전문가를 위한 정보
1) 약리작용
티오테파는 질소 머스타드와 화학 및 약리학적으로 관련이 있는 다기능성 세포독성 제제이다. 티오테파의 방사성 유사 작용은 에틸렌 이민 라디칼의 방출에 의해 일어나는 것으로 여겨진다. 이것은 방사선 요법의 경우처럼 DNA의 결합을 파괴하여(예. N-7에서 구아닌의 알킬화) 퓨린 염기와 당 사이의 연결을 끊고 알킬화된 구아닌을 유리시킨다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
티오테파는 위장관에서 안정적으로 흡수되지 않고 산에서 불안정하여 경구 투여는 고려되지 않았다.
(2) 분포
이 약은 친유성이 높은 화합물이다. 정맥 투여 후 활성물질의 혈중 농도는 빠른 분포를 보이는 2 구획 모델을 따른다. 티오테파의 분포용적은 커서 40.8 L/m2 ∼ 75 L/m2 범위로 보고되었으며, 이는 전체 체내 수분에 분포함을 나타낸다. 티오테파의 겉보기 분포용적은 투여량과 무관한 것으로 보인다. 혈장에서 단백질에 결합되지 않은 약물 비율은 70%~90%이다. 감마 글로불린에 대한 티오테파의 결합은 미미하였고, 최소한의 알부민 결합(10%~30%)이 보고되었다.
정맥 투여 후 뇌척수액(CSF)에서의 약물 노출은 혈장에서의 노출과 거의 동일하였다. 혈장에 대한 뇌척수액에서의 AUC 평균 비율은 0.93이다. 티오테파의 활성 대사체로 처음 보고된 테파의 뇌척수액 및 혈중 농도는 모 화합물의 농도를 초과한다.
(3) 생체내 변화
티오테파는 빠르고 광범위한 간 대사를 겪으며 대사체는 주입 후 1시간 이내에 소변에서 검출될 수 있다. 대사체는 활성 알킬화제이지만 티오테파의 항종양 활성에서 그들이 하는 역할은 아직 밝혀지지 않았다. 티오테파는 사이토크롬 P450 CYP2B 및 CYP3A 동종효소 계열을 통해 산화성 탈황화를 거쳐 주요 활성 대사산물인 테파(트리에틸렌포스포아미드)로 변환된다. 티오테파와 그 확인된 대사체의 총 배설량은 총 알킬화 활성의 54%∼100%를 차지하며, 이는 다른 알킬화 대사체의 존재를 나타낸다. 글루타티온 포합체가 N-아세틸시스테인 포합체로 전환되는 동안 글루타티온, 시스테이닐글리신 및 시스테인 접합체가 생성된다. 이러한 대사체는 소변에서 발견되지 않으며, 생성될 경우 담즙으로 배설되거나 티오테파 머캅투레이트로 빠르게 전환되는 중간 대사체로 배설될 수 있다.
(4) 배설
티오테파의 총 청소율은 11.4 ∼ 23.2 L/h/m2이고 소실 반감기는 1.5 ∼ 4.1시간까지 다양하다. 확인된 대사체인 테파, 모노클로로테파 및 티오테파 머캅투레이트는 모두 소변으로 배설된다. 티오테파와 테파의 소변 배설은 각각 6시간과 8시간 후에 거의 완료된다. 티오테파 및 그 대사체의 평균 요 회수율은 변화되지 않은 약물과 모노클로로테파에 대해 0.5%, 테파와 티오테파 머캅투레이트의 경우 11%이다.
(5) 선형성/비선형성
고용량의 티오테파에서 대사 기전의 포화에 대한 명확한 증거는 없다.
3) 임상시험 정보
전처치 요법은 효과적으로 골수세포를 감소시켜야 하며, 이상적으로는 질병을 치료해야 한다. 티오테파는 용량 제한 독성으로 골수 억제 기능을 가지고 있어 자가조혈모세포이식에서 상당한 용량을 증량하여 투여할 수 있다. 동종조혈모세포이식에서 전처치 요법은 이식편의 숙주 거부 반응을 극복할 수 있을 만큼 충분히 면역억제 및 골수 파괴적이어야 한다. 높은 골수 파괴 특성으로 인해 티오테파는 수용자의 면역 억제 및 골수 제거를 높여 생착을 강화한다. 이것은 이식편대숙주질환 관련 이식편대백혈병 효과의 상실을 보상한다. 다른 알킬화제와 마찬가지로 티오테파는 시험관 내에서 가장 적은 약물농도에서 가장 강하게 종양 세포 성장을 억제한다. 티오테파는 골수독성 용량 이상으로 용량을 증량하더라도 골수외 독성이 없기 때문에 수십 년 동안 자가 및 동종 조혈모세포이식 이전에 다른 화학요법 의약품과 함께 사용되어왔다. 티오테파의 효능을 뒷받침하는 발표된 임상 연구 결과는 다음과 같이 요약된다.
○ 성인
(1) 자가조혈모세포이식
① 혈액 질환
생착: 티오테파를 포함한 전처치 요법은 골수를 파괴하는 것으로 확인되었다.
무병생존율(DFS): 5년의 기간에서 약 43%의 추정치가 보고되었으며, 자가조혈모세포이식 시 티오테파를 함유하는 전처치 치료가 혈액 질환 환자를 치료하는 효과적인 치료 전략임을 입증하였다.
재발: 티오테파를 함유한 모든 전처치 요법 후 1년 이상에서의 재발률은 60% 이하로 보고되었으며, 이러한 수치는 의사가 효능을 평가하는 임계값으로 간주된다. 평가된 일부 전처치 요법에서 5년 후에 60% 미만의 재발률도 보고되었다.
전체생존율(OS): 22개월~63개월의 추적기간 동안 전체생존율 범위는 29%~87%이었다.
요법 관련 사망률(RRM)과 이식 관련 사망률(TRM): 요법 관련 사망률은 2.5%~29%로 보고되었다. 이식 관련 사망률은 1년차에 0%~21% 범위로 확인되었으며, 혈액 질환이 있는 성인 환자의 자가조혈모세포이식에 티오테파를 포함한 전처치 요법의 안전성이 확인되었다.
② 고형 종양
생착: 티오테파를 포함한 전처치 요법은 골수를 파괴하는 것으로 확인되었다.
무병생존율(DFS): 1년 이상의 추적 기간 동안 보고된 비율은 자가조혈모세포이식에 티오테파를 포함한 전처치 요법이 고형 종양 환자를 치료하는 효과적인 선택임을 보여준다.
재발: 티오테파를 함유한 모든 전처치 요법 후 1년 이후 시점에서의 재발률은 60% 미만으로 보고되었으며, 이러한 수치는 의사가 효능을 평가하는 임계값으로 간주된다. 일부 사례에서는 5년차와 6년차에 각각 35% 및 45%의 재발률이 보고되었다.
전체생존율(OS): 11.7~87개월의 추적기간 동안 전체생존율 범위는 30%~87%이었다.
요법 관련 사망률(RRM)과 이식 관련 사망률(TRM): 요법 관련 사망률은 0%~2% 범위의 값이 보고되었다. 이식 관련 사망률은 0%~7.4% 범위로 확인되었으며, 고형암 성인 환자의 자가조혈모세포이식에 티오테파를 포함한 전처치 요법의 안전성이 확인되었다.
(2) 동종조혈모세포이식
① 혈액 질환
생착: 보고된 모든 전처치 요법에서 생착률은 92%~100%를 달성하였고, 예상된 시간에 발생하는 것으로 간주되었다. 그러므로 티오테파를 포함한 전처치 요법이 골수제거에 효과적임을 입증하였다.
이식편대숙주질환(GvHD): 평가된 모든 전처치 요법에서 급성 이식편대숙주질환 등급 III ∼ IV 발병률이 낮게 확인되었다(4%~24%).
무병생존율(DFS): 1년에서 최대 5년의 추적 기간 동안 보고된 비율은 동종조혈모세포이식에서 티오테파를 함유한 전처치 치료가 혈액 질환 환자를 치료하기 위한 효과적인 선택임을 보여준다.
재발: 티오테파를 함유한 모든 전처치 요법 후 1년 이후 시점에서의 재발률은 40% 미만으로 보고되었으며, 이러한 수치는 의사가 효능을 평가하는 임계값으로 간주된다. 일부 사례에서 5년차와 10년차에 40% 미만의 재발률이 보고되었다.
전체생존율(OS): 7.3개월~120개월의 추적조사 범위에서 전체생존율 범위는 31%~81%이었다.
요법 관련 사망률(RRM)과 이식 관련 사망률(TRM): 혈액 질환이 있는 성인 환자의 자가조혈모세포이식 시 티오테파를 포함한 전처치 치료에서 낮은 값이 보고되었다.
○ 소아
(1) 자가조혈모세포이식
① 고형 종양
생착: 티오테파를 포함한 전처치 요법에서 모두 달성되었다.
무병생존율(DFS): 36개월~57개월의 추척 관찰에서 46%~70% 범위로 확인되었다. 모든 환자가 고위험 고형 종양에 대해 치료를 받았다는 점을 고려하면 무병생존율 결과는 티오테파를 포함한 전처치 요법 후 자가조혈모세포이식이 소아 고형암 환자를 치료하기 위한 효과적인 치료 전략임을 입증하였다.
재발: 티오테파를 포함한 보고된 모든 전처치 요법 후 12개월∼57개월 사이의 재발률은 33%∼57%이었다. 모든 환자가 재발하거나 예후가 좋지 않은 고형 종양을 앓고 있음을 고려하면 이러한 비율은 티오테파를 기반으로 하는 전처치 요법의 효능을 뒷받침한다.
전체생존율(OS): 12.3개월~99.6개월의 추적조사 범위에서 전체생존율 범위는 17%~84%이었다.
요법 관련 사망률(RRM)과 이식 관련 사망률(TRM): 고형 종양이 있는 소아 환자의 자가조혈모세포이식 시 티오테파를 포함한 전처치 요법에서 치료요법 관련 사망률은 0%∼26.7%, 이식 관련 사망률은 0%∼18%로 보고되었다.
(2) 동종조혈모세포이식
① 혈액학적 질환
생착: 티오테파를 포함한 전처치 요법에서 96%∼100%의 성공률을 달성하였다. 혈액학적 회복은 예상 시간 내에 이루어졌다.
무병생존율(DFS): 1년 이상의 추적 관찰 시 40%∼75%의 비율로 확인되었다. 무병생존율 결과는 티오테파를 포함하는 전처치 요법 후 동종조혈모세포이식 시 혈액 질환이 있는 소아 환자를 치료하는 효과적인 치료 전략임을 입증하였다.
재발: 티오테파를 포함한 보고된 모든 전처치 요법에서 재발률은 15%∼44% 이었다. 이러한 데이터는 모든 혈액학적 질환에서 티오테파를 기반으로 하는 전처치 요법의 효능을 뒷받침한다.
전체생존율(OS): 9.4개월~121개월의 추적조사 범위에서 전체생존율 범위는 50%~100%이었다.
요법 관련 사망률(RRM)과 이식 관련 사망률(TRM): 혈액 질환이 있는 소아 환자의 동종조혈모세포이식 시 티오테파를 포함한 전처치 요법에서 치료요법 관련 사망률은 0%~2.5%, 이식 관련 사망률은 0%∼30%로 보고되었다.
4) 독성시험 정보
급성 및 반복 투여 독성 연구는 수행되지 않았다. 티오테파는 시험관 내 및 생체 내에서 유전독성이 있으며 마우스와 쥐에서 발암성이 있는 것으로 나타났다. 티오테파는 수컷 마우스의 생식 능력을 손상시키고 정자 생성을 방해하고 암컷 마우스의 난소 기능을 손상시키는 것으로 나타났다. 마우스와 랫트에서 기형을 유발했으며 토끼에서는 태아에게 치명적이었다. 이러한 효과는 사람에게 사용된 것보다 낮은 용량에서 나타났다. |
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