| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
1. 만성 면역성 (특발성) 혈소판 감소성 자반증
이 약은 주 1회 피하 투여한다.
초기 용량
Romiplostim의 초기 용량은 1㎍/kg이며 실제 체중을 기초로 계산한다.
용량 계산
| 초기 또는 이후의 주 1회 용량 |
체중*(kg) x 용량(㎍/kg) = 환자 개개인의 투여 용량(㎍) |
| 투여 용적 |
투여 용량(㎍) x 1mL/500㎍ = 투여할 용적(mL) |
| 예 |
75kg의 환자가 1㎍/kg romiplostim으로 투여를 시작한다. 환자 개인의 투여 용량 = 75kg x 1㎍ = 75㎍ 주사할 Romiplate 용액의 용적 = 75㎍ x 1mL/500㎍ = 0.15mL |
| *romiplostim의 용량을 계산할 때에는 반드시 치료 시작 시의 실제 체중에 근거해야 한다. 이후의 용량 조정은 혈소판 수의 변화를 통해서만 실시하며 1㎍씩 증가한다(아래의 표 참고). |
용량 조정
치료 시작 시에 피험자의 실제 체중을 용량 계산에 사용하여야 한다. 주 1회 투여 romiplostim 용량은 환자의 혈소판 수가 ≥ 50 x 109/L가 될 때까지 1㎍/kg씩 증량하여야 한다. 혈소판 수가 안정될 때까지(용량 조정 없이 최소 4주간 ≥ 50 x 109/L) 혈소판 수를 매주 측정하여야 한다. 이후에는 1달에 한 번씩 혈소판 수를 측정하여야 한다. 1주 최고 용량인 10㎍/kg을 초과하여서는 안 된다.
아래와 같이 용량을 조정한다.
| 혈소판 수 (x 109/L) |
조정 |
| <50 |
매주 1㎍/kg씩 증량 |
| 2주 연속하여 >200 |
매주 1㎍/kg씩 감량 |
| >400 |
투여를 중단하고 매주 혈소판 수를 측정한다. 혈소판의 수가 < 200 x 109/L가 된 후, 1주에 1㎍/kg씩 감량한다. |
권고 용량 범위 내에서 romiplostim에 대한 혈소판 반응을 유지하는데 실패하거나 반응이 없는 경우 원인이 되는 인자를 즉시 찾아야 한다(사용상의 주의사항 참조).
치료 중단
1주 최고 용량인 10㎍/kg로 romiplostim 치료를 4주간 실시한 후 혈소판 수가 임상적으로 중요한 출혈을 방지할 수 있는 충분한 수준으로 증가하지 않는 경우 romiplostim 치료를 중단하여야 한다.
환자들은 주기적으로 임상적 평가를 받아야 하며 임상의의 판단에 따라 치료 지속 여부를 결정하여야 한다. 치료를 중단하면 혈소판감소증이 재발할 수 있다.
2. 재생불량성빈혈
이 약은 주 1회 피하 투여한다.
이전에 치료경험이 없는 중증 재생불량성 빈혈 환자에서, 로미플로스팀을 항흉선세포 면역글로블린, 사이클로스포린과 병용투여 한다.
초기용량
Romiplostim으로 초기 용량은 10㎍/kg이며 실제 체중을 기초로 계산한다. 초기 1~4주 동안에는 고정 용량으로 투여한다.
용량조정
1) 이 약 투여 개시 및 용량 조절 시에는, 매 주 혈구수를 측정하고, 용량이 유지될 경우에도 4주에 1회 혈구 수를 측정한다.
2) 투여량은 일반적으로 1회에 5㎍/kg 씩 조정할 수 있으며, 최소량 주 1회 5㎍/kg이며, 최대 투여량은 주 1회 20㎍/kg으로 8주 연속 투여할 수 있다.
3) 동일 용량을 4주 동안 연속 투여해도 혈소판수의 증가(수혈을 받지 않고, 혈소판수가 이 약 투여 개시 전 대비 20 x 109/L이상 증가, 또는 혈소판수가 10 x 109/L 이상으로 본제 투여 개시 이후 100% 이상 증가)을 보이지 않는 경우에 증량을 고려한다.
4) 아래 표를 참조하여 최소한의 용량으로 이 약을 투여한다.
| 혈소판 수 (x 109/L) |
용량 조정 |
비고 |
| 200 ~ 400 |
감량 |
|
| 400 초과 |
휴약 |
휴약 후 혈소판 수가 200 x 109/L까지 감소한 경우에는 원칙적으로 휴약 전의 용량보다 감량하여 투여를 재개한다. 단, 휴약 전의 투여량이 5 μg/kg인 경우에는 혈소판 수가 50 x 109/L 까지 감소하는 경우에 한해서 휴약 전과 동일한 용량으로 투여를 재개한다. |
5) 혈소판수, 헤모글로빈농도 및 호중구의 수치에 따른 용량의 조절
· 면역억제요법에 불응이거나 면역억제요법이 적용되지 않는 재생불량성 빈혈
혈소판수가 200 x 109/L이하인 경우, 혈소판수, 헤모글로빈농도 및 호중구의 수치에 따른 용량의 조절
| 투여량 |
PLT |
Hb 농도 |
호중구수 |
수혈중지기간 |
용량점감 |
| 20 μg/kg 15 μg/kg 10 μg/kg |
> 50 x 109/L 8주간 |
and |
> 10.0 g/dL 8주간 |
and |
> 1 x 109/L 8주간 |
and |
8 주간 |
1단계씩 감량 |
| 5 μg/kg |
> 50 x 109/L 4주간 |
and |
> 10.0 g/dL 4주간 |
and |
> 1 x 109/L 4주간 |
and |
4 주간 |
휴약 |
| 점감중의 모든 투여량 |
< 30 x 109/L |
or |
< 9.0 g/dL |
or |
< 0.5 x 109/L |
- |
- |
점감을 멈추고 4주마다 1단계씩 증량 |
| 휴약중 |
< 30 x 109/L |
or |
< 9.0 g/dL |
or |
< 0.5 x 109/L |
- |
- |
5 μg/kg으로 투여 재개 |
치료 중단
최고 용량인 주 1회 20 μg/kg을 8주 동안 투여해도 세 가지 혈구 수치 중 어느 하나도 개선되지 않은 경우에는 이 약을 중단하는 등 적절한 조치를 취한다.
· 이전에 치료경험이 없는 중증 재생불량성 빈혈환자에서 면역억제요법과 병용 치료
수혈 없이 최소 4주 이상 3종 혈구 계통의 개선이 관찰되는 경우에는 다음 표에 따라 동일 용량 투여 간격을 2주 1회로 연장한다. 세가지 혈구 수치 중 어느 하나에서 상태가 악화되는 경우, 투여 간격은 용량변경 없이 2주 1회에서 주 1회 투여로 변경해야 한다.
3종 혈구 계통 개선 기준
| 혈소판 수 |
100 x 109/L (기존 치료요법에 불응하는 환자의 경우 50 x 109/L) |
| 헤모글로빈 수치 |
10g/dL 이상 |
| 호중구 수 |
1 x 109/L 이상 |
치료 중단
로미플로스팀을 26주동안 투여했음에도 불구하고 개선되지 않은 경우에는 이 약을 중단하는 등 적절한 조치를 취한다.
|
| 이상반응 |
1) 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여 받은 모든 성인 만성 면역성 (특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 이 약 투여 피험자에 있어서 모든 이상반응의 전체 피험자 발생율은 91.5%였다(248/271). 이 임상시험 모집단에서 이 약 노출의 평균 기간은 50주였다.
아래의 표에 임상시험 연구자가 치료와 관련이 있을 것으로 판단한 이상반응을 나타냈다.
빈도는 다음과 같이 정의한다. 매우 빈번(≥ 1/10), 빈번 (>1/100 에서 <1/10) 및 빈번하지 않음(≥ 1/1000 에서 < 1/100). 각각의 MedDRA 계통 기관과 빈도 분류에 내에서, 부작용은 발생율이 높은 순서대로 나열하였다.
| MedDRA 계통 기관 분류 |
매우 빈번 |
빈번 |
빈번하지 않음 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
|
골수장애 혈소판 감소증 빈혈 |
재생불량성빈혈, 골수부전, 백혈구증가증, 비장비대증, 혈소판증가증, 혈소판수 증가, 혈소판수 이상 |
| 심장 이상 |
|
가슴떨림 |
심근경색증, 심박수 증가 |
| 귀 및 미로 이상 |
|
|
현기증 |
| 눈 이상 |
|
|
결막출혈, 수정체조절장해, 실명, 안질환, 안소양증, 눈물증가, 눈원판부종, 시야 혼란 |
| 위장관계 이상 |
|
오심, 설사, 복부통증, 소화불량, 변비 |
구토, 직장출혈, 구취, 연하곤란, 위식도역류질환, 혈변, 구강출혈, 위불쾌감, 구내염, 치아변색 |
| 일반적인 장애 및 투여 부위 상태 |
|
피로, 주사부위 멍, 주사부위 통증, 말초부종, 인플루엔자 유사 질병, 통증, 무력증, 발열, 오한, 주사부위혈종, 주사부위부종 |
주사부위 출혈, 흉통, 민감, 권태감, 안면부종, 온감, 불안감 |
| 간담즙성 질환 |
|
|
간문맥 혈전증, 트랜스아미나제 증가 |
| 세균 및 기생충 감염 |
상기도감염 |
위장염 |
인플루엔자, 국소감염, 비인두염 |
| 면역계 이상 |
과민증* |
혈관부종 |
|
| 상해, 중독, 시술 합병증 |
|
좌상 |
|
| 조사 |
|
|
혈압상승, 혈청 유산 탈수소효소 증가, 체온증가, 체중감소, 체중증가 |
| 대사 및 영양이상 |
|
|
알콜과민증, 식욕부진, 식욕감소, 탈수, 통풍 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
|
관절통, 근육통, 말단통증, 근육경련, 배부통, 골통증 |
근육경직, 근육쇠약, 견통, 근육경련 |
| 양성, 악성 및 비특이 신생물 (낭종 및 폴립 포함) |
|
|
다발성골수종, 골수섬유종 |
| 신경계 이상 |
두통 |
현기증, 편두통, 이상감각 |
간헐성 경련, 미각이상, 감각감퇴, 미각감퇴, 말초신경장해, 횡동경막 혈전증 |
| 정신계 이상 |
|
불면증 |
우울, 수면장해 |
| 신비뇨기계 이상 |
|
|
단백뇨 |
| 생식기계 이상 |
|
|
질출혈 |
| 호흡기, 흉부 및 종격 이상 |
|
폐 색전 |
기침, 콧물, 구강건조, 호흡곤란, 비충혈, 호흡통 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
|
소양증, 반상출혈, 발진 |
원형탈모증, 광과민성반응, 여드름, 접촉성피부염, 피부건조, 습진, 홍반, 박리성발진, 발모이상, 양진, 자반증, 구진성발진, 소양성발진, 피부결절, 피부이상취, 두드러기 |
| 혈관계 이상 |
|
홍조 |
심부혈관혈전증, 저혈압, 말초색전증, 말초국소빈혈, 정맥염, 표면혈전정맥염, 혈전증, 지단홍통증 |
* 발진, 두드러기, 혈관부종의 사례를 포함하는 과민증 반응
12개월간 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 (ITP )을 앓고 있는 성인환자
로미플로스팀의 안전성 프로파일은 ITP 기간에 관계없이 성인 환자에서 유사했다. 특히 ITP 기간이 12개월 이하인 경우(n=311)에 대해 통합분석을 하였을 때, ITP 기간이 12개월 이하이며 로미플로스팀을 적어도 1회 이상 투여 받은 277명의 성인환자가 9 건의 ITP 임상시험에서 포함되었다. 이 통합분석에서, ITP 기간이 최대 12개월 이하인 환자에서 기관지염, 부비동염(흔하게 (1% 이상 10% 미만)보고됨)과 같은 이상반응이 (위약 또는 표준치료에 비해 이 약 투여 시, 적어도 5% 이상 유병율 및 5% 이상의 빈도) 발생했으나, ITP 기간이 12개월 초과인 성인환자군에서는 관찰되지 않았다.
추가로 아래에 나열한 반응은 이 약 치료와 관련된 것으로 생각된다.
(1) 혈소판증가증
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여한 모든 성인 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 3건의 혈소판증가증이 보고되었다(n=271). 3명의 피험자 모두에서 혈소판 수 상승과 관련된 임상적 후유증이 보고되지 않았다.
(2) 치료 중단 후 혈소판감소증
4건의 대조 및 5건의 단독 임상시험에서 이 약을 투여 받은 모든 성인 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소성 자반증 환자에 대한 분석 결과, 치료 중단 후 혈소판감소증이 4건 보고되었다(n=271).
(3) 골수 레티큘린 증가
임상시험에서, 골수 레티큘린 침착으로 인해 271명 중 4명이 이 약 치료를 중단하였다. 골수 생검 결과 추가적으로 6명의 환자에서 레티큘린이 관찰되었다.
(4) 면역원성
임상시험에서, 이 약 및 트롬보포이에틴에 대한 결합 항체 진행에 양성인 환자가 각각 5.8 % 및 3.9 %인 반면, 이 약에 대한 중화 항체에 양성인 환자는 2명(0.4 %)이었으며, 이 항체는 내인성 트롬보포이에틴과 교차 반응하지 않았다. 두 환자 모두 투여 중지 4개월 후에는 이 약에 대한 중화 항체에 대해 음성으로 나타났다. 이 약 및 트롬보포이에틴에 대한 이미 존재하는 항체의 발생률은 각각 8.0 % 및 5.4 % 이었다.
시판 후 임상시험에서, 총 184명의 성인 환자가 등록되었으며, 약물 투여 후 결합항체의 발생률은 이 약에서 3.8% (7/184)이었으며, 이 중 0.5% (1/184)에서 이 약에 대한 중화항체 반응에 양성이었다. 총 2.2% (4/184)의 성인환자에서 트롬보포이에틴에 대한 결합, 비중화 항체가 관찰되었다
모든 치료적 단백질과 마찬가지로, 면역원성의 가능성이 있다. 중화 항체의 형성이 의심되는 경우, 항체 평가를 위해 판매자에게 연락한다.
(5) 부작용 자발적 보고
임상 시험에서 보고되지 않았던 자발적 보고로부터 확인된 이상 반응의 빈도의 범주는 평가되지 않았다(빈도: 알려지지 않음). 자발적인 보고로부터 확인된 이상반응은 다음을 포함한다;
∙ 지단홍통증(erythromelalgia)
∙ 혈관부종 및 아나필락시스를 포함한 과민증
(6) 출혈반응
전체 성인 ITP 임상시험에서 출혈 반응과 혈소판 수 사이의 역관계를 관찰하였다. 모든 임상적으로 유의한 (3 등급 이상) 출혈 반응은 혈소판 수가 30 x 109/L 미만 일 때 발생하였다. 2 등급 이상의 출혈반응은 혈소판 수가 50 x 109/L 미만일 때 발생하였다. 위약 및 이 약 투여 그룹에서 출혈반응의 전반적인 발생률에 대한 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.
두 건의 성인을 대상으로 한 위약 대조군 임상시험에서, 출혈을 보고한 9명의 환자는 심각한 것으로 분류되었다 (이 약 투여군 : 5명 (6.0%), 위약 투여군 : 4명 (9.8%); Odds Ratio [romiplostim/placebo] = 0.59; 95% CI = (0.15, 2.31)). 2 등급 또는 그 이상의 출혈반응은 이 약 투여그룹의 15% 및 위약 투여 군의 34% 에서 보고되었다 (Odds Ratio; [romiplostim/placebo] = 0.35; 95% CI = (0.14, 0.85)).
(7) 존재하는 골수이형성 증후군 (MDS)의 진행
이 약을 투여한 MDS 성인 환자를 대상으로 한 무작위, 위약 대조군 임상시험은 위약에 비해, 이 약을 투여한 환자에서 아세포 수의 일시적인 증가가 관찰되었으며, MDS의 진행이 AML로 되는 케이스가 수치적으로 증가하였기 때문에, 조기에 중단되었다. MDS의 진행이 AML로 되는 경우 중, 기저질환이 RAEB-1-MDS 환자에서 AML로 더 잘 진행되는 것으로 보인다. 전반적인 생존 (OS)는 위약과 유사하였다.
2) 재생불량성빈혈
[기존 치료에 불응성인 환자]
(1) 단일, 공개라벨 한국과 일본 공동 임상시험에서 기존 치료요법에 불응하는 재생불량성빈혈 환자의 안전성 정보(52주차까지) 중 이상사례(AE)는 93.5%(29/31명)에게서, 약물이상반응(ADR)은 54.8%(17/31명)에게서 확인되었다. 2명 이상의 시험대상자에게서 보고된 이상사례(AE)는 표2에 나타내었다. 31명의 대상자 중 29명(93.5%)에서 적어도 1가지 이상사례가 보고되었다. 매우 빈번 (≥ 1/10)하게 보고된 이상사례는 비인두염(13/31명, 41.9%), 상기도 감염(8/31명, 25.8%), 발열(6/31명, 19.4%), 두통(5/31명, 16.1%), 설사(4/31명, 12.9%)와 근육 경련(4/31명, 12.9%)이었다.
<표2. 이상사례>
| 이상사례 |
전체(N=31) |
| n |
% |
| 비인두염 |
13 |
41.9 |
| 상기도 감염 |
8 |
25.8 |
| 발열 |
6 |
19.4 |
| 두통 |
5 |
16.1 |
| 설사 |
4 |
12.9 |
| 근육 경련 |
4 |
12.9 |
| 상복부통 |
3 |
9.7 |
| ALT 증가 |
3 |
9.7 |
| 등 통증 |
3 |
9.7 |
| 독감 |
3 |
9.7 |
| 권태감 |
3 |
9.7 |
| 사지 통증 |
3 |
9.7 |
| 타박상 |
3 |
9.7 |
| 입인두 통증 |
3 |
9.7 |
| AST 증가 |
2 |
6.5 |
| 오한 |
2 |
6.5 |
| 방광염 |
2 |
6.5 |
| Fibrin D dimer 증가 |
2 |
6.5 |
| 대상포진 |
2 |
6.5 |
| 고요산혈증 |
2 |
6.5 |
| 치주염 |
2 |
6.5 |
| 인두염 |
2 |
6.5 |
| 발진 |
2 |
6.5 |
| 두드러기 |
2 |
6.5 |
| 신기능 저하 |
2 |
6.5 |
| 수혈 알러지 반응 |
2 |
6.5 |
모든 약물이상반응(ADR)은 표3에 나타내었다. 31명의 대상자 중 17명(54.8%)에서 적어도 1가지의 약물이상반응이 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통(4명, 12.9%)과 근육 경련(4명, 12.9%)이었다.
<표3. 약물이상반응>
| 이상사례 |
전체 (N=31) |
| n |
% |
| 두통 |
4 |
12.9 |
| 근육 경련 |
4 |
12.9 |
| ALT 증가 |
2 |
6.5 |
| Fibrin D dimer 증가 |
2 |
6.5 |
| 권태감 |
2 |
6.5 |
| 사지 통증 |
2 |
6.5 |
| 상복부통 |
1 |
3.2 |
| 관절통 |
1 |
3.2 |
| 오한 |
1 |
3.2 |
| 설사 |
1 |
3.2 |
| 어지러움 |
1 |
3.2 |
| 기분 이상 |
1 |
3.2 |
| Gamma-glutamyltransferase 증가 |
1 |
3.2 |
| 위염 |
1 |
3.2 |
| 머리 불편감 |
1 |
3.2 |
| 간기능 이상 |
1 |
3.2 |
| 고요산혈증 |
1 |
3.2 |
| 주사부위 통증 |
1 |
3.2 |
| 비인두염 |
1 |
3.2 |
| 목 통증 |
1 |
3.2 |
| 야뇨증 |
1 |
3.2 |
| 피하 혈종 |
1 |
3.2 |
| 혈소판 수치 증가 |
1 |
3.2 |
| 신기능 저하 |
1 |
3.2 |
| 입인두 통증 |
1 |
3.2 |
[이전에 치료경험이 없는 환자]
(1) 한국, 일본, 대만에서 진행한 임상2/3상 3제 병용 임상시험 (면역억제제 치료 경험이 없는 환자)에서 이상사례(AE)는 모든 환자에게 발생하였다 (100%). 약물이상반응(ADR)은 29.4% (5/17 명)였다. 2명 이상의 환자에게 발생하여 보고된 이상반응은 표4와 같다.
가장 빈번하게 보고된 이상사례는 변비(7명[41.2%])였으며, 두통(6명[35.3%]), 발열성 중성구 감소증, 상복부 통증, 부종, 발열, 저마그네슘 혈증, 발진 (각4명[23.5%]), 소화 불량, 혈액 빌리루빈 증가, 혈소판 수 감소, 백혈구 수 감소, 체액 과부하, 요통, 불면증, 기침, 점상 출혈, 고혈압 (각 3명[17.6%])이었다.
<표4. 이상사례(AE)>
| 이상반응 |
전체(N=17) |
| n |
% |
| 변비 |
7 |
41.2 |
| 두통 |
6 |
35.3 |
| 발열성중성구감소증 |
4 |
23.5 |
| 상복부통증 |
4 |
23.5 |
| 부종 |
4 |
23.5 |
| 발열 |
4 |
23.5 |
| 저마그네슘혈증 |
4 |
23.5 |
| 발진 |
4 |
23.5 |
| 소화불량 |
3 |
17.6 |
| 혈액빌리루빈증가 |
3 |
17.6 |
| 혈소판수감소 |
3 |
17.6 |
| 백혈구수감소 |
3 |
17.6 |
| 체액과부하 |
3 |
17.6 |
| 요통 |
3 |
17.6 |
| 불면증 |
3 |
17.6 |
| 기침 |
3 |
17.6 |
| 점상출혈 |
3 |
17.6 |
| 고혈압 |
3 |
17.6 |
| 눈건조 |
2 |
11.8 |
| 결막출혈 |
2 |
11.8 |
| 복통 |
2 |
11.8 |
| 설사 |
2 |
11.8 |
| 오심 |
2 |
11.8 |
| 비-심장성흉통 |
2 |
11.8 |
| 치은염 |
2 |
11.8 |
| 대상포진 |
2 |
11.8 |
| 비인두염 |
2 |
11.8 |
| 상기도감염 |
2 |
11.8 |
| 알레르기성수혈반응 |
2 |
11.8 |
| 감마-글루타밀전이효소증가 |
2 |
11.8 |
| 체중감소 |
2 |
11.8 |
| 엡스타인-바바이러스시험양성 |
2 |
11.8 |
| 고혈당증 |
2 |
11.8 |
| 고칼륨혈증 |
2 |
11.8 |
| 저칼륨혈증 |
2 |
11.8 |
| 고지혈증 |
2 |
11.8 |
| 철과잉 |
2 |
11.8 |
| 근육통 |
2 |
11.8 |
| 신기능장애 |
2 |
11.8 |
| 호흡곤란 |
2 |
11.8 |
| 콧물 |
2 |
11.8 |
| 소양증 |
2 |
11.8 |
모든 약물이상반응은 표5에 기재되어 있다. 전체 17명 중 5명 (29.4%)의 환자에서 적어도 하나의 약물이상반응이 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 감마-글루타밀 전이 효소 증가 (2명, 11.8%)였다.
<표5. 약물이상반응(ADR)>
| 약물이상반응 |
전체(N=17) |
| n |
% |
| 감마-글루타밀전이효소증가 |
2 |
11.8 |
| 비인두염 |
1 |
5.9 |
| 알라닌아미노전이효소증가 |
1 |
5.9 |
| 아스파르트산아미노전이효소증가 |
1 |
5.9 |
| 혈액빌리루빈증가 |
1 |
5.9 |
| 종양표지자증가 |
1 |
5.9 |
| 레티큘린 증가 |
1 |
5.9 |
| 관절통 |
1 |
5.9 |
|
전문/일반
