1) 에스트로겐 요법을 시작하기 이전 및 치료하는 도중에 특히 혈압, 유방, 자궁, 복부, 체중, 혈당치에 대하여 신체검사 및 부인과 검사 또는 완전한 병력과 가족력을 검사한다. 치료를 시작하기 전, 치료에 대한 환자의 개인별 위험성 대비 유익성을 평가할 때 아래 언급된 모든 증상 및 위험요소가 고려되어야 한다.
2) 일반적으로 부인과 검사를 포함한 신체검사를 다시 실시하지 않고 1년 이상 처방하지 않는다.
3) 치료초기 몇 개월 동안은 출혈 또는 점적출혈이 때때로 나타날 수 있으나 일시적이며 진단적 흡인생검법 또는 소파술이 요구되지 않는다. 그러나 출혈이 계속되거나 치료 후 늦은 단계에서 처음 출혈이 있거나 치료중지 후 바로 출혈이 있다면 자궁암의 가능성을 판정하기 위한 진단학적 흡입생검법 또는 소파술을 실시한다.
4) 골다공증을 예방하기 위한 장기치료는 골절의 위험성이 증가된 여성에 한하여 시행한다. 골다공증 발생 위험성 인자 들에는 백인 또는 아시아인, 여성, 가늘고 작은 체구, 골다공증의 가족력, 폐경 전후의 에스트로겐 결핍, 조기 폐경, 칼슘 영양부족, 흡연, 알코올 남용, 늘 앉아있는 사람 등이 있다.
5) 고혈압 치료를 받고 있는 환자, 간질, 편두통, 당뇨, 천식 또는 심부전 환자는 규칙적인 검사를 받는다.
6) 무작위-대조 임상 및 역학 연구에 의하면 심재 정맥 혈전증 또는 폐색전증과 같은 정맥 혈전색전증을 일으킬 상대적인 위험성이 증가되는 것으로 나타났다.
7) 심재 정맥 혈전증, 혈전색전증, 황달, 편두통, 갑작스런 시각장애, 혈압의 뚜렷한 증가 등의 증상이 나타나면 치료를 즉시 중지한다.
8) 대수술 이전 4 ～ 6주 동안은 이 약 치료를 중지한다.
9) 장기 부동화 환자의 경우 정맥혈전증의 위험이 있으므로 치료를 중지한다.
10) 이 약은 피임제가 아니다.
11) 일반적으로 호르몬 대체요법은 증상 경감을 위한 최소의 양이 처방되어야 한다.
12) 다음과 같은 상태뿐만 아니라 “1. 다음 환자에는 투여하지 말 것”항의 질환이 발견되면 즉시 치료를 중단해야 한다.
(1) 편두통성 또는 빈번하고 유난히 심한 두통이 처음으로 나타났을 때 또는 뇌혈관폐색의 전구증상일 가능성이 있는 다른 증상이 나타나는 경우
(2) 임신 중 또는 이전에 성호르몬을 사용하는 동안 처음으로 나타났던 담즙정체성 황달이나 담즙정체성 가려움증이 재발하는 경우
(3) 혈전성 질환이 의심되거나 그 증상이 있는 경우
13) 다음의 증상 또는 위험요인들이 발생하거나 악화된 경우, 개인별 위험성 대비 유익성의 평가는 치료 중단의 필요가능성을 고려하여 다시 이루어져야 한다. 위험 요인을 복합적으로 가지거나 개별적인 위험 요인이 더욱 심각해진 여성들은 혈전증의 증가된 상승 작용의 위험에 대한 가능성을 고려하여야 한다. 이러한 증가된 위험은 각 요소들을 단순히 합산한 위험보다 더 높을 수 있다. 호르몬 대체요법은 위험성 대비 유익성의 평가가 부정적인 경우 사용되어서는 안 된다.
(1) 정맥 혈전색전증(Venous Thromboembolism : VTE)
무작위-대조 임상시험과 역학적 연구들에서 호르몬 대체 요법은, VTE, 즉 심부 정맥 혈전증 또는 폐색전증 발병의 상대 위험도를 증가시키는 것으로 제시되고 있다. 따라서 VTE의 위험인자가 있는 여성에게 호르몬 대체 요법을 처방할 때에는 상담을 통하여 유익성과 위험성을 신중히 고려해야 한다.
일반적으로 인지되는 VTE에 대한 위험 요소는 개인적 병력 또는 가족력(직계가족 중에 상대적으로 어린 나이에 VTE가 발병했었다면 유전적 소인을 나타내는 것일 수도 있다), 중증 비만을 포함한다. VTE의 위험성은 나이에 따라 증가한다. 정맥류가 VTE에 미치는 영향에 대해서는 일치된 의견이 없다.
VTE의 위험성은 장기간 활동하지 않을 때, 큰 외상 또는 대수술로 인해 일시적으로 증가할 수 있다. 상황 및 부동 기간에 따라 호르몬 대체 요법의 일시적 중단을 고려해야 한다.
(2) 동맥혈전색전증(Arterial thromboembolism)
CEE와 MPA 연속 복합제를 투여한 두 개의 대규모 임상시험 결과 투여 첫 해에는 관상동맥심질환(Coronary Heart Disease : CHD)의 위험이 증가될 가능성이 있으며 그 이후에는 유익성이 없는 것으로 확인되었다. CEE 단독으로 투여한 하나의 대규모 임상시험 결과 50 ～ 59세의 여성에게 CHD 발생율을 잠재적으로 감소시켰으나 총 연구 집단에서는 전반적으로 유익성이 나타나지 않았다. CEE 단독 혹은 MPA와의 복합제로 실시한 2개의 대규모 임상시험에서 얻은 2차 결과로써 뇌졸중의 위험성이 30 ～ 40 % 증가된 것으로 나타났다. 다른 호르몬대체요법 제품 또는 비경구용 투여경로에도 적용시킬 수 있는지는 확실하지 않다.
(3) 담낭질환
에스트로겐은 담석 생성을 증가시킨다고 알려져 있다. 일부 여성들은 에스트로겐 치료 중 담낭 질환에 걸리기 쉽다.
(4) 치매
65세 이상의 여성이 호르몬치료를 시작할 경우 치매 가능의 위험성을 증가시킬 수 있음이 CEE 함유 제제를 사용한 임상시험에서 제한적으로 확인되었다. 다른 시험에서 관찰한 바와 같이 폐경 초기에 치료를 시작하면 이러한 위험을 감소시킬 수 있다. 다른 호르몬대체요법 제품에도 이러한 결과를 적용시킬 수 있는지는 알려져 있지 않다.
(5) 유방암
임상시험 및 관찰 연구에 의하면 여러 해 동안 호르몬 대체요법을 받은 여성이 유방암으로 진단받을 위험성이 증가되었다. 50개 이상의 역학 조사에서 유방암으로 진단될 전체적인 상대 위험성에 대한 추정치는 대부분의 연구에서 1과 2 사이였다. 상대적인 위험성은 치료기간에 따라 증가하며 에스트로겐 단독 제품을 사용하는 경우 위험이 감소하거나 적어도 위험이 더 증가하지 않을 수도 있다.
결합형 말 에스트로겐(CEE) 단일제 또는 CEE와 메드록시프로게스테론아세테이트(MPA)의 연속 복합제를 이용한 두 개의 대규모 무작위 시험에서 약 6년간의 호르몬대체요법 후 위험성 추정치는 0.77(95 % Cl : 0.59 ～ 1.01) 또는 1.24(95 % Cl : 1.01 ～ 1.54)로 평가되었다. 다른 호르몬대체요법 제품도 위험성을 증가시키는지는 알려져 있지 않다.
초과된 위험성은 호르몬 대체요법 중단 후 몇 년 이내에 사라진다.
대부분의 연구에서 현재 또는 최근의 호르몬대체요법 사용자들에서 진단된 종양이 비사용자에 비해 더 분화되는 경향이 있음이 보고되었다. 유방 이외의 부분으로의 전이에 관한 데이터는 결론지어지지 않았다.
호르몬대체요법은 유방조영상 이미지의 밀도를 높여 어떤 경우에 있어 유방암의 방사선적 진단에 부정적인 영향을 미칠 수도 있다.
(6) 자궁내막암
에스트로겐 단일제제를 장기간 복용시 자궁내막증식증 또는 자궁내막암의 발생 위험이 증가한다. 이 약에 대한 최근 연구에 의해 에스트로겐 치료기간 동안 프로게스테론이 계속 투여되어 자궁내막이 위축상태가 되므로 자궁내막증식증이 실제로 방지되는 것이 확인되었다.
(7) 간종양
호르몬대체요법 제품에 함유된 것과 같은 호르몬 성분을 사용한 후에 드물게 양성 간종양이 더욱 드물게 악성 간종양이 보고되었다. 개별 사례에서 이러한 종양은 생명을 위협하는 복부내 출혈을 일으킬 수 있다.
(8) 기타 질환
① 호르몬대체요법과 임상적 고혈압 발병 간의 일반적인 관계는 확립되지 않았다. 호르몬 대체요법을 받는 여성에게서 혈압이 조금 상승한다는 것이 보고되어 왔지만 임상적으로 연관된 증가는 드물었다. 그러나 개개의 경우에 있어 임상적으로 유의한 고혈압이 호르몬대체요법 중에 지속적으로 발생하면 호르몬대체요법의 중단을 고려할 수 있다.
② 두빈-존슨 증후군 또는 로터 증후군과 같은 고빌리루빈혈증을 포함하여 심하지 않은 간 기능 장애의 경우 면밀한 주의가 필요하고 주기적으로 간 기능을 검사해야 한다. 간기능의 지표가 악화되는 경우에는 호르몬대체요법을 중단하여야 한다.
③ 중성지방의 농도가 중등도로 증가한 여성은 특별한 관찰이 필요하다. 이러한 여성에게 호르몬 대체요법을 사용하는 경우 급성 췌장염의 위험성을 내포하는 중성지방 농도의 증가로 이어질 수도 있다.
④ 호르몬 대체요법이 말초 인슐린 저항과 당 내성에 영향을 줄 수도 있으나 호르몬대체요법을 받을 때 당뇨약의 치료 용량을 바꿀 필요는 없다. 단, 당뇨병이 있는 여성의 경우 호르몬대체요법을 실시하는 동안 주의 깊게 관찰해야 한다.
⑤ 일부 환자는 호르몬대체요법 하에서 에스트로겐 효과의 증진에 의해서 비정상적인 자궁 출혈과 같은 이상 소견이 나타날 수 있다. 치료 중에 지속적인 혹은 재발성의 비정상적인 자궁 출혈이 자주 일어나면 자궁내막 평가를 해야 한다.
⑥ 자궁근종은 에스트로겐의 영향 하에 크기가 증가할 수 있다. 자궁 근종의 크기 증가가 관찰되면 치료를 중단한다.
⑦ 치료 중 자궁내막증이 다시 활성화되는 경우 치료의 중단이 권장된다.
⑧ 프로락틴분비종양 환자의 경우, 세밀한 의학적 관리(정기적 프로락틴 수치 측정 포함)가 필요하다.
⑨ 때때로 특히 임신성 갈색반의 병력이 있는 여성에게서 기미가 일어날 수 있다. 기미의 경향이 있는 여성은 호르몬대체요법 중에 일광이나 자외선에의 노출을 피해야 한다.
⑩ 아래와 같은 상태는 호르몬대체요법으로 인해 발생하거나 악화될 수 있다고 보고되었다. 호르몬대체요법과의 연관성에 대한 근거가 확정적이지는 않으나 아래의 상태인 여성이 호르몬대체요법을 받을 때에는 신중히 관찰하여야 한다.
: 간질, 양성 유방병증, 천식, 편두통, 포르피린증, 이경화증, 전신홍반루프스, 소무도병
⑪ 유전적으로 혈관부종이 있는 여성들은 외인성 에스트로겐이 혈관부종의 증상을 유도하거나 악화시킬 수 있다.
14) 운전 및 기계사용 능력에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
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