| 이상반응 |
24주간 이 약(n=246) 또는 위약(n=84)을 투여한 만성 B형 간염 환자 330명에 대한 두 개의 치료적 확증 임상시험을 근거로 이상반응을 평가하였다. 이들 임상연구에서 이상반응이나 임상검사치 이상으로 시험을 중단한 환자는 위약 치료군에서 약 2.4%이었고, 이 약을 투여 받은 환자군에서는 없었다.
1) 임상적 이상반응
이 약의 치료(24주간 1일1회 클레부딘 30mg 투여) 동안 5% 이상 보고된 이상반응을 표1에 나타내었다. 이 약과 관련가능성이 있는 중등도~중증의 임상적 이상반응은 감기 또는 상기도감염, 발진, 졸음, 두통이었고 그 발생율은 이 약 투여군 에서는 모두 1% 미만이었다(표2 참조).
표1. 치료적 확증 임상시험에서 24주 투약 기간 동안 5% 이상 보고된 이상반응
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이 약 30 mg (N=246) |
위약 (N=84) |
| 감염 (감기 또는 상기도 감염) |
14.2%(35/246) |
16.7%(14/84) |
| 무력감 |
10.2%(25/246) |
9.5%(8/84) |
| 복통 |
6.5%(16/246) |
8.3%(7/84) |
| 소화불량 |
6.1%(15/246) |
6.0%(5/84) |
| 두통 |
5.7%(14/246) |
3.6%(3/84) |
표2. 치료적 확증 임상시험에서 24주 투약 기간 동안 보고된 중등도~중증 (Grade 2~4)의 임상적 이상반응*
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이 약 30mg |
위약 |
| 두통 |
0.8%(2/246) |
1.2%(1/84) |
| 감기 또는 상기도감염 |
0.4%(1/246) |
2.4%(2/84) |
| 골절 |
0.4%(1/246) |
1.2%(1/84) |
| 발진 |
0.4%(1/246) |
0% |
| 졸음 |
0.4%(1/246) |
0% |
| 봉소염 |
0.4%(1/246) |
0% |
| 결막염 |
0.4%(1/246) |
0% |
| 자궁내막염 |
0.4%(1/246) |
0% |
| 치은염 |
0.4%(1/246) |
0% |
| 위궤양 |
0.4%(1/246) |
0% |
* 치료약제와 관련 가능성이 있는 모든 경우를 포함.
2) 임상적 검사치 이상
이 약과 위약을 비교한 두 개의 치료적 확증 임상시험에서 치료 중 보고된 임상 검사치 이상의 빈도를 표3에 나타내었다. 이들 연구에서, 이 약 치료 환자 중, 치료 초기의 ALT 또는 AST 상승은 전반적으로 이 약의 투여를 계속함에 따라 소실되었다. 치료 중에도 주기적인 간기능 검사가 권장된다.
표 3. 치료적 확증 임상시험에서 24주 투약기간 동안 1% 이상 보고된 치료 중 발생한 임상 검사치 이상
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이 약 30mg (N=246) |
위약 (N=84) |
| ALT> 5×ULN |
15.5%(38/246) |
32.1%(27/84) |
| AST> 5×ULN |
6.9%(17/246) |
17.9%(15/84) |
| 크레아틴 포스포키나아제(CPK) > 4×ULN |
2.9%(7/246) |
3.6%(3/84) |
| 리파아제> 2×ULN |
1.2%(3/246) |
1.2%(1/84) |
ULN = 정상상한치(Upper limit of normal)
3) 간염의 악화
이 약의 치료적 확증 임상시험에서 ALT 또는 AST 수치가 > 20×ULN 또는 > 10×ULN 및 기저값의 10배를 초과할 때 ‘간염의 악화’라고 정의하였다. 치료기간 동안 및 치료 중단 후 추적기간 동안 ‘간염의 악화’가 나타난 환자의 비율은 아래표와 같다. (표4. 참조)
표4. 치료적 확증 임상시험에서 치료기간 및 치료 중단 후 추적기간 동안 나타난 ‘간염악화’ 비율
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이 약 30mg (N=246) |
위약 (N=84) |
| 투약기간(24주) 동안 ALT 또는 AST 상승 > 20×ULN 또는 10×ULN 및 > 10×기저값 인 환자 |
5/246(2.0%) |
11/84(13.1%) |
| 치료중단후 추적기간 (24주 투약후 24주 추적조사) 동안 ALT 또는 AST 상승 > 20×ULN 또는 10×ULN 및 > 10×기저값 인 환자 HBeAg-양성인 환자 HBeAg-음성인 환자 |
12/246(4.9%) 10/183(5.5%) 2/63(3.2%) |
5/84(6.0%) 3/61(4.9%) 2/23(8.7%) |
4) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 6,453명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 10.31%(665/6,453명, 1,057건)로 보고되었으며, 주 유해사례는 복통 1.01%(65/6,453명, 76건), 소화불량 0.73%(47/6,453명, 47건), 크레아틴인산활성효소증가 0.65%(42/6,453명, 44건), 오심 0.51%(33/6,453명, 34건) 등으로 조사되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 3.35%(216/6,453명, 288건)로, 크레아틴인산활성효소증가 0.54%(35/6,453명, 37건), 근육병증 0.42%(27/6,453명, 27건), 근육쇠약 0.40%(26/6,453명, 26건), 근육통 0.28% (18/6,453명, 19건), 복통 0.20% (13/6,453명, 15건), 다리힘없음증 0.22% (14/6,458명, 14건), 소화불량, 피로 각 0.20% (13/6,453명, 13건), 오심 0.14% (9/6,453명, 9건), 감기 0.12% (8/6,453명, 8건), 두통 0.11% (7/6,453명, 7건) 등으로 보고되었다.
또한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.93%(60/6,453명, 79건)로 간암 0.26%(17/6,453명, 17건), 복통 0.06%(4/6,453명, 5건), 식욕부진 및 전신쇠약 0.06%(4/6,453명, 4건), 식도정맥류 0.05%(3/6,453명, 3건), 간기능상실, 대장염, 설사, 어지러움, 오심, 찢긴상처, 폐렴 각 0.03%(2/6,453명, 2건), 간경변증, 간신생물, 간혼수, 간효소증가, 고혈압, 골반골절, 근육통, 난소낭종, 뇌출혈, 두통, 방광염, 뱀물림, 복강내출혈, 복수, 소뇌경색, 소화불량, 신우신염, 열, 요로감염, 자궁출혈, 체중감소, 출혈성십이지장궤양, 충수돌기염, 콩팥염, 팔골절, 패혈성쇼크, 폐결핵, 혈뇨, 호흡곤란, 횡문근융해, 흉막삼출, 흑색변 각 0.02% (1/6,453명, 1건) 이었다.
예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.85%(442/6,453명, 634건)로 피로 0.51%(33/6,453명, 35건), 오심 0.51%(33/6,453명, 34건)이 가장 많았으며, 어지러움 0.40%(26/6,453명, 27건), 설사 0.40%(26/6,453명, 26건), 가려움증 0.28%(18/6,453명, 18건), 간암, 감각저하, 식욕부진 각 0.26%(17/6,453명, 17건), 전신쇠약 0.23% (15/6,453명, 15건), 불면증 및 위염 0.22%(14/6,453명, 14건), 가슴통증 및 체중감소 0.19%(12/6,453명, 12건), 변비 및 열 0.17%(11/6,453명, 11건), 체중증가 0.12%(8/6,453명, 8건), 위창자신생물 0.11%(7/6,453명, 8건), 목/어깨통증 0.11%(7/6,453명, 7건) 등이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응의 발현율은 1.13%(73/6,453명, 102건)로 피로 0.20%(13/6,453명, 13건), 오심 0.14%(9/6,453명, 9건), 가려움증 및 감각저하 0.08%(5/6,453명, 5건), 가슴통증, 식욕부진, 전신쇠약 각 0.05%(3/6,453명, 3건), 구토, 근육염, 눈통증, 다발성관절염, 변비, 불면증, 설사, 어지러움, 옆구리통증, 지방간, 체중감소, 피부질환, 혈뇨 각 0.03%(2/6,453명, 2건), 가슴불편감, 고지혈증, 관절통, 급성사구체신염, 급성위염, 다리통증, 대변실금, 두근거림, 땀증가, 문맥성고혈압, 발목부종, 발진악화, 백선증, 벨마비, 부종악화, 불안, 상세불명의 부종, 손떨림, 얼굴부종, 여러근육염, 외인성알레르기피부염, 우울한기분, 위염, 위창자염, 중이삼출, 척추관협착, 체중증가, 치질, 태선, 팔부종, 평형어려움, 폐렴, 포진피부염, 허리불편, 후두자극 각 0.02%(1/6,453명, 1건)로 보고되었다.
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| 일반적 주의 |
1) 이 약의 안전성과 유효성은 이 약 30mg을 1일1회 24주간 투여한 위약대조 치료적 확증 임상시험 결과에 근거한 것이며, 활성약을 대조군으로 하여 비교한 임상시험은 연구된 바 없다.
2) 치료적 확증 임상시험 결과, 혈청 HBV DNA의 기준시점 대비감소량, HBV DNA의 검출한계 미만인 피험자의 비율, ALT 정상화 비율 측면에서 위약군에 비해 통계적 유의한 차이를 나타내었으나, HBeAg 양성 환자에 있어 혈청전환 비율은 이 약 투여군에서 위약군에 비해 통계적 유의한 차이가 나타나지 않았으며, 간생검을 통한 조직학적 변화는 평가되지 않았다.
3) 만성B형 간염환자에서의 이 약의 최적 치료기간과 치료 및 장기간의 결과(간경변 및 간세포성암) 결과와의 상관관계는 알려져 있지 않으며, 진행성 간경변 환자는 간경변 진행상황에 대해 주의깊게 모니터링 해야 한다.
4) 이 약으로의 치료가 성관계나 혈액오염으로 인한 HBV전염 위험성을 감소시킨다고 밝혀진바 없으며, 따라서 적절하게 주의를 해야 한다는 것을 환자에게 주지시켜야 한다.
5) 뉴클레오시드 저항성 돌연변이 바이러스에 대한 클레부딘의 치료효과
① in vitro 효과
단독 돌연변이인 M550V, V519L, M553I, A546V를 함유한 HBV에 대해서는 클레부딘이 효과를 나타내지만 M550I에 대해서는 효과가 없었다. 단독 돌연변이인 L526M을 함유한 바이러스에 대한 클레부딘의 효과는 일정하지 않았다. 클레부딘은 다중 돌연 변이인 L526M/M550I 또는 L526M/M550V를 함유한 HBV에는 활성이 없었다.
② 임상적 효과
(1) 소수(n=7명)의 뉴클레오시드유사체인 라미부딘으로 치료 받은 경험이 있고 HBV DNA polymerase의 YMDD 변이(M550I/V)에 대한 유전학적 증거가 있는 환자를 대상으로 클레부딘의 항바이러스 활성을 평가하는 임상시험 결과, 기준치 대비 HBV DNA 변화 측면에서 평가할 때 현저한 억제 효과는 나타나지 않았다.
(2) 클레부딘의 임상시험 결과, 계획한 투여기간동안 클레부딘 군에서 라미부딘 저항성 변이인 L526M, M550I/V는 발견되지 않았으나, 피험자들의 혈청으로부터 분리한 HBV DNA 염기 서열을 비교분석한 결과 polymerase의 conserved site상의 변화가 일부 보고되었다. 이러한 변화들의 일관성 및 HBV DNA 수치 rebound 와의 관련성은 없었으나 HBV의 클레부딘 저항성 유전형에 관한 연구 결과는 제한적이다.
6) C형 및 D형간염에 대한 이 약의 임상적 효과는 알려져 있지 않다.
7) 비대상성 간질환 환자 또는 장기이식 환자, HCV, HDV 또는 HIV와 HBV에 동시에 감염된 환자 등에서 이 약의 임상경험은 없다.
8) 암 화학요법제를 포함한 면역억제제를 투여받고 있는 환자에게 있어서 이 약의 임상경험은 없다.
9) 운전이나 기계조작 능력에 이 약이 미치는 영향은 연구된 바 없으며, 이 약의 약리작용으로부터 이러한 능력의 손상을 예측할 수도 없다. 그럼에도 불구하고, 환자의 운전 또는 기계조작 능력을 고려할 때는 그 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 측면을 염두에 두어야 한다.
10) 시판 후 부작용 조사에서 이 약을 사용했을 때 근육병증의 사례가 보고되었다. 근육병증은 이 계열의 다른 약물에서도 보고되었다.
클레부딘 투여 환자에서 합병증을 수반하지 않은 근육통이 보고되었다. 원인을 알 수 없는 확산형 근육통, 근육압통, 근력약화를 호소하는 환자에서 근육병증을 고려해야 한다. 근육병증은 크레아티닌 키나제(CK)의 상승 정도와 관계없이 지속적으로 원인을 알 수 없는 근육통 그리고/또는 근력 약화로 정의한다. 클레부딘과 관계가 있는 근육병증 환자 사이에서 CK 수치의 정도나 시간과 관련한 일정한 패턴이 존재하지 않는다. 또한 클레부딘 투여 환자에서 근육병증이 발병하는 소인도 밝혀지지 않았다. 지속적으로 알 수 없는 근육통, 근육압통, 근무력이 나타날 때에는 환자가 반드시 사실을 알리도록 해야 한다. 그리고 근육병증이 진단되었을 경우 클레부딘의 투여를 중지해야 한다.
이 계열의 약물을 투여했을 때 근육병증의 위험이 증가하는 것이 근육병증과 관련된 다른 약물과의 병용투여 때문인지에 대한 인과관계는 알려지지 않았다. 의사는 이 약 투여 시 근육병증과 관련이 있는 다른 약물을 함께 투여할 때 잠재적 유익성과 위험성을 주의 깊게 따져보아야 하며 알 수 없는 근육통, 근육압통, 근무력의 증상이나 징후에 대한 모니터링이 필요하다.
11) 클레부딘을 6개월 또는 1년, 또는 1년 6개월 복용한 환자를 대상으로 3개월 또는 6개월간 추적 조사한 시점에서 HBV DNA 수치가 4,700 copies/mL 미만, ALT 수치가 정상, HBeAg 양성 환자의 경우 최종 2시점에서 연속적으로 HBeAg seroconversion을 보인 환자를 대상으로 추가로 2년간 추적 조사 하였다. 이 임상시험에 등록된 환자 중 위의 기준을 만족한 환자 63명(HBeAg 양성 환자 : 26명, HBeAg 음성환자 : 37명) 중 2년간 추적 조사 이후에 HBV DNA 수치가 4,700 copies/mL 미만인 환자는 35%이었고(HBeAg 양성환자 : 46%, HBeAg 음성환자 : 27%), HBV DNA 수치가 141,500 copies/mL 미만인 환자는 73%(HBeAg 양성환자 : 77%, HBeAg 음성환자 : 70%)이었다. 그리고 ALT 수치가 정상인 환자는 75%(HBeAg 양성환자 : 88%, HBeAg 음성환자 : 65%)이었으며 HBeAg seroconversion이 81%에서 유지되었다. |
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