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항혈우병인자 (AHF, 혈액응고 제 8인자)가 결손된 혈우병(혈우병 A) 환자의 치료에 사용한다.
이 약은 혈우병 환자에서 결손된 혈액응고인자를 일시적으로 대신하여, 출혈의 치료 또는 예방과 수술시에 사용한다.
이 약은 폰 빌레브란트(von Willebrand)인자가 포함되어 있지 않으므로 폰 빌레브란트 질병 환자에게는 사용하지 않는다.
용법용량
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다. [처방약어]
이 약의 각 병에는 한 단계 분석법 (one-stage assay)에 의해 결정되어 라벨에 표시된 국제단위 역가만큼의 재조합 항혈우병인자 (AHF, 혈액응고 제 8인자)가 들어있다. 이 약은 녹인 후 3시간 안에 정맥주사를 통해 직접 혈류로 투여한다.
일반적 치료법과 치료효과의 평가
여기서 제시한 용량은 일반적인 지침에 불과하다. 이 약의 용량은 환자의 필요, 결핍정도, 출혈정도, 억제인자 존재여부 및 필요한 항혈우병인자 레벨에 따라 개별적으로 정해져야 한다. 경우에 따라 치료기간 동안 항혈우병인자 레벨을 분석하는 것이 매우 중요하다. 치료효과를 평가하는 데에 가장 중요한 요소는 항혈우병인자의 임상효과이다. 때로는 만족스러운 임상결과를 얻기 위해서 계산된 항혈우병인자 농도 보다 많은 양을 주사하는 것이 필요하다. 만일 계산된 양으로 항혈우병인자 양이 기대치에 못 미치거나 출혈이 멈추지 않으면, 억제인자가 존재하는지 검사해야 한다. 억제인자가 존재하는 경우, 이 약의 필요량은 환자에 따라 매우 다르므로, 임상적 반응을 관찰하여 적정용량을 결정한다. 억제인자가 낮은 농도(<10 BU)로 존재하는 경우는 이차면역반응(anamnestic response)에 의한 억제인자 농도의 증가 없이 항혈우병인자를 이용해 성공적으로 치료할 수도 있다. 치료가 적절히 되고 있는지 확인하기 위해 항혈우병인자 레벨과 임상반응을 지속적으로 검사하여야 한다. 고농도의 억제인자를 갖거나, 항혈우병인자 주사로 이차면역반응에 의한 억제인자 농도 증가가 나타나는 환자에게는 혈액응고 제 9인자 복합체 농축액, 활성화 된 재조합 제 7인자 또는 항-억제제 응고 복합체 등의 다른 약의 처방이 필요할 수도 있다.
예방
출혈예방을 위해서는 다음의 닐슨의 방법에 따라 규칙적으로 투여한다.
닐슨의 방법: 중증의 A형 혈우병 환자에 대한 유지요법으로, 항혈우병인자가 정상 혈중농도의 1% 이상을 유지하도록 이 약을 체중 1kg 당 25-40 IU, 1주일에 2-3회씩 주기적으로 투여한다. 중증의 A형 혈우병 환자가 관절에 큰 손상 없이 정상적인 생활을 유지할 수 있도록 하기 위해서는 어린 나이에 투여를 시작하는 것이 바람직하며, 적절한 투여간격과 투여용량은 개인에 따라 다를 수 있으므로 의사와 상의하여 결정한다.
1) 이 약의 성분에 과민증을 가진 환자
2) 마우스와 햄스터 단백질에 과민증을 가진 환자
신중투여
혈액응고 제 8인자 제제에 과민증의 기왕력이 있는 환자
이상반응
가장 중대한 이상 반응은 기관지 연축 반응 및/또는 저혈압 및 아나필락시스반응을 포함한 전신 과민 반응과 항혈우병인자 대체 약제를 필요로 하는 고역가 억제 인자의 생성이었다.
임상 시험에서 가장 빈번하게 발생한 이상 반응은 (4% 이상) 이전에 치료 경험이 없는 환자 (PUPs) 및 최소한의 치료 경험이 있는 환자 (MTP)에게 있어서의 억제인자 생성, 피부 관련 과민 반응 (예: 발진, 가려움), 주사 부위 반응 (예: 염증, 통증), 정맥 투여를 위하여 중심정맥 접근 장치 (CVAD)을 사용하는 환자의 경우 이와 관련된 감염이었다.
임상 경험
이전에 치료 경험이 있는 환자 (PTPs)에 대해 행한 임상시험 동안, 총 24,936회 투여하여 451건 (1.8%)의 이상반응이 보고되었으나, 이 중에서 이 약의 투여와 최소한이라도 관계가 있는 것으로 나타난 경우는 13명의 환자에게서 나타난 24건이었고, 이것은 투여 횟수를 기준으로 0.1%이다.
이전에 치료경험이 있는 73명의 환자 (100일 이상 이 약에 노출시킨 경우)를 4년간 추적한 결과, 억제인자는 생성되지 않았다.
이전에 치료경험이 없는 환자 (PUPs)와 최소한의 치료경험이 있는 (MTPs) 소아환자를 대상으로 한 임상시험에서 9,389회 투여하여 726건 (7.7%)의 이상반응이 보고되었다. 이 중에는 9명의 환자에서의 억제인자 생성도 포함된다.
최소한의 치료경험이 있는 (MTPs) 소아환자를 대상으로 한 임상시험에서 이 약이 중심정맥접근장치 (Central venous access devices, CVADs)를 통해 투여될 때 카테터를 통한 감염이 관찰되었다. 이 약과의 인과관계는 평가되지 않았다.
시판 후의 경험
다음의 이상반응은 시판 후 경험을 통해 확인되었다. 이러한 반응은 확인되지 않는 크기의 군에서 자발적으로 보고되기 때문에 그 빈도를 명확히 예측하거나 이 약과의 인과관계를 성립시킬 수는 없다.
이 약으로 치료받은 환자 중에, 특히 매우 어린 환자나 이전에 다른 제 8인자 농축액에 반응했던 환자에게서 알레르기/과민 반응 (안면 부기, 홍조, 두드러기, 혈압 저하, 구역, 발진, 불안정, 숨참, 빈맥, 가슴 긴장감, 저림, 담마진, 구토를 포함)이 드물게 보고되었다.
2) 국내 사용성적조사에서 확인된 유해 사례
- 국내에서 4년 동안 항혈우병인자(AHF, 혈액응고 제8인자)가 결손된 혈우병(혈우병 A) 환자 62명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적 조사 결과, 유해사례 발현율은 12.90%(8명/62명, 14건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.61%(1명/62명, 1건) 이고 가려움증으로 보고되었다. 중대한 유해사례 발현율 및 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응 발현율은 확인되지 않았다.
- 예상하지 못한 유해사례 발현율은 11.29%(7명/62명, 13건)이며, 다발성 근육통 1.61%(1/62명, 1건), 피부 및 피하조직농양 1.61%(1/62명, 1건), 소화불량 1.61%(1/62명, 1건), 등통증 1.61%(1/62명, 1건), 편두통 1.61%(1/62명, 1건), 발백선증 1.61%(1/62명, 1건), 손발톱감입 1.61%(1/62명, 1건), 지루성 피부염 1.61%(1/62명, 1건), 화상 1.61%(1/62명, 1건), 가래질환 1.61%(1/62명, 1건), 기침 1.61%(1/62명, 1건), 천식 1.61%(1/62명, 1건), 찢긴상처 1.61%(1/62명, 1건)가 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 확인되지 않았다. 중대하고 예상하지 못한 유해사례 발현율 및 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 확인되지 않았다.
1) 이 약은 혈액응고 제 8인자(이하 제 8인자) 결핍으로 인한 출혈을 치료하기 위한 것으로, 이 약을 투여하기 전에 환자 출혈의 원인이 제 8인자 결핍에 있다는 사실을 확인해야 한다.
2) A형 혈우병 환자에게 이 약을 투여했을 때 제 8인자에 대한 중화항체가 생성될 수 있다. 이 억제인자는 치료를 시작한 중증 혈우병 어린이의 경우 치료 첫 해에 또는 이전에 제 8인자 투여를 경험하지 않은 모든 연령대의 사람에게서 주로 발견되지만, 치료하는 동안 어떤 시기에도 생성될 가능성이 있다. 따라서 이 약을 포함하여 항혈우병 인자 제제를 투여 받는 모든 환자들은 환자의 혈우병 치료 센터의 권고에 따라 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사로 제 8인자에 대한 항체 생성에 대해 주의깊게 모니터링 하여야 한다.
3) 항혈우병 인자 농축액을 투여받은 환자 중에 과민반응으로 인한 저혈압, 두드러기 및 흉부조임 등이 문헌에 보고된 바 있다. 이전 제품인 코지네이트 경우에는 특히, 매우 어린 환자나 이전에 다른 제 8인자 농축액에 반응했던 환자에서, 아주 드물게 과민반응과 아나필락시스 반응이 보고되었다. 심각한 아나필락시스 반응이 일어난 경우에는 즉시 에피네프린과 산소 투여와 같은 소생술로 응급치료를 해야 한다.
4) 심혈관계 위험 인자 또는 심혈관계 질환을 가진 혈우병 환자가 제 8인자 제제 치료를 통해 혈액응고가 정상화된 경우, 비 혈우병 환자와 동일한 심혈관계 질환 발생의 위험이 있을 수 있다.
이 약을 이용한 동물에 대한 생식독성시험은 수행되지 않았다. 여성에 있어서 혈우병 A 발병은 드물기 때문에 임신과 수유 기간 중 이 약의 사용에 관한 경험은 없다. 따라서 임신과 수유기간 중에 이 약을 사용하는 것은 임부, 수유부에서 치료 상의 유익성이 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.
수유부에 대한 투여
수유 중 이 약에 대한 사용 경험이 없으므로 사용 시 모유 수유를 중단 한다.
고령자에 대한 투여
일반적으로 고령자는 생리기능이 저하되어 있으므로 환자의 상태를 관찰하여 신중히 투여한다.
적용상의 주의
1) 이 약의 조제, 투여 및 투약세트와 바늘의 취급 시에는 조심해야 한다. 이 약은 용기에 침이 내장된 BIO-SET®의 형태로 조제 시에 양두침이 필요하지 않아, 이로 인한 상처의 위험이 없다. 혈액으로 오염된 바늘에 찔리면 HIV(AIDS)나 간염과 같은 전염성 바이러스에 감염될 수 있으므로 주의하고, 상처를 입었을 때는 즉시 의사와 상의한다. 한 번 사용한 바늘은 바늘통에 따로 버리고, 쓰고 남은 약을 포함하여 사용한 모든 기구는 적절한 용기에 넣어 폐기한다.
2) 정맥 주입 전 제품을 가능한 무균 조건 하에서 조작하여야 한다. 제품의 포장이 열려 있거나 손상된 경우 사용하여서는 안된다.
주사약은 투여 전 불용성 미립자가 있는지, 색깔 변화가 있는지 눈으로 확인하여야 한다. 용액에서 불용성 미립자나 혼탁이 발견될 경우 이 제품을 사용하여서는 안 된다.
이 약은 함께 포장되어 제공되는 주사 용수 및 투약 세트를 이용하여 용해 및 투여되어야 한다.
이 약은 용해 후 3시간 이내에 사용되어야 한다.
용해 후, 용액 중의 잠재 불용성 미립자를 제거하기 위하여 투여 전 반드시 여과 과정을 거쳐야 한다. 여과는 아래 기술된 바와 같이 용해 후 및/또는 투여 단계에서 할 수 있다.
함께 제공되는 투약 세트에 in-line filter가 장착되어 있으므로, 이 투약 세트를 사용하는 것이 중요하다.
함께 제공되는 투약 세트에는 in-line filter가 포함되어 있기 때문에, 혈액을 뽑아내는 용도로 이 투약 세트를 사용하여서는 안된다. 주입 전에 혈액을 뽑아낼 필요가 있을 경우, 필터가 없는 별도의 주사기를 사용한 뒤 첨부된 투약세트를 사용하여 이 약을 주입하도록 한다.
3) 혼합 : 다음 과정을 수행하기 전에 테이블을 깨끗이 하고 손을 씻는다.
가. 개봉하기 전에 이 약과 프리필드 시린지의 주사용수를 37℃ (99℉)가 넘지 않도록 따뜻하게 한다.
나. 이 약의 플라스틱 캡을 제거한다. 프리필드 시린지를 꺼내어 tip cap을 제거한다 (그림1).
다. 주사용수 프리필드 시린지를 BIO-SET® 연결부분에 대고 부드럽게 돌려 바이알에 연결한다 (그림2).
라. 단단하고 미끄럽지 않은 테이블에 바이알을 놓고 한 손으로 바이알을 잘 잡은 뒤, 다른 손으로 시린지 끝 가까이의 지판을 엄지와 검지를 사용하여 꽉 잡고, 지판이 BIO-SET® 위쪽 끝에 닿을 때 까지 아래로 누른다 (그림3). 이 상태가 시스템이 활성화 된 상태이다 (그림4).
마. 포장에서 시린지 막대를 꺼내어 (이 때, 막대 윗부분을 잡고 시린지 막대의 나머지 부분에 손이 닿는 것을 피한다.), rubber stopper 쪽으로 천천히 돌리며 넣는다 (그림5).
바. 시린지 막대를 천천히 아래로 눌러 주사용수를 바이알에 밀어 넣는다 (그림6).
사. 거품이 생기지 않도록 부드럽게 흔들어 이 약을 녹인다 (그림7).
아. 불용성 미립자 및 색깔 변화에 대하여 투여전에 눈으로 확인한다.
자. 바이알/시린지를 뒤집어서 용액을 시린지로 보낸다 (그림8). 이 때, 바이알에 있는 용액이 모두 시린지로 옮겨졌는지 확인한다.
차. 약이 채워진 시린지를 빈 바이알에서 돌리면서 빼낸다 (그림9).
카. 약이 채워진 시린지를 함께 제공되는 투약 세트에 연결하여 즉시, 정맥주사한다 (그림10). 함께 제공되는 주사세트 (필터포함)에 대한 사용법을 참조한다,
타. 한 환자가 한 번에 한 바이알 이상 사용할 경우에는 위에서 설명한 대로 바이알에 든 동결건조된 약을 프리필드 시린지로 녹이고, 각 바이알의 조제된 약을 더 큰 플라스틱 시린지 (제공되지 않음)에 모아서 동일한 방법으로 투여한다 (그림10).
4) 약을 녹인 후에는 3시간 안에 투여한다.
5) 투여속도: 주사속도는 환자 반응에 따라 조절되어야 하지만, 일반적로 주사시간은 5-10 분으로 한다.
과량투여 및 처치
재조합 사람 혈액응고 제 8인자의 과량투여에 의한 어떠한 증상도 보고된 바 없다.
보관 및 취급상의 주의
- 차광보관을 위해 원래의 포장에 보관할 것.
- 실온(1~30℃) 보관하는 경우, 그 최초일자를 제품에 표시하여 보관가능기간(6개월)을 확인할 수 있도록 할 것
기타
1) 마우스와 햄스터 단백질에 대한 항체 형성
지금까지의 이 약의 임상시험 중에 마우스와 햄스터 유래 단백질에 대한 항체나 알레르기를 유발하는 어떤 동물유래 단백질도 관찰된 적이 없지만, 환자들에게 이들 동물유래 단백질로 인한 과민반응이 일어날 가능성이 있음을 알려야 한다. 그리고 국부적 또는 전신 두드러기, 천명 및 저혈압과 같은 과민반응의 초기 증상이 나타나면 약의 사용을 중지하고 의사와 상의한다.
2) 발암, 돌연변이 및 생식기능 손상
재조합 제 8인자로 인한 돌연변이 가능성에 대한 in vitro 실험 결과, 최대 투여량보다 훨씬 많은 양에서도 복귀돌연변이나 염색체 이상반응 등은 관찰되지 않았다. 또한 예상 최대 투여량의 10-40배에 해당하는 양으로 행한 동물실험에서도 재조합 제 8인자가 돌연변이를 유발할 가능성은 없는 것으로 나타났다. 발암 가능성에 대한 장기간 동물 실험은 수행하지 않았다.
3) 유럽, 이스라엘, 캐나다 지역 내 29개 내 혈우센터의 레지스트리 연구 결과(RODIN STUDY*) 이전에 치료 경험이 없는 중증 A형 혈우병 환자 (PUPs)에게 8인자 제제를 투여 하였을 때 28~38%의 억제인자 생성률이 확인되었다.
*Research Of Determinants of Inhibitor development among previously untreated patients with haemophilia A (N Engl J Med 2013;368:231-9)
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