7%가 탈락했으며, 16%, 1% 및 2%의 환자가 구제요법을 시작했다. 26주차에 탈락한 환자의 결측치는 다중대체법을 이용하여 환자의 기저상태 평균값으로 대체되었다. 결과값은 구제 치료 이후에 수집된 결과도 포함한다. 구제 치료를 받지 않는 환자에서 26주에 기저치 대비 평균 HbA1c 변화량은 위약, 이 약 5 mg, 이 약 15 mg에서 각각 -0.2%, -0.8% 및 -0.9%였다.
† ANCOVA를 이용한 intent-to-treat 분석은 기저값, 이전 당뇨병 약물 및 기저 eGFR에 대해 보정됨.
‡ p<0.001 위약 비교 시.
이 약 및 시타글립틴의 초기병용요법
식이요법 및 운동요법으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 8-10.5%) 총 291명이 참여한 무작위 배정, 이중 맹검, 다기관, 26주, 위약 대조 임상시험에서 시타글립틴과 병용투여하는 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 이전에 당뇨병 약물치료를 받은 경험이 없는(8주 이상) 환자가 2주간의 단일 맹검, 위약 도입기를 거쳐 1일 1회 시타글립틴(100 mg)과 이 약 5 mg 또는 이 약 15 mg를 병용투여하는 군 또는 위약군에 무작위 배정되었다.
시타글립틴 100 mg을 이 약 5 mg 또는 15 mg과 매일 병용투여했을 때 26주 후의 HbA1c가 위약군에 비해 유의하게 감소하였다. 또한 시타글립틴 100 mg을 이 약 5 mg 또는 15 mg과 매일 병용투여했을 때 HbA1c <7%에 도달한 환자의 비율은 위약군에 비해 유의하게 더 높았다.
VERTIS CV 혈당 하위 연구
- 인슐린(단독 또는 메트포르민 병용)에 이 약 추가 병용
VERTIS CV의 혈당에 대한 하위 연구로써, 18주 무작위, 이중 맹검, 다기관, 위약 대조 시험에서 인슐린≥20 units/day(59%는 메트포르민≥1,500 mg/day 병용)으로 혈당 조절이 충분하지 않은 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 1,065명을 이 약 5 mg, 이 약 15 mg 또는 위약 1일 1회 투여군에 무작위 배정하였다.
18주차에 이 약 5 mg 또는 이 약 15 mg 투여군에서 HbA1c의 유의한 감소가 관찰되었다. 위약 대비 이 약 투여군에서 HbA1c<7% 환자의 비율이 더 높았다[표7 참조]. 이 약 투여군에서 위약군에 비해 FPG의 유의한 감소가 관찰되었다(5 mg, -19.2 mg/dL; 15 mg, -25.4 mg/dL).
표7. 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린(단독 또는 메트포르민 병용)에 이 약 추가 병용 임상시험의 18주에서의 결과*
| |
이 약 5 mg N = 348 |
이 약 15 mg N = 370 |
위약 N = 347 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 기저상태 (평균) |
8.4 |
8.4 |
8.4 |
| 기저상태로부터의 변화 (LS 평균†) |
-0.8 |
-0.8 |
-0.2 |
| 위약 대비 (LS 평균†, 95% CI) |
-0.6‡ (-0.7, -0.4) |
-0.6‡ (-0.8, -0.5) |
|
| HbA1c <7% 환자 수 [N (%)] |
72 (20.7) § |
78 (21.1)§ |
37 (10.7) |
* N은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함
† 최소 제곱 평균은 시간, 인슐린 하위 연구군, eGFR 기저상태 및 치료에 대한 시간 상호작용에 대해 보정됨
‡ p<0.001 위약 비교 시
§ p<0.001 위약 비교 시(결측 데이터 값에 대하여 다중대체법을 이용한 로지스틱 회귀 분석 모형에서의 보정된 오즈비 비교에 기반함)
- 메트포르민과 설포닐우레아 병용에 이 약 추가 병용
VERTIS CV 혈당에 대한 하위 연구로써, 18주 무작위, 이중 맹검, 다기관, 위약 대조 시험에서 메트포르민 ≥1,500 mg/day과 설포닐우레아 병용으로 혈당 조절이 충분하지 않은 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7-10.5%) 330명을 이 약 5 mg, 이 약 15 mg 또는 위약 1일 1회 투여군에 무작위 배정하였다(표8 참조). 이 약 투여군에서 위약군에 비해 FPG의 유의한 감소가 관찰되었다(5 mg, -30.5 mg/dL; 15 mg, -31.4 mg/dL)
표8. 제 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민과 설포닐우레아 병용에 이 약 추가 병용 임상시험의 18주에서의 결과*
| |
이 약 5 mg N = 100 |
이 약 15 mg N = 113 |
위약 N = 117 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 기저상태 (평균) |
8.4 |
8.3 |
8.3 |
| 기저상태로부터의 변화 (LS 평균†) |
-0.9 |
-1.0 |
-0.2 |
| 위약 대비 (LS 평균†, 95% CI) |
-0.7‡ (-0.9, -0.4) |
-0.8‡ (-1.0, -0.5) |
|
| HbA1c <7% 환자 수 [N (%)] |
37 (37.0) § |
37 (32.7) § |
15 (12.8) |
* N은 최소 1회 결과변수를 측정한 모든 무작위 배정, 치료된 환자를 포함
† 최소 제곱 평균은 시간, eGFR 기저상태 및 치료에 대한 시간 상호작용에 대해 보정됨
‡ p<0.001 위약 비교 시
§ p<0.001 위약 비교 시(결측 데이터 값에 대하여 다중대체법을 이용한 로지스틱 회귀 분석 모형에서의 보정된 오즈비 비교에 기반함)
중등도 신기능 장애
중등도 신기능 장애를 동반한 당뇨병 환자(eGFR 30 이상 60 mL/min/1.73 m2미만인 환자 468명)을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험에서 이 약의 유효성을 평가하였다. 이 시험에서 eGFR 45 - 60 mL/min/1.73 m2에 해당하는 202명의 환자가 이 약 5 mg 또는 15 mg을 투약하였고, eGFR 30 - 45 mL/min/1.73 m2에 해당하는 111명이 이 약 5 mg 또는 15 mg 을 투약하였다. 이 시험에 참여한 환자의 평균 당뇨 유병기간은 약 14년이었으며, 기저 인슐린을 투여 받고 있는 환자는 55.9%, 기저 인슐린과 함께/또는 설포닐우레아를 투여 받고 있는 환자 40.3%였다. 약 50%의 환자가 심혈관계 질환 또는 심장질환 병력이 있었다. 이 약은 이 연구에서 유효성을 보여주지 못했다. 베이스라인 대비 26주에서 이 약 5 mg 또는 15 mg군의 HbA1c의 감소율은 위약 대비 유의하지 않았다.
확립된 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 장기 심혈관 결과 연구인 VERTIS CV 연구에서 에르투글리플로진이 투여된 환자는 eGFR이 90 mL/min/1.73 m2 이상에서 1370명(25%), eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 이상 90 mL/min/1.73 m2 미만에서 2929명(53%), eGFR이 45 mL/min/1.73 m2 이상 60 mL/min/1.73 m2 미만에서 879명(16%) 및 eGFR이 30 mL/min/1.73 m2 이상 45 mL/min/1.73 m2 미만에서 299명(5%)이었다. 탐색적으로 평가된 하위군 분석 결과 18주에 사구체 여과율이 45 이상 60 mL/min/1.73 m2 미만인 환자에서 위약군 대비 에르투글리플로진 투여군에서 혈당감소가 더 컸다.
② 확립된 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 사건 발생
VERTIS CV는 다기관, 다국가, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 사건 기반 연구로써, 확립된 안정 죽상 경화성 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 심혈관계 위험에 대한 이 약의 영향이 평가되었다. 이 연구는 기존 투여 중인 당뇨병 및 죽상 경화성 심혈관 질환 표준 치료와 함께 사용되었을 때 이 약 및 위약을 추가 병용하였을 때 이 약과 위약의 주요 심혈관계 관련 사건(MACE)의 발생 위험성을 비교했다.
총 8,246명이 무작위 배정되었으며(에르투글리플로진 5 mg = 2,752, 에르투글리플로진 15 mg = 2,747, 위약 = 2,747), 중앙값 3년간 추적 관찰되었다. 연구 모집단의 88%가 백인, 6%가 아시아인, 3%가 흑인이었다. 평균 연령은 64세였고 약 70%가 남성이었다.
연구에 참여한 모든 환자는 기저상태에서 혈당 조절이 적절하게 되지 않은 제2형 당뇨병(HbA1c 7% 이상)이 있었다. 참여 환자의 제2형 당뇨병 평균 유병기간은 13년이었고, 기저상태에서의 평균 HbA1c는 8.2%, 평균 eGFR은 76 mL/min/1.73 m2였다. 기저상태에서 환자들은 메트포르민(76%), 인슐린(47%), 설포닐우레아(41%), DPP-4 저해제(11%) 및 GLP-1 수용체 작용제(3%)를 포함한 하나(32%) 또는 하나 이상(67%)의 혈당 강하제를 복용하고 있었다.
거의 모든 환자(99%)는 기저상태에서 관상 동맥 질환(76%), 뇌 혈관 질환(23%) 또는 말초 동맥 질환(19%)을 포함한 확립된 죽상 경화성 심혈관계 병력이 있었다. 약 24%의 환자는 심장 부전(HF) 병력이 있었다. 기저상태에서 평균 수축기 혈압은 133 mmHg, 평균 확장기 혈압은 77 mmHg, 평균 LDL은 89 mg/dL, 평균 HDL은 44 mg/dL였다. 기저상태에서 환자들 중 81%는 레닌 안지오텐신계, 69%는 베타-차단제, 43%는 이뇨제, 82%는 스타틴, 4%는 에제티미브, 89%는 항 혈소판 치료제로 치료를 받았다.
VERTIS CV 연구의 1차 평가 변수는 주요 심혈관계 관련 사건(Major Adverse Cardiac Event, MACE)이 처음 발생한 시간이었다. 주요 심혈관계 관련 사건은 심혈관 질환으로 인한 사망 또는 치명적이지 않은 심근 경색(MI) 또는 치명적이지 않은 뇌졸중의 발생으로 정의되었다. 통계 분석 계획에서 5 mg과 15 mg을 통합 분석할 것을 사전에 명시했다. Cox 비례 위험 모델을 사용하여 MACE의 위험비에 대해 사전에 명시된 위험도 마진인 1.3 마진으로 비열등성을 검정하였다. Type1 오류는 계층 검정 전략을 사용하여 다중 검정에서 통제되었다.
MACE의 발생률은 이 약과 위약 투여군에서 비슷했다. 위약 대비 이 약과 관련된 MACE의 추정 위험비는 0.97[95.6% CI (0.85, 1.11)]이었다. 신뢰구간 상한(1.11)은 1.3보다 큰 위험을 제외했다[표9 참조]. 5 mg 및 15 mg에 대한 개별 분석 결과는 용량 통합 분석 결과와 일치했다.
이 약으로 치료받은 환자에서 심장 부전으로 인한 입원 발생률은 위약으로치료받은 환자보다 낮았으며 위험비(95% CI)는 0.70(0.54, 0.90)이었다[표9 참조].
표9. VERTIS CV 연구*에서 MACE 복합변수, 각 평가 변수 및 심장 부전으로 인한 입원에 대한 분석
| 평가변수† |
위약 (N=2,747) |
이 약 (N=5,499) |
위약 대비 위험비 (CI)‡ |
| |
N (%) |
사건 발생률 (100 person-years) |
N (%) |
사건 발생률 (100 person-years) |
|
| MACE (CV 사망, 치명적이지 않은 MI, 치명적이지 않은 뇌졸중) |
327 (11.9) |
4.0 |
653 (11.9) |
3.9 |
0.97 (0.85, 1.11) |
| 치명적이지 않은 MI |
148 (5.4) |
1.6 |
310 (5.6) |
1.7 |
1.04 (0.86, 1.27) |
| 치명적이지 않은 뇌졸중 |
78 (2.8) |
0.8 |
157 (2.9) |
0.8 |
1.00 (0.76, 1.32) |
| CV 사망 |
184 (6.7) |
1.9 |
341 (6.2) |
1.8 |
0.92 (0.77, 1.11) |
| 심장 부전으로 인한 입원+ |
99 (3.6) |
1.1 |
139 (2.5) |
0.7 |
0.70 (0.54, 0.90) |
N=환자 수, CI=신뢰 구간, CV=심혈관, MI=심근 경색
* Intent-to-treat 분석 세트
†MACE는 연구 약물을 최소1회 투여한 환자에서 평가되었으며, 연구 종료 전에 연구 약물을 중단한 환자의 경우 마지막 투여 후 365일 이후에 발생한 사건은 중도절단 했다. 다른 평가 변수는 첫 투여 후 마지막 방문까지 발생한 모든 무작위 배정된 환자 및 사건에 대하여 평가되었다. 첫 번째 사건의 총 발생 수는 각 평가 변수에 대해 분석되었다.
‡MACE는 95.6% CI, 다른 평가 변수는 95% CI로 제시
+이차 평가변수
4) 독성시험 정보
① 발암성
CD-1 마우스 및 Sprague-Dawley 랫드를 대상으로 이 약의 발암성 시험이 수행되었다. 이 약 5, 15, 40 mg/kg/day의 용량으로 마우스에 경구투여 하여 수컷에서 97주, 암컷에서 102주간 발암성시험이 수행되었다. 40 mg/kg/day(AUC 기반으로 사람에서의 최대 권장용량인 15 mg/day의 거의 50배 정도의 노출량)까지 이 약과 관련된 종양이 발견되지 않았다. 랫드를 대상으로 에르투글리플로진 1.5, 5, 15 mg/kg/day의 용량으로 경구 투여하여 암컷에서 92주, 수컷에서 104주간 발암성 시험이 수행되었다. 수컷 랫드의 15 mg/kg/day에서 이 약과 관련된 종양으로 양성 부신수질 크롬친화세포종의 발생률 증가가 확인되었다. 메커니즘은 밝혀지지 않았지만, 칼슘 항상성에 변화를 주는 탄수화물 흡수불량에 따른 것으로 사람에서의 위험과 관련된 것으로 고려되지 않는다. 종양의 무해용량(NOEL)은 5 mg/kg/day(사람에서의 최대 권장용량인 15 mg/day의 거의 16배 정도의 노출량)이다.
② 변이원성
에르투글리플로진은 미생물 복귀돌연변이, 체외 세포유전학(사람 림포마) 및 체내 랫드 소핵 시험에서 대사활성 유무와 상관없이 돌연변이성 또는 변이원성이 아니었다.
③ 생식
암수 랫드를 대상으로 에르투글리플로진 5, 25, 250 mg/kg/day 용량으로 경구투여하여 수태능 및 배아 발생시험이 수행되었다. 250 mg/kg/day(AUC 기반으로 사람에서의 최대 권장용량인 15 mg/day의 거의 480배(수컷), 570배(암컷) 정도의 노출량)에서 어떤 수태능 이상도 관찰되지 않았다.
전문/일반
