1. 코르티코스테로이드 또는 면역글로불린 또는 비장절제술에 충분한 반응을 보이지 않은 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에서의 저혈소판증 치료. 이 약은 출혈의 위험이 증가하는 임상적 상태의 저혈소판증을 갖는 환자에서만 사용한다. 혈소판 수를 정상화시키기 위한 목적으로 사용하지 않는다.
*romiplostim의 용량을 계산할 때에는 반드시 치료 시작 시의 실제 체중에 근거해야 한다. 이후의 용량 조정은 혈소판 수의 변화를 통해서만 실시하며 1㎍씩 증가한다(아래의 표 참고).
용량 조정
치료 시작 시에 피험자의 실제 체중을 용량 계산에 사용하여야 한다. 주 1회 투여 romiplostim 용량은 환자의 혈소판 수가 ≥ 50 x 109/L가 될 때까지 1㎍/kg씩 증량하여야 한다. 혈소판 수가 안정될 때까지(용량 조정 없이 최소 4주간 ≥ 50 x 109/L) 혈소판 수를 매주 측정하여야 한다. 이후에는 1달에 한 번씩 혈소판 수를 측정하여야 한다. 1주 최고 용량인 10㎍/kg을 초과하여서는 안 된다.
아래와 같이 용량을 조정한다.
혈소판 수 (x 109/L)
조정
<50
매주 1㎍/kg씩 증량
2주 연속하여 >200
매주 1㎍/kg씩 감량
>400
투여를 중단하고 매주 혈소판 수를 측정한다.
혈소판의 수가 < 200 x 109/L가 된 후, 1주에 1㎍/kg씩 감량한다.
권고 용량 범위 내에서 romiplostim에 대한 혈소판 반응을 유지하는데 실패하거나 반응이 없는 경우 원인이 되는 인자를 즉시 찾아야 한다(사용상의 주의사항 참조).
치료 중단
1주 최고 용량인 10㎍/kg로 romiplostim 치료를 4주간 실시한 후 혈소판 수가 임상적으로 중요한 출혈을 방지할 수 있는 충분한 수준으로 증가하지 않는 경우 romiplostim 치료를 중단하여야 한다.
환자들은 주기적으로 임상적 평가를 받아야 하며 임상의의 판단에 따라 치료 지속 여부를 결정하여야 한다. 치료를 중단하면 혈소판감소증이 재발할 수 있다.
2. 재생불량성빈혈
이 약은 주 1회 피하 투여한다.
이전에 치료경험이 없는 중증 재생불량성 빈혈 환자에서, 로미플로스팀을 항흉선세포 면역글로블린, 사이클로스포린과 병용투여 한다.
초기용량
Romiplostim으로 초기 용량은 10㎍/kg이며 실제 체중을 기초로 계산한다. 초기 1~4주 동안에는 고정 용량으로 투여한다.
용량조정
1) 이 약 투여 개시 및 용량 조절 시에는, 매 주 혈구수를 측정하고, 용량이 유지될 경우에도 4주에 1회 혈구 수를 측정한다.
2) 투여량은 일반적으로 1회에 5㎍/kg 씩 조정할 수 있으며, 최소량 주 1회 5㎍/kg이며, 최대 투여량은 주 1회 20㎍/kg으로 8주 연속 투여할 수 있다.
3) 동일 용량을 4주 동안 연속 투여해도 혈소판수의 증가(수혈을 받지 않고, 혈소판수가 이 약 투여 개시 전 대비 20 x 109/L이상 증가, 또는 혈소판수가 10 x 109/L 이상으로 본제 투여 개시 이후 100% 이상 증가)을 보이지 않는 경우에 증량을 고려한다.
4) 아래 표를 참조하여 최소한의 용량으로 이 약을 투여한다.
혈소판 수
(x 109/L)
용량 조정
비고
200 ~ 400
감량
400 초과
휴약
휴약 후 혈소판 수가 200 x 109/L까지 감소한 경우에는 원칙적으로 휴약 전의 용량보다 감량하여 투여를 재개한다. 단, 휴약 전의 투여량이 5 μg/kg인 경우에는 혈소판 수가 50 x 109/L 까지 감소하는 경우에 한해서 휴약 전과 동일한 용량으로 투여를 재개한다.
5) 혈소판수, 헤모글로빈농도 및 호중구의 수치에 따른 용량의 조절
· 면역억제요법에 불응이거나 면역억제요법이 적용되지 않는 재생불량성 빈혈
혈소판수가 200 x 109/L이하인 경우, 혈소판수, 헤모글로빈농도 및 호중구의 수치에 따른 용량의 조절
투여량
PLT
Hb 농도
호중구수
수혈중지기간
용량점감
20 μg/kg
15 μg/kg
10 μg/kg
> 50 x 109/L 8주간
and
> 10.0 g/dL 8주간
and
> 1 x 109/L 8주간
and
8 주간
1단계씩 감량
5 μg/kg
> 50 x 109/L 4주간
and
> 10.0 g/dL 4주간
and
> 1 x 109/L 4주간
and
4 주간
휴약
점감중의 모든 투여량
< 30 x 109/L
or
< 9.0 g/dL
or
< 0.5 x 109/L
-
-
점감을 멈추고 4주마다 1단계씩 증량
휴약중
< 30 x 109/L
or
< 9.0 g/dL
or
< 0.5 x 109/L
-
-
5 μg/kg으로 투여 재개
치료 중단
최고 용량인 주 1회 20 μg/kg을 8주 동안 투여해도 세 가지 혈구 수치 중 어느 하나도 개선되지 않은 경우에는 이 약을 중단하는 등 적절한 조치를 취한다.
· 이전에 치료경험이 없는 중증 재생불량성 빈혈환자에서 면역억제요법과 병용 치료
수혈 없이 최소 4주 이상 3종 혈구 계통의 개선이 관찰되는 경우에는 다음 표에 따라 동일 용량 투여 간격을 2주 1회로 연장한다. 세가지 혈구 수치 중 어느 하나에서 상태가 악화되는 경우, 투여 간격은 용량변경 없이 2주 1회에서 주 1회 투여로 변경해야 한다.
3종 혈구 계통 개선 기준
혈소판 수
100 x 109/L (기존 치료요법에 불응하는 환자의 경우 50 x 109/L)
헤모글로빈 수치
10g/dL 이상
호중구 수
1 x 109/L 이상
치료 중단
로미플로스팀을 26주동안 투여했음에도 불구하고 개선되지 않은 경우에는 이 약을 중단하는 등 적절한 조치를 취한다.
1) 치료 중단 후 혈소판 감소증과 출혈의 재발 : 이 약 치료의 중단으로 혈소판 감소증이 재발할 수 있다. 항응고제 또는 항-혈소판 제제를 사용하면서 이 약 치료를 중단할 경우 출혈의 위험이 증가한다. 이 약 치료를 중단할 경우 환자의 혈소판 수 감소를 면밀히 모니터해야 하며 출혈을 방지하기 위하여 의학적인 치료를 하여야 한다. 이 약 치료를 중단한 경우, 최근의 치료 가이드라인에 따라 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 (ITP) 치료를 재시작할 것을 권고한다. 추가적인 의학적 관리로는 항응고제 및/또는 항혈소판 치료의 중단, 항응고의 교정, 또는 혈소판 지원 등이 있을 수 있다.
2) 골수 레티큘린의 증가 : 골수 레티큘린의 증가는 트롬보포이에틴 수용체 자극의 결과로 생각되며 이것으로 인하여 골수에서 거핵세포의 수가 증가하고 결과적으로 사이토카인 (cytokine) 이 유리될 수 있다. 레티큘린의 증가는 말초 혈액 세포의 형태학적 변화로 추측할 수 있으며 골수 생검을 통해 검사할 수 있다. 따라서, 이 약 치료 이전 및 도중에 말초 혈액 도말 전체 혈액 수를 사용한 세포형태학적 이상소견을 검사할 것을 권고한다. 환자에게 효과가 나타나지 않고 도말 표본에서 비정상적 말초 혈액이 관찰된 경우, 이 약을 투여를 중단하고, 신체 검사를 실시하고, 레티큘린에 적절한 염색법을 사용한 골수 생검을 고려하여야 한다. 가능하다면, 이전 골수 생검과의 비교를 실시하여야 한다. 유효성이 유지되고 도말 표본에서 비정상 말초 혈액이 관찰된 경우, 의사는 골수 생검의 고려를 포함하는 적절한 임상적 판단을 해야 하며 이 약과 다른 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 치료법의 위험성 및 유용성을 재평가하여야 한다.
3) 혈전증/혈전 색전증 합병증 : 정상 범위 이상의 혈소판 수는 이론적으로 혈전증/혈전 색전증 합병증의 위험이 있다. 임상시험에서 관찰된 혈전증/혈전 색전증 반응의 발생율은 로미플로스팀과 위약이 유사하였고, 이 반응과 혈소판 수 사이의 연간관계는 관찰되지 않았다. 유전에만 국한되지 않는 혈전색전증에 대한 알려진 위험 인자(예를 들어, 응고인자 V 레이든(Factor V Leiden)) 또는 얻게 된 위험 인자(예를 들어, ATIII 결핍, 항인지질항체증후군), 노인, 장기간 움직일 수 없는 환자, 종양, 피임 및 호르몬 대체 치료, 수술/트라우마, 비만과 흡연인 환자에게 로미플로스팀을 투약할 때에는 주의하여야 한다. 간문맥 혈전증을 포함한 혈전증 사례가 이 약을 투여 받은 만성 간질환 환자에서 보고되었다. 이 약을 이러한 환자들에게 사용할 경우에는 주의하여야 한다. 혈전증/혈전 색전증에 대한 위험을 최소화하기 위해, 이 약은 혈소판 수를 정상화시키기 위해 사용하면 안 된다. 50 ˟ 109/L 이상의 혈소판 수를 유지하고 도달하기 위해 용량 조절 가이드라인을 따라야 한다.
4) 투약 오류 : 이 약을 투여 받은 환자에게 과량투여 및 소량투여를 포함하는 투약 오류가 보고되었다. 과량투여는 혈전증/혈전 색전증 합병증과 관계된 혈소판 수의 과도한 증가를 낳을지도 모른다. 혈소판 숫자가 과도하게 증가된다면, 이 약을 중단하고 혈소판 숫자를 모니터한다. 용량과 투약 권고 사항에 따라서 이 약을 재 투약한다. 소량투여는 출혈에 대한 가능성과 예측보다 적은 혈소판 수를 낳을지도 모른다. 이 약을 투여하는 환자들의 혈소판 수는 모니터되어야 한다.
5) 존재하는 골수이형성 증후군(MDS) 의 진행 : 존재하는 혈액 종양 또는 골수이형성 증후군(MDS) 의 진행 : 트롬보포이에틴(TPO) 수용체 자극제는 혈소판 생성 전구 세포의 확장, 분화와 혈소판 생성을 유도하는 성장 인자이다. 트롬보포이에틴 수용체는 골수 계통 세포의 표면에 현저하게 발현되어 있다. 고형암에서의 트롬보포이에틴 수용체 발현은 확인되지 않았다. 트롬보포이에틴 수용체 자극제의 경우, 이론적으로 존재하는 혈액 종양 또는 골수이형성증후군의 진행을 자극할 수 있다는 우려가 있다. 성인 및 노인 환자의 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증을 진단할 때에는 혈소판 감소증을 나타내는 다른 임상적 본질을 제외하고 있는지 확인되어야 한다. 질환 및 치료 과정 동안, 특히 60세 이상의 고령의 환자에 대해서는 전신적인 증상 도는 비정상적인 증후가 있을 경우 골수 흡인 및 생검을 고려하여야 한다. 이 약은 골수이형성증후군으로 인한 혈소판감소증 또는 임상시험을 벗어난 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 이외의 이유로 인한 혈소판 감소증의 치료에 사용해서는 안된다. 골수이형성증후군 또는 기타 비만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자 모집단에 대한 이 약의 위험성 및 유용성 추이는 확립되지 않았다. 골수이형성증후군 환자를 대상으로 실시한 무작위배정 임상시험의 결과에 의하면, 위약군에 비하여 로미플로스팀 투여군에서 골수 이형성 증후군의 급성 골수성 백혈병(AML)로의 진행 건수가 증가하였고 아구의 일시적인 증가도 보였다. 게다가, 급성 골수성 백혈병(AML)로 진행되지 않은 일시적인 아구의 증가도 있었다. 골수이형성증후군에서 급성 골수성 백혈병(AML)으로 진행이 관찰된 증례들 중에는 기저질환이 RAEB-1-MDS로 진단된 환자가 저위험군 골수이형성증후군으로 진단된 환자보다 더 많았다.
6) 이 약에 대한 반응 상실 : 권고 용량 범위 내에서 이 약 치료에 대한 반응 상실 또는 혈소판 반응 유지 실패가 나타난 경우, 면역원성과 골수 레티큘린 증가 (상기 참고) 와 같은 인과적 인자를 찾아야 한다.
7) 적혈구 및 백혈구 세포에 대한 이 약의 효과 : 적혈구(감소) 와 백혈구(증가) 세포 평가변수의 변화가 비임상 독성 연구(랫트와 원숭이) 에서는 관찰되었지만 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에서는 관찰되지 않았다. 이 약 치료를 받는 환자에서는 이들 평가변수에 대한 모니터링을 고려해야 한다.
8) 재생불량성빈혈 환자의 일부는 경과 관찰 중에 골수이형성증후군(MDS) 및 급성골수성 백혈병(AML)으로 이행된다고 알려져 있다. 기존 치료에서 효과가 불충분한 재생불량성빈혈 환자를 대상으로 한 해외 임상시험 및 국제 공동 임상시험에서도, 본 제제와의 인과관계가 명확하지 않지만, 본 제제 투여 후의 염색체 이상이 나타난 증례가 보고된 적이 있다. 기존 치료에서 효과가 불충분한 재생불량성빈혈 환자에게 본 제제를 투여할 때에는 정기적으로 백혈구 분획을 포함한 전체 혈구수 및 말초혈도말 표본 검사를 시행하고, 유약세포 및 형태학적 이상 발현을 확인하고, 혈구감소의 유무도 확인해야 한다. 이러한 이상이 나타나는 경우에는 골수 검사(염색체 이상 검사 포함)의 실시를 고려하고, 본 제제의 투여 지속 여부를 판단해야 한다.
금기
1) 로미플로스팀, 이 약의 첨가제, E. coli 유도 단백질에 대한 과민성이 있는 환자
이상반응
1) 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여 받은 모든 성인 만성 면역성 (특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 이 약 투여 피험자에 있어서 모든 이상반응의 전체 피험자 발생율은 91.5%였다(248/271). 이 임상시험 모집단에서 이 약 노출의 평균 기간은 50주였다.
아래의 표에 임상시험 연구자가 치료와 관련이 있을 것으로 판단한 이상반응을 나타냈다.
빈도는 다음과 같이 정의한다. 매우 빈번(≥ 1/10), 빈번 (>1/100 에서 <1/10) 및 빈번하지 않음(≥ 1/1000 에서 < 1/100). 각각의 MedDRA 계통 기관과 빈도 분류에 내에서, 부작용은 발생율이 높은 순서대로 나열하였다.
MedDRA 계통 기관 분류
매우 빈번
빈번
빈번하지 않음
혈액 및 림프계 이상
골수장애
혈소판 감소증
빈혈
재생불량성빈혈, 골수부전, 백혈구증가증, 비장비대증, 혈소판증가증, 혈소판수 증가, 혈소판수 이상
로미플로스팀의 안전성 프로파일은 ITP 기간에 관계없이 성인 환자에서 유사했다. 특히 ITP 기간이 12개월 이하인 경우(n=311)에 대해 통합분석을 하였을 때, ITP 기간이 12개월 이하이며 로미플로스팀을 적어도 1회 이상 투여 받은 277명의 성인환자가 9 건의 ITP 임상시험에서 포함되었다. 이 통합분석에서, ITP 기간이 최대 12개월 이하인 환자에서 기관지염, 부비동염(흔하게 (1% 이상 10% 미만)보고됨)과 같은 이상반응이 (위약 또는 표준치료에 비해 이 약 투여 시, 적어도 5% 이상 유병율 및 5% 이상의 빈도) 발생했으나, ITP 기간이 12개월 초과인 성인환자군에서는 관찰되지 않았다.
추가로 아래에 나열한 반응은 이 약 치료와 관련된 것으로 생각된다.
(1) 혈소판증가증
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여한 모든 성인 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 3건의 혈소판증가증이 보고되었다(n=271). 3명의 피험자 모두에서 혈소판 수 상승과 관련된 임상적 후유증이 보고되지 않았다.
(2) 치료 중단 후 혈소판감소증
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여 받은 모든 성인 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 치료 중단 후 혈소판감소증이 4건 보고되었다(n=271).
(3) 골수 레티큘린 증가
임상시험에서, 골수 레티큘린 침착으로 인해 271명 중 4명이 이 약 치료를 중단하였다. 골수 생검 결과 추가적으로 6명의 환자에서 레티큘린이 관찰되었다.
(4) 면역원성
임상시험에서, 이 약 및 트롬보포이에틴에 대한 결합 항체 진행에 양성인 환자가 각각 5.8 % 및 3.9 %인 반면, 이 약에 대한 중화 항체에 양성인 환자는 2명(0.4 %)이었으며, 이 항체는 내인성 트롬보포이에틴과 교차 반응하지 않았다. 두 환자 모두 투여 중지 4개월 후에는 이 약에 대한 중화 항체에 대해 음성으로 나타났다. 이 약 및 트롬보포이에틴에 대한 이미 존재하는 항체의 발생률은 각각 8.0 % 및 5.4 % 이었다.
시판 후 임상시험에서, 총 184명의 성인 환자가 등록되었으며, 약물 투여 후 결합항체의 발생률은 이 약에서 3.8% (7/184)이었으며, 이 중 0.5% (1/184)에서 이 약에 대한 중화항체 반응에 양성이었다. 총 2.2% (4/184)의 성인환자에서 트롬보포이에틴에 대한 결합, 비중화 항체가 관찰되었다
모든 치료적 단백질과 마찬가지로, 면역원성의 가능성이 있다. 중화 항체의 형성이 의심되는 경우, 항체 평가를 위해 판매자에게 연락한다.
(5) 부작용 자발적 보고
임상 시험에서 보고되지 않았던 자발적 보고로부터 확인된 이상 반응의 빈도의 범주는 평가되지 않았다(빈도: 알려지지 않음). 자발적인 보고로부터 확인된 이상반응은 다음을 포함한다;
∙ 지단홍통증(erythromelalgia)
∙ 혈관부종 및 아나필락시스를 포함한 과민증
(6) 출혈반응
전체 성인 ITP 임상시험에서 출혈 반응과 혈소판 수 사이의 역관계를 관찰하였다. 모든 임상적으로 유의한 (3 등급 이상) 출혈 반응은 혈소판 수가 30 x 109/L 미만 일 때 발생하였다. 2 등급 이상의 출혈반응은 혈소판 수가 50 x 109/L 미만일 때 발생하였다. 위약 및 이 약 투여 그룹에서 출혈반응의 전반적인 발생률에 대한 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
두 건의 성인을 대상으로 한 위약 대조군 임상시험에서, 출혈을 보고한 9명의 환자는 심각한 것으로 분류되었다 (이 약 투여군 : 5명 (6.0%), 위약 투여군 : 4명 (9.8%); Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)). 2 등급 또는 그 이상의 출혈반응은 이 약 투여그룹의 15% 및 위약 투여 군의 34% 에서 보고되었다 (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).
(7) 존재하는 골수이형성 증후군 (MDS)의 진행
이 약을 투여한 MDS 성인 환자를 대상으로 한 무작위, 위약 대조군 임상시험은 위약에 비해, 이 약을 투여한 환자에서 아세포 수의 일시적인 증가가 관찰되었으며, MDS의 진행이 AML로 되는 케이스가 수치적으로 증가하였기 때문에, 조기에 중단되었다. MDS의 진행이 AML로 되는 경우 중, 기저질환이 RAEB-1-MDS 환자에서 AML로 더 잘 진행되는 것으로 보인다. 전반적인 생존 (OS)는 위약과 유사하였다.
2) 재생불량성빈혈
[기존 치료에 불응성인 환자]
(1) 단일, 공개라벨 한국과 일본 공동 임상시험에서 기존 치료요법에 불응하는 재생불량성빈혈 환자의 안전성 정보(52주차까지) 중 이상사례(AE)는 93.5%(29/31명)에게서, 약물이상반응(ADR)은 54.8%(17/31명)에게서 확인되었다. 2명 이상의 시험대상자에게서 보고된 이상사례(AE)는 표2에 나타내었다. 31명의 대상자 중 29명(93.5%)에서 적어도 1가지 이상사례가 보고되었다. 매우 빈번 (≥ 1/10)하게 보고된 이상사례는 비인두염(13/31명, 41.9%), 상기도 감염(8/31명, 25.8%), 발열(6/31명, 19.4%), 두통(5/31명, 16.1%), 설사(4/31명, 12.9%)와 근육 경련(4/31명, 12.9%)이었다.
<표2. 이상사례>
이상사례
전체(N=31)
n
%
비인두염
13
41.9
상기도 감염
8
25.8
발열
6
19.4
두통
5
16.1
설사
4
12.9
근육 경련
4
12.9
상복부통
3
9.7
ALT 증가
3
9.7
등 통증
3
9.7
독감
3
9.7
권태감
3
9.7
사지 통증
3
9.7
타박상
3
9.7
입인두 통증
3
9.7
AST 증가
2
6.5
오한
2
6.5
방광염
2
6.5
Fibrin D dimer 증가
2
6.5
대상포진
2
6.5
고요산혈증
2
6.5
치주염
2
6.5
인두염
2
6.5
발진
2
6.5
두드러기
2
6.5
신기능 저하
2
6.5
수혈 알러지 반응
2
6.5
모든 약물이상반응(ADR)은 표3에 나타내었다. 31명의 대상자 중 17명(54.8%)에서 적어도 1가지의 약물이상반응이 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통(4명, 12.9%)과 근육 경련(4명, 12.9%)이었다.
<표3. 약물이상반응>
이상사례
전체 (N=31)
n
%
두통
4
12.9
근육 경련
4
12.9
ALT 증가
2
6.5
Fibrin D dimer 증가
2
6.5
권태감
2
6.5
사지 통증
2
6.5
상복부통
1
3.2
관절통
1
3.2
오한
1
3.2
설사
1
3.2
어지러움
1
3.2
기분 이상
1
3.2
Gamma-glutamyltransferase 증가
1
3.2
위염
1
3.2
머리 불편감
1
3.2
간기능 이상
1
3.2
고요산혈증
1
3.2
주사부위 통증
1
3.2
비인두염
1
3.2
목 통증
1
3.2
야뇨증
1
3.2
피하 혈종
1
3.2
혈소판 수치 증가
1
3.2
신기능 저하
1
3.2
입인두 통증
1
3.2
[이전에 치료경험이 없는 환자]
(1) 한국, 일본, 대만에서 진행한 임상2/3상 3제 병용 임상시험 (면역억제제 치료 경험이 없는 환자)에서 이상사례(AE)는 모든 환자에게 발생하였다 (100%). 약물이상반응(ADR)은 29.4% (5/17 명)였다. 2명 이상의 환자에게 발생하여 보고된 이상반응은 표4와 같다.
모든 약물이상반응은 표5에 기재되어 있다. 전체 17명 중 5명 (29.4%)의 환자에서 적어도 하나의 약물이상반응이 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 감마-글루타밀 전이 효소 증가 (2명, 11.8%)였다.
<표5. 약물이상반응(ADR)>
약물이상반응
전체(N=17)
n
%
감마-글루타밀전이효소증가
2
11.8
비인두염
1
5.9
알라닌아미노전이효소증가
1
5.9
아스파르트산아미노전이효소증가
1
5.9
혈액빌리루빈증가
1
5.9
종양표지자증가
1
5.9
레티큘린 증가
1
5.9
관절통
1
5.9
상호작용
1) 상호 작용 연구를 실시하지 않았다. 혈장 단백질 결합으로 인한 병용 투여한 의약품과 이 약의 상호작용 가능성은 아직 알려지지 않았다. 임상연구에서 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 치료를 위하여 이 약과 병용하여 사용된 의약품은 코르티코스테로이드(corticosteroids), 다나졸(danazol), 아자치오프린 (azathioprine), 정맥 내 면역글로블린 (IVIG), 항-D 면역글로불린 등이었다. 권고 범위 외의 혈소판 수를 피하기 위해서 만성 면역성 (특발성) 혈소판 감소성 자반증 치료에 이 약과 다른 의약품을 병용할 때에는 혈소판 수를 반드시 모니터링해야 한다. 이 약과 병용하여 사용할 때에 코르티코스테로이드, 다나졸, 아자치오프린은 감량하거나 중단할 수 있다. 권고 범위 아래로 혈소판 수치가 감소하는 것을 방지하기 위하여 다른 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 치료를 감량하거나 중단할 때에는 혈소판 수를 반드시 모니터링해야 한다.
임부에게 이 약을 사용하여 얻은 데이터는 제한적이거나 없다. 동물 연구에서 이 약은 태반을 통과하여 태아 혈소판 수를 증가시켰다. 착상실패 및 약간 증가된 출산전후 사망률도 동물 연구에서 관찰되었다. 이 약은 임신중이거나, 피임을 하지 않는 가임기 여성에게 권장되지 않는다.
수유부에 대한 투여
이 약이 사람의 모유로 이행되는지에 대한 자료는 없다. 그러나 모유로의 이행이 있을 수 있고 수유를 받는 유아에 대한 위험을 배제할 수 없다. 모유 수유를 지속 또는 중단할 지 여부 또는 이 약의 치료를 지속 또는 중단할 지 여부에 대한 결정은 모유를 수유하는 유아의 유용성과 이 약의 치료를 받는 여성의 유용성을 평가해 보아야 한다.
소아에 대한 투여
이 약은 소아에 대한 안전성이나 유효성에 대한 자료가 불충분하므로 18세 이하의 소아에게는 사용하지 않을 것을 권고한다. 소아에 대한 용법용량 권고 사항이 확립되지 않았다.
고령자에 대한 투여
65세 미만 및 이상 환자 사이에 안전성이나 유효성에 있어서 전반적인 차이가 관찰되지 않았다. 이러한 자료를 바탕으로 고령자에서 투여 용량 조정이 필수적이지 않지만, 임상시험에 참여한 고령자의 수는 소수임을 고려하여 치료하여야 한다.
신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자들을 대상으로 한 공식적인 임상시험은 실시하지 않았다. 신장애 환자들에 대해서 이 약은 주의하여 사용하여야 한다.
간장애 환자에 대한 투여
이 약은 트롬보포이에틴(TPO) 수용체 자극제로서, 간 부전으로 인하여 TPO 작용제 (Agonist)투여한 것과 관련한 혈소판 감소증 환자에서 발생하는 간문맥 혈전증 위험성보다 이 약 투여로 인하여 예상되는 이익이 상회하지 않는다면, 이 약은 중등도 및 심각한 간 장애 환자 (Child-Pughscore ≥ 7) 사용해서는 안된다. 만약, 이 약의 사용이 반드시 필요하다면, 반드시 혈소판 수를 면밀하게 관찰하여, 혈전관련 합병증 (Thromboembolic complications) 발병 위험성을 최소화하여야 한다.
과량투여 및 처치
랫트에게 1000 ㎍/kg을 단회 투여하거나 원숭이에게 500 ㎍/kg을 반복 투여한 후에 (각각 최대 임상용량인 10 ㎍/kg의 100 또는 50배) 이상반응이 관찰되지 않았다. 과량 투여 시에, 혈소판 수는 과도하게 증가할 수 있으며 이로 인하여 혈전증/혈전 색전증 합병증이 발생할 수 있다. 혈소판 수가 과도하게 증가된 경우, 이 약을 중단하고 혈소판 수를 모니터링한다. 용량 및 투여 권고 사항에 따라 이 약의 치료를 재시작한다.
보관 및 취급상의 주의
1) 이 약은 무균 상태이지만 보존제가 없는 제품이며 1회 사용만을 위한 제품이다.
2) 이 약은 무균상태에서 아래의 방법에 따라 희석하여야 한다.
① 주사 용액용 이 약 250마이크로그램 가루는 0.72 mL의 주사용 증류수로 희석하여야 하며 최종 용적은 0.5 mL이 된다.
② 250 ㎍ 의 로미플로스팀이 모두 투여되는 것을 확실히 하기 위하여 각각의 바이알에는 추가적인 용액이 포함된다.
③ 의약품을 희석할 때에 염화나트륨 용액이나 세균 발육 저지 처리수를 사용해서는 안 된다. 주사용수를 바이알에 직접 주사하여야 한다.
④ 용해 과정 동안 바이알을 부드럽게 돌리거나 뒤집을 수 있다. 바이알을 흔들거나 격렬하게 돌려서는 안 된다. 일반적으로 이 약은 2분 내에 용해된다.
⑤ 투여 전에 용액의 입자와 색깔을 시각적으로 확인한다. 희석된 용액은 맑고 색깔이 없으며 입자가 발생하거나 색깔이 나타난 경우에는 투여해서는 안 된다.
3) 희석 후: 화학적 그리고 물리적 사용 중 안전성은 25℃에서 24시간, 직사광선을 피하고 원래 바이알에서 보관할 때에 2~8℃에서 24시간 동안 유지된다.
4) 미생물학적 관점에서 볼 때, 약품을 즉시 사용하여야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우, 사용 중 보관 시간과 사용하기 전 조건을 사용자가 책임져야 하며 25℃에서 24시간 이상 또는 차광된 냉장고(2℃~8℃)에서 24시간 이상 보관하지 않도록 한다.
기타
전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
(1) 작용기전
이 약은 거핵구 세포 전구세포에 직접 작용하여 혈소판 생성 활성을 나타낸다. 이 약은 트롬보포이에틴 수용체에 결합하여 이를 활성화시키고 거핵구 세포 전구세포의 증식과 분화를 촉진시킨다. 또한 조혈줄기세포와 조혈 전구 세포에도 작용하여 이들 세포의 증식과 분화를 촉진시킨다.
(2) 혈소판 생성 활성
이 약은 정상 마우스, 랫트, 원숭이에서 정맥 또는 피하 투여시 혈소판 생성(혈소판 수 증가)활성이 나타났다. 비장절제술을 받은 쥐의 피하주사에 의해서도 유사한 효과가 유도되었다.
혈소판에 대한 자가항체에 의해 혈소판이 파괴되는 혈소판감소증 동물모델인 W/BF1 마우스에서 이 약물을 피하투여하면 혈소판 수의 감소가 개선되었다.
또한, 화학요법제/방사선 조사에 의해 유발된 다계통 관련 골수 부전이 있는 골수 어게 마우스에 피하주사하면 혈소판 수 및 적혈구 수의 감소가 개선되었다.
2) 임상시험 정보
[만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증(ITP)]
(1) 3상 임상시험 (20030105 연구 및 20030212 연구)
로미플로스팀의 안전성 및 유효성은 해당 임상 연구 시작 전에 적어도 한가지 치료를 완료한 ITP환자 중 대표성을 가진 성인 환자를 대상으로 두 건의 위약 대조, 이중 맹검 연구에서 평가되었다.
20030212 연구는, 비장절제술을 받지 않고 이전 치료법에 충분한 반응을 보이지 않거나 내성이 없는 환자를 대상으로 평가하였다. 임상 연구 참여 당시 환자들의 ITP 기간은 2.1년 (중앙값, 범위 0.1~31.6)이였다. 환자들은 임상 연구 참여 전 ITP에 대해 3회 (중앙값, 범위 1~7)치료를 받았다. 이전 치료에는 코르티코스테로이드 (전체 환자의 90%), 면역글로불린 (76%), 리툭시맙(29%), 세포독성 요법(21%), 다나졸(11%), 아자티오프린 (5%) 이 포함되어 있었다. 임상 연구 시작시 환자들의 혈소판 수의 중앙값은 19x109/L이였다.
20030105 연구는, 비장절제술을 받고 혈소판 감소증이 지속되는 환자를 대상으로 평가하였다. 임상 연구 참여 당시 환자들의 ITP기간은 8년 (중앙값, 범위 0.6~44.8)이였다. 환자들은 비장절제술 외에도 임상 연구 참여 전 ITP에 대해 6회 (중앙값, 범위 3~10) 치료를 받았다. 이전 치료에는 코르티코스테로이드(전체 환자의 98%), 면역글로불린 (97%), 리툭시맙(71%), 다나졸(37%), 세포독성 요법(68%), 아자티오프린(24%)이 포함되어 있었다. 임상 연구 시작시 환자들의 혈소판 수의 중앙값은 14x109/L 였다.
환자(18세 이상)들은 2:1 비율로 무작위 배정되어 시작 용량으로 로미플로스팀 1µg/kg 또는 위약을 24주 동안 매주 1회 피하주사로 투여받았으며, 혈소판 수가 50~200x109/L를 유지하도록 용량을 조정하였다. 두 연구 모두 지속적인 혈소판 반응을 달성한 환자 비율의 증가로 유효성을 평가하였다. 비장절제술을 받은 환자의 평균 주당 투여량의 중앙값은 3 µg/kg 이였고, 비장절제술을 받지 않은 환자의 경우 2 µg/kg이였다.
두 연구 모두 로미플로스팀을 투여받은 환자의 비율이 위약군 대비 지속적인 혈소판 반응을 달성한 비율이 상당히 높았다. 위약 대조 연구에서 로미플로스팀은 처음 4주 투여 이후 6개월 치료기간 동안 환자의 50~70%에서 혈소판 수치가 50x109/L 이상을 유지하였다. 위약군에서는 환자의 0~7%가 치료 6개월 동안 혈소판 반응 수치를 달성하였다.
[재생불량성 빈혈]
(1) 2/3상 임상시험 (기존 치료에 불응성인 환자)
항흉선세포 면역글로불린을 포함한 면역억제요법에 불응하거나 사이클로스포린에 불응하고 항흉선세포 면역글로불린 치료가 필요하지 않은 재생 불량성 빈혈 성인 환자 31명(일본인 24명, 한국인 7명)에게 로미플로스팀을 초회 용량으로 투여하였다. 10 µg/kg을 주 1회 투여하고 혈구수 등을 고려하여 5~20 µg/kg 범위 내에서 용량을 조정하였다. 27주차 혈액학적 반응률(95% 신뢰구간)은 83.9%(66.3, 94.5)였다. 혈액학적 반응률은 1개 이상의 혈구 계통에서 혈구 수치가 호전된 환자의 비율로 정의하였다.주)
약물이상반응 발생률은 54.8%(17/31명)이였다. 일본인 환자에서 가장 빈번하게 관찰된 약물이상반응은 두통 및 근육경련이 각각 16.7%(4/24명)였으며, 알라닌 아미노전이효소 증가, Fibrin D dimer 증가, 권태감 및 사지 통증이 각 8.3%(2/24명)이였다. 한국인 환자의 경우 14.3%(1/7명)에서 혈소판수 증가만이 관찰되었다.
주) 혈액학적 반응률 기준
혈소판 수
≥ 20,000/μL 증가,
기준선 대비 ≥ 100% 증가에 해당하는 ≥ 10,000/μL,
또는 연속 8주 동안 혈소판 수혈 독립
헤모글로빈 수치
9g/dL 미만이거나 적혈구 수혈량이 감소한 환자에서 적혈구 수혈 없이
≥ 1.5g/dL 증가 (8주 연속 총 수혈량 최소 800mL 감소)
호중구 수
500/μL 미만인 환자의 경우 호중구 수가 ≥ 100% 증가하거나 1,000/μL 미만인 환자의 경우 ≥ 500/μL 증가
(2) 2/3상 3제 병용 임상시험 (이전에 치료경험이 없는 환자)
수혈이 필요한 비중증, 중증, 중중증의 성인 재생불량성빈혈 환자 17명 (일본인 9명, 한국인 7명, 대만인 1명)에게 로미플로스팀을 항흉선세포 면역글로블린과 사이클로스포린을 병용투여하였고, 사이클로스포린이나 항흉선세포 면역글로블린으로 치료받지 않은 경우. 로미플로스팀은 초회용량 10 µg/kg을 주 1회 투여하고, 혈구수 등을 고려하여 5~20 µg/kg 범위 내에서 용량을 조절하였다. 27주차 반응률주) [95% 신뢰구간] 76.5%[50.10, 93.19]였다. 중증 이상의 환자의 반응률은 75%[42.81, 94.51]였다.
주) 반응률 (response rate) 기준
다음 기준에 따라 적어도 부분 반응을 보이는 환자의 비율
완전반응
(Complete response)
다음 기준을 모두 충족할 경우:
헤모글로빈 수치≥ 10 g/dL;
호중구 수≥ 1x109/L; and
혈소판 수≥ 100x109/L.
부분반응
(Partial response)
중증 또는 중중증 환자의 경우:
혈소판 수혈과 적혈구 수혈에 독립성이 있고, 다음 기준 중 최소 2가지를 충족할 경우:
호중구 수≥ 0.5x109/L;
혈소판 수≥ 20x109/L; and
망상적혈구 수≥ 20x109/L.
반응없음
(No response)
위의 기준에 충족하지 않음
3) 비임상 정보
이 약의 다회 투여 독성 연구는 랫트에서 4 주간, 원숭이에서는 최대 6개월간 수행되었다. 일반적으로, 이러한 연구 동안 관찰된 사항은 이 약이 혈전 생성을 활성화시킨다는 것이었으며, 이는 연구기간에 관계없이 유사했다. 주사 부위 반응 역시 이 약의 투여와 관련이 있었다. 모든 연구된 용량 단계에서 랫트 골수에 골수섬유증이 관찰되었다. 이러한 연구에서 골수 섬유증은 치료 후 4주의 회복 기간 후에 동물에서 관찰되지 않았으며, 이는 가역성을 의미한다.
1 개월 간의 랫트 및 원숭이 독성 연구에서, 적혈구 수 감소, 헤마토크리트, 및 헤모글로빈의 경미한 감소가 관찰되었다. 또한, 호중구, 림프구, 단핵구 및 호산구에 대한 말초 혈구 수가 약간 증가함에 따라, 백혈구 생산을 자극하는 효과가 있었다. 장기간의 만성 원숭이 연구에서, 이 약을 주 3회에서 주 1회로 줄여 투여한 6 개월 동안, 적혈구 및 백혈구 계통 (lineage)에 영향은 없었다. 게다가, 핵심 3상 임상시험에서, 이 약은 위약군에 비해 적혈구 세포 및 백혈구 세포 계통에 영향을 주지 않았다.
중화항체 형성으로 인하여, 랫트에서 이 약의 약력학적 효과는 장기 투여 시 종종 감소하였다. 독성 동태 연구는 측정된 농도와 항체의 상호 작용을 보이진 않았다. 동물 연구에서는 고용량으로 시험을 했지만, 이 약의 약력학적 효과에 대한 민감도와 항체 중화항체의 효과에 관해서는 사람과 실험 동물간의 차이로 인해, 안전성 마진을 신뢰성 있게 추정할 수 없었다.
① 발암성
이 약의 발암성의 가능성은 평가되지 않았다.
② 생식 독성
모든 발달 관련 연구에서, 중화항체 가 형성되었으며, 이는 이 약의 효과를 억제했을 수 있다. 생쥐와 랫트에서 실시한 배태자 발달 연구에서, 모체의 체중 감소는 생쥐에서만 관찰되었다. 생쥐에서는 착상 실패가 관찰되었다.
랫트에서 실시한 산전 및 산후 발달 연구에서, 임신기간의 증가와 출산전후 사망률이 약간 높게 나타났다. 이 약은 랫트에서 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며, 모체에서 발달중인 태아에 전달되어, 태아의 혈소판 생성능력을 자극할 수 있다. 이 약은 랫트의 생식능력에 관한 영향은 관찰되지 않았다.
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