| 신중투여 |
1) 혈량 저하
이 약은 때때로 증상 있는 저혈압이나 크레아티닌의 급격한 일시적 변화로 나타날 수 있는 혈관 내 용적 감소를 유발할 수 있다[사용상의 주의사항, 3. 이상반응, 2) 특정 이상반응, ① 혈량 저하 항 및 ③ 신기능에 대한 영향 항 참조].
외국의 시판 후 조사에서 이 약을 포함한 SGLT2 저해제를 투여한 뒤 급성 신장손상이 보고되었으며 일부는 입원과 투석을 필요로 하였다.
신기능 장애 환자(eGFR 60 mL/min/1.73 m2 미만), 고령 환자(≥65세), 또는 이뇨제를 투여 받고 있는 환자의 경우, 혈량 저하 또는 저혈압의 위험이 증가할 수 있다[사용상의 주의사항, 8. 고령자에 대한 투여 항 참조].
이러한 특성 중 하나 이상을 가진 환자에서 이 약 투여를 시작하기 전에 혈량 상태를 평가하고 교정해야 한다. 이 약으로 치료를 시작한 이후 혈량 저하 징후 및 증상에 대한 모니터링을 해야 한다.
신기능 모니터링
이 약의 유효성은 작용기전 때문에 신기능에 의존적이다. 또한 이 약은 혈중 크레아티닌을 증가시키고 사구체여과율(eGFR)을 감소시킨다. 그러므로 신기능 평가는 다음과 같이 권장된다:
- 이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중 정기적으로.
- 신기능을 감소시킬 수 있는 의약품 병용투여 전 및 그 이후 정기적으로.
- eGFR 60 mL/min/1.73 m2 미만의 환자는 보다 빈번하게 한다.
2) 심부전
NYHA class IV에 대한 에르투글리플로진의 임상시험경험이 없기 때문에 이 약의 사용은 권장되지 않는다.
3) 케톤산증
신속한 입원을 필요로 하고 생명을 위협하는 중대한 케톤산증이 SGLT2 저해제를 복용한 제1형 및 2형 당뇨환자의 임상시험과 시판후 조사에서 증례가 확인되었으며, 이 약에 대해서도 보고되었다[사용상의 주의사항, 3. 이상반응, 2)특정 이상반응, ② 케톤산증 항 참조].
혈당수치가 250 mg/dL 보다(14 mmol/L) 낮더라도 이 약으로 인해 케톤산증이 발생할 수 있으므로 이 약을 투약한 환자에서 심각한 대사성 산증의 징후 및 증상이 있으면 혈당 수치와 관계없이 케톤산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케톤산증으로 의심되는 경우, 즉시 이 약의 투여를 중단하고 환자의 상태를 평가하고 적절한 조치를 신속하게 취해야 한다. 케톤산증의 치료는 인슐린과 체액 및 탄수화물의 보충이 필요할 수 있다.
케톤산증의 징후 및 증상은 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 상복부 통증, 전신권태 및 호흡곤란을 포함한다. 일부의 보고에서 케톤산증을 유발한 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병이나 수술로 인한 열량섭취 제한, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제1형 및 2형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력) 및 알코올 남용 등이 확인되었다.
이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 열량 섭취 제한, 알코올 남용 등을 포함한 케톤산증을 유발할 수 있는 환자의 병력 및 요인이 있는지 고려하여야 한다. 이 약으로 치료받는 환자에서 케톤산증이 발생하는지 모니터링 하고, 케톤산증을 유발하기 쉬운 임상적 상황(예: 급성 질환 및 수술로 인한 장기간의 금식)이 발생할 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단하여야 한다.
4) 생식기 진균 감염
이 약은 생식기 진균 감염의 위험을 높인다. SGLT2 저해제 임상시험에서 생식기 진균 감염의 병력이 있는 환자와 포경수술을 받지 않은 남성에서 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다 [3. 이상반응, ⑥ 생식기 진균 감염 항 참조]. 적절히 모니터링하고 치료해야 한다. |
| 이상반응 |
1) 임상시험
이 약 5 mg 및 15 mg을 평가한 위약 대조 연구의 통합 분석
26주간 진행된 3건의 위약 대조 임상시험으로부터 얻은 자료를 표1에 나타내었다. 이 약은 이 중 1건의 연구에서 단독요법으로 사용되었고, 2건의 연구에서 병용요법으로 사용되었다[13. 전문가를 위한 정보, 3) 임상시험 정보 항 참조]. 이 자료에서 1,029명의 환자가 이 약을 투여하였고 평균 투여기간은 약 25주였다. 환자는 이 약 5 mg(n=519), 이 약 15 mg(n=510), 또는 위약(n=515)을 1일 1회 투여 받았다. 환자 평균 연령은 57세였고 75세 이상은 전체의 2%였다. 53%가 남자였으며 백인 73%, 아시아인 15%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 7%였다. 연구 시작시점에 평균 당뇨 유병기간은 7.5년이었으며 평균 HbA1c는 8.1%였고, 19.4%에서 당뇨병성 미세혈관 합병증이 확인되었다. 기저치에서 신장 기능은 모든 군에서 평균 eGFR 88.9 mL/min/1.73 m2로 정상 또는 경증의 신기능 이상자가 97%였고 중등증 신기능 이상자는 환자의 3%였다.
표1은 이 약의 사용과 관련된 일반적인 이상사례를 보여준다. 이러한 이상사례는 베이스라인에서 나타나지 않았고 위약보다는 이 약에서 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여한 환자에서 적어도 2% 이상으로 나타났다.
표1. 3개의 26주 위약 대조연구1로부터 이 약 투여군에서 2% 이상 보고된 이상사례
| 이상사례 |
위약 N = 515 (%) |
이 약 5 mg N = 519 (%) |
이 약 15 mg N = 510 (%) |
| 여성 생식기 진균감염2 |
3.0% |
9.1% |
12.2% |
| 남성 생식기 진균감염3 |
0.4% |
3.7% |
4.2% |
| 요로 감염4 |
3.9% |
4.0% |
4.1% |
| 두통 |
2.3% |
3.5% |
2.9% |
| 질 소양증5 |
0.4% |
2.8% |
2.4% |
| 증가된 배뇨6 |
1.0% |
2.7% |
2.4% |
| 비인두염 |
2.3% |
2.5% |
2.0% |
| 등 통증 |
2.3% |
1.7% |
2.5% |
| 체중 감소 |
1.0% |
1.2% |
2.4% |
| 목마름7 |
0.6% |
2.7% |
1.4% |
1 3개의 위약 대조 연구는 1개의 단독요법 연구와 2개의 병용요법 연구(메트포르민, 메트포르민 및 시타글립틴)을 포함한다.
2 여성 생식기 진균감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 이 약 5 mg(N=252), 이 약 15 mg(N=245)이었다.
3 남성 생식기 진균감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염. 백분율은 각 그룹의 남성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=280), 이 약 5 mg(N=267), 이 약 15 mg(N=265)이었다.
4 요로감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 방광염, 배뇨통, 연쇄상구균성 요로감염, 요도염, 요로감염
5 질 소양증은 다음의 이상사례를 포함한다; 외음질 소양증, 생식기 소양증. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 이 약 5 mg(N=252), 이 약 15 mg(N=245)이었다.
6 증가된 배뇨는 다음의 이상사례를 포함한다; 빈뇨증, 절박뇨, 다뇨증, 뇨량 증가 및 야뇨증
7 목마름은 다음의 이상사례를 포함한다; 목마름(thirst), 입마름(dry mouth), 조갈증 및 마른 목(dry throat).
2) 특정 이상반응
① 혈량 저하
이 약은 삼투성 이뇨를 일으키고, 이로 인해 특히 신장 기능이 저하된(eGFR 60 mL/min/1.73 m2 미만) 환자에서 혈관 내 용적 감소 및 혈량 저하 관련 이상반응을 유발할 수 있다. 중등도 신기능 장애 환자 대상의 임상시험에서 혈량 저하 관련 약물이상반응(예: 탈수, 체위성 어지러움증, 실신전상태, 실신, 저혈압 및 기립성 저혈압) 발생율은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 4.4%, 1.9%, 0%였다. 이 약은 용적 감소의 위험이 높은 환자에서 저혈압의 위험을 높일 수 있다.
② 케톤산증
VERTIS CV 연구에서 케톤산증은 에르투글리플로진 투여 환자 중 19명(0.3%)과 위약 투여 환자 중 2명(0.1%)에서 관찰되었다.
단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상 시험 7개에서 케톤산증은 이 약 투여 환자 중 3명(0.1%), 대조약 투여 환자 0명(0.0%)에서 관찰되었다.
③ 신기능에 대한 영향
이 약의 사용은 이 약 투여 후 몇 주간의 혈청 크레아티닌의 증가 및 eGFR 감소를 일으키며, 이러한 변화는 안정화된다. 중등도 신기능 장애를 가진 환자에게서 평균값이 더 크게 변화하는 것이 관찰되었다.
장기 심혈관계 연구(VERTIS CV 연구)에서 초기 혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소가 이 약을 투여하기 시작한 몇 주 동안 관찰되었다(6주 시점 베이스라인 대비 eGFR 변화량: 5 mg, 15 mg 및 위약군 각각 –2.7, -3.8, 및 –0.4 mL/min/1.73 m2). 초기 감소는 이후 52주까지 베이스라인으로 회복되는 양상을 보였다(52주 시점 베이스라인 대비 eGFR 변화량: 5 mg, 15 mg 및 위약군 각각 –0.4, -1.1, 및 –0.2 mL/min/1.73 m2).
이 약에서 관찰된 초기 신장 기능 변화는 치료 중단 후 다시 역전되기 때문에 급성 혈류역학적 변화로 인한 것일 수 있다.
VERTIS CV 연구에서, 신장 관련 이상 반응(예: 급성 신장 손상, 신기능 장애, 급성 전신장성 부전)의 발생률은 전체 시험대상자의 경우 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 각각 4.7%, 4.2%, 4.3%였으며, 중등도 신기능 장애 환자에서는 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 각각 10.2%, 9.7%, 10.0%였다.
④ 하지절단
확립된 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 장기 심혈관계 결과 연구인 VERTIS CV 연구에서 비 외상성 하지 절단(주로 발가락 부분)의 사건 발생률은 추적 관찰 100명-년 당 에르투글리플로진 투여군 및 위약군에서 각각 0.6, 0.5로, 두 군간의 차이는 0.1(95% CI -0.1 – 0.3)이었다.
단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상시험 7개에서 비 외상성 하지절단이 보고되었으며 대조군 1,450명 중 1명(0.1%), 이 약 5 mg 투여군 1,716명 중 3명(0.2%) 및 이 약 15 mg 투여군 1,693명에서 8명(0.5%)이 보고되었다.
⑤ 저혈당
저혈당의 발생률을 임상시험 별로 표2에 나타내었다.
표2. 위약 또는 활성약 대조 임상시험에서 관찰된 전체* 저혈당 및 중증† 저혈당의 발생률
| 단독요법 (26 주) |
이 약 5 mg (N =156) |
이 약 15 mg (N = 152) |
위약 (N = 153) |
| 전체 [N (%)] |
4 (2.6) |
4 (2.6) |
1 (0.7) |
| 중증 [N (%)] |
0 (0.0) |
2 (1.3) |
0 (0.0) |
| 메트포르민과 병용 (26 주) |
이 약 5 mg (N = 207) |
이 약 15 mg (N = 205) |
위약 (N = 209) |
| 전체 [N (%)] |
15 (7.2) |
16 (7.8) |
9 (4.3) |
| 중증 [N (%)] |
1 (0.5) |
0 (0.0) |
1 (0.5) |
| 메트포르민 및 시타글립틴과 병용 (26 주) |
이 약 5 mg (N = 156) |
이 약 15 mg (N = 153) |
위약 (N = 153) |
| 전체 [N (%)] |
7 (4.5) |
3 (2.0) |
5 (3.3) |
| 중증 [N (%)] |
1 (0.6) |
0 (0.0) |
1 (0.7) |
| 중등도 신기능 장애 환자에서 인슐린 및/또는 인슐린 분비 촉진제 병용 (26 주) |
이 약 5 mg (N = 148) |
이 약 15 mg (N = 143) |
위약 (N = 133) |
| 전체 [N (%)] |
53 (35.8) |
39 (27.3) |
48 (36.1) |
| 중증 [N (%)] |
5 (3.4) |
3 (2.1) |
3 (2.3) |
| 인슐린과 병용 (+/-메트포르민) (18주) |
이 약 5 mg (N = 348) |
이 약 15 mg (N = 370) |
위약 (N = 347) |
| 전체 [N (%)] |
137 (39.4) |
144 (38.9) |
130 (37.5) |
| 중증 [N (%)] |
13 (3.7) |
19 (5.1) |
12 (3.5) |
| 설포닐우레아와 병용 (18주) |
이 약 5 mg (N = 55) |
이 약 15 mg (N = 54) |
위약 (N = 48) |
| 전체 [N (%)] |
4 (7.3) |
5 (9.3) |
2 (4.2) |
| 중증 [N (%)] |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
| 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용 (18주) |
이 약 5 mg (N = 100) |
이 약 15 mg (N = 113) |
위약 (N = 117) |
| 전체 [N (%)] |
20 (20.0) |
30 (26.5) |
17 (14.5) |
| 중증 [N (%)] |
2 (2.0) |
2 (1.8) |
1 (0.9) |
* 전체 저혈당 사건: 혈장 또는 모세혈관 포도당 70 mg/dL(3.9 mmol/L) 이하
† 중증 저혈당 사건: 혈중 포도당과 상관없이 발작을 경험하거나 의식을 잃거나 타인의 도움이 필요한 사건
⑥ 생식기 진균 감염
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 여성 생식기 진균 감염(예: 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 9.1%, 12.2%, 3.0% 발생하였다. 여성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 이 약 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.6% 및 0%였다.
동일한 3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 남성 생식기 진균 감염(예, 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염)의 발생률은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 3.7%, 4.2%, 0.4%였다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성들에서 더 흔했다. 남성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 이 약 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.2%와 0%였다. 이 약을 투여받은 남성 환자 1,729명 중 8명(0.5%)에서 포경이 보고되었다.
⑦ 요로 감염
VERTIS CV 연구에서 요로 감염(예: 요로감염, 방광염, 배뇨곤란)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 12.2%, 12.0%, 10.2% 발생하였다. 중대한 요로 감염의 발생률은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.9%, 0.4%, 0.8%였다.
⑧ 실험실적 검사
저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 상승
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 이 약 투여 환자에서 LDL-C값이 용량 의존적으로 증가하는 것이 관찰되었다. 위약 군과 비교한 LDL-C의 기저상태 대비 변화 백분율 평균은 이 약 5 mg군과 이 약 15 mg군에서 각각 2.6%와 5.4%였다. 기저상태 LDL-C 평균 범위는 모든 치료군에서 96.6 - 97.7 mg/dL였다.
헤모글로빈 상승
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 헤모글로빈 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.46 g/dL(3.5%), 0.48 g/dL(3.5%), -0.21 g/dL(-1.4%)였다. 기저상태 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 13.90 - 14.00 g/dL였다. 치료 종료 시점에 헤모글로빈 수치가 2 g/dL 넘게 상승하고, 정상 상한치를 넘은 환자는 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.2%, 0.4%, 0.0%였다.
혈청 인산염 상승
3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군 각각 0.21 mg/dL(6.8%), 0.26 mg/dL(8.5%), 0.04 mg/dL(1.9%)였다. 기저상태의 혈청 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 3.53 - 3.54 mg/dL였다. 1건의 중등도 신기능 장애 환자 대상의 임상시험에서 26주 후 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.29 mg/dL(9.7%), 0.24 mg/dL(7.8%), -0.01 mg/dL(0.8%)였다.
3) 시판 후 이상반응
다음은 이 약의 시판 후 사용 중 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
∙ 회음 괴사성 근막염(푸니에 괴저) [4. 일반적 주의, 7) 회음 괴사성 근막염(푸니에 괴저) 항 참조]
∙ 발진
|
전문/일반
