드러그인포 약품 상세정보 - 데파콘주(발프로산)

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644206140[E01860721] [보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회]
\0 원/5ml/병(2016.10.01)(현재약가)
\4,771 원/5ml/병(2016.03.01)(변경전약가)
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요약정보	[효능] [용법] [금기] [신중투여] [이상반응]

상세정보	[효능] [용법] [경고] [금기] [신중투여] [이상반응] [일반주의] [상호작용] [임산부] [수유부] [소아] [고령자] [신장애환자] [간장애환자] [적용주의] [과량투여] [임상검사치] [보관] [기타]

제품성상

무색투명한 주사액이 든 바이알 [제형정보 확인]

포장·유통단위

5mL/바이알

포장·코드단위

약품규격	단위	대표코드	표준코드	비고
5밀리리터	10 바이알	8806442061409	8806442061430
5밀리리터	5 바이알	8806442061409	8806442061423
5밀리리터	1 바이알	8806442061409	8806442061416

주성분코드

229706BIJ [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]

대표코드

8806442061409

보관방법

밀봉용기, 15 ∼ 30℃ 보관

효능효과

[적응증 별 검색]

다음과 같은 경우 발프로산 제제의 경구투여가 일시적으로 가능하지 않은 간질 환자의 치료:

단독 또는 다른 형태의 발작과 관련되어 발생하는 복합 부분발작 치료의 단독요법 및 보조요법
단순 신성 발작(소발작) 및 복합 결신성 발작 치료의 단독요법 및 보조요법
결신성 발작을 포함하는 여러 형태의 발작의 보조요법

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]
이 약은 정맥주사용이다.
이 약을 14일을 초과하여 사용하는 것에 대해서는 연구되지 않았다. 경구용 발프로산 제제가 임상적으로 가능하면 즉시 경구용 제제로 전환해야 한다.
비록 혈장 농도 모니터링과 용량조절이 필요할 수 있으나, 이 약은 경구용 제품과 동일한 빈도로 60분 정맥주입(20mg/분 이하)으로 투여해야 한다.
아래 용법·용량은 경구용 디발프로엑스나트륨 제제를 사용한 임상시험으로부터 얻어졌다.

복합 부분발작
10세 이상 소아 및 성인에게 투여 가능하다.
1. (1) 단독요법(시작요법)
가. 이 약은 시작요법으로서 체계적으로 연구되지 않았다. 초회량은 1일 체중 kg당 10~15 mg이며, 최적의 임상반응이 나타날 때까지 매주 체중 kg당 5~10 mg까지 증량한다. 통상적으로 최적의 임상반응은 1일 체중 kg당 60 mg이하에서 나타난다. 만일, 만족할 만한 임상반응이 나타나지 않으면, 혈중농도가 일반적으로 인정되는 치료혈장농도(50~100 ㎍/mL) 범위에 있는지를 측정한다. 발프로산을 1일 체중 kg당 60 mg 이상 투여시 안전성은 확립되지 않았다.
나. 총 trough 발프로산 혈중농도가 여성은 110㎍/mL 이상, 남성은 135㎍/mL이상인 경우 혈소판감소증의 가능성이 현저히 증가한다. 고용량에서 발작 조절효과의 유익성과 이상반응 발생 증가 가능성을 비교 검토해야 한다.

2. (2) 단독요법으로의 전환
다른 항간질약을 투여했던 환자에게 이 약을 대체투여할 경우에는 위 단독요법과 동일한 1일 투여량 및 투여계획에 따라 투여를 시작한다. 다른 병용투여 항간질약의 용량은 보통 2주마다 약 25%씩 감소하며 이 약으로 전환하는 것과 동시에 또는 용량감소에 따른 발작의 우려가 있는 경우 이 약 투여 1~2주 후부터 용량감소를 시작한다. 병용투여한 항간질약의 중단속도와 기간에 편차가 있을 수 있으므로 이 기간동안 환자의 발작횟수 증가에 대해 주의깊게 모니터링해야 한다.

3. (3) 보조요법
가. 기존의 다른 치료법에 이 약을 위 단독요법의 1일 투여량 및 투여계획과 동일하게 추가할 수 있다. 만일 1일 총 투여량이 250mg을 초과하면 분할투여한다.
나. 디발프로엑스나트륨 제제)에 카바마제핀이나 페니토인을 투여받는 복합 부분발작 환자에 대한 보조요법 시험에서 카바마제핀이나 페니토인의 용량조절은 필요하지 않았다. 그러나 발프로산은 다른 약물들 뿐만 아니라 이 두 약물 및 다른 병용투여된 항간질약과 상호작용할 수 있으므로 투여 초기에는 주기적인 혈중농도 측정이 권장된다.

단순 및 복합 결신성 발작
초회량은 1일 체중 kg당 15 mg이며 발작이 억제되거나 증량에 따른 부작용이 나타나지 않을 때까지 1주 간격을 두고 1일 체중 kg당 5~10 mg까지 증량한다. 최대 1일 권장량은 1일 체중 kg당 60 mg이다. 만일, 1일 총 투여량이 250mg을 초과하면 분할투여한다. 1일 투여량과 혈중 농도 및 치료효과와의 유의한 상관관계는 성립되지 않았으나 대부분의 환자에 있어 발프로산의 치료혈청농도는 50~100 ㎍/mL이다. 그러나 이보다 낮거나 높은 혈중 농도에서 조절되는 환자도 있다. 이 약의 용량이 증량됨에 따라 페노바르비탈 및 페니토인의 혈중농도에 영향을 끼칠 수 있다.

주요발작을 예방하기 위해 항간질약을 투여받는 환자의 경우 저산소증 동반과 생명에 위협이 되는 간질 중첩증을 유발할 가능성이 높으므로 갑자기 항간질약 투여를 중단해서는 안 된다.

대체 요법
경구용 발프로산 제제를 투여받은 환자를 이 약으로 전환시 이 약의 1일 총 투여량은 경구용 발프로산 제품의 총 투여량과 동일해야 하며, 비록 혈장 농도 모니터링과 용량조절이 필요할 수 있으나, 경구용 발프로산 제제와 동일한 빈도로 60분 정맥주입(20mg/분 이하)으로 투여해야 한다. 1일 체중 kg당 60mg의 최대 권장용량에 가까운 용량을 투여받는 환자는, 특히 효소-유도 약물을 투여받지 않는 경우, 면밀히 모니터링 해야 한다. 만일 1일 총 투여량이 250mg을 초과하면 분할투여한다. 이 약을 대체요법으로 투여받는 환자에서 더 빠른 주입속도로 투여한 경험은 없다. 이 약과 경구 발프로산 제제(데파코트)의 항정상태에서 동등성이 매 6시간 투여요법에서 평가되었다. 이 약이 덜 빈번하게 투여되었을 때(예, 1일 2회 또는 3회) trough 혈장 농도에 대한 면밀한 모니터링이 필요할 수 있다.

투여시 일반적인 권장사항
1) 고령자에 대한 용량
고령자는 비결합형 발프로산의 청소율이 감소하고 졸림에 대한 민감성이 더 높아질 수 있으므로 시작용량을 감소해야 한다. 액제 및 영양분의 섭취, 탈수, 졸림과 다른 이상반응을 정기적으로 모니터링하면서 서서히 증량해야 한다. 액체나 음식물 섭취가 감소하고 과도한 졸림을 보이는 고령자는 용량의 감소나 약물의 중지를 고려한다. 궁극적인 치료용량은 내약성과 임상적 반응에 따른다.

2) 용량-관련 이상반응
이상반응(특히 간효소 수치 증가와 혈소판감소증)의 빈도는 용량과 관련될 수 있다. 총 발프로산 혈중농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증의 가능성이 현저히 증가하는 것처럼 나타났다. 고용량의 치료적인 유익성은 더 높은 이상반응 발생 가능성과 함께 평가하여야 한다.

3) 이 약의 빠른 주입은 이상반응 증가와 관련있다. 간질환자에서 60분 미만의 주입시간 또는 분당 20mg을 초과하는 주입속도로 투여한 경험은 제한적이다.
이 약은 최소 50mL의 적합한 희석액으로 희석해야 한다. 이 약의 사용하지 않은 부분은 버린다. 이 약의 투여전 이물과 변색 여부를 육안으로 확인한다.

4) 적합성 및 안정성
이 약은 포도당 주사액(5%), 생리식염 주사액(0.9%), 젖산(lactated) 링거주사액과 희석가능하며 유리나 PVC백(bag)에서 보관시 실온(15-30℃)에서 최소 24시간 안정하다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

경고

1) 자살충동과 자살행동 : 항간질약을 복용한 환자에서 자살 충동 또는 자살행동의 위험성 증가가 보고되었다. 이 약의 복용 시 자살 충동 또는 자살행동 위험성의 증가는 초기인 투여시작 후 첫 주에 나타났으며 투여기간 동안 계속되었다. 자살 충동 또는 자살행동의 상대적인 위험은 정신질환 또는 기타 질환을 대상으로 한 임상시험보다 간질을 대상으로 한 임상시험에서 더 높았으나, 절대적 위험의 차이는 간질대상군과 정신질환 대상군 간에 유사하였다. 항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야 한다. 이 약 또는 기타 다른 항간질약을 처방할 때는 자살 충동 또는 자살행동의 위험성과 함께 질병을 치료하지 않을 때의 위험성에 대한 균형을 고려해야 한다. 항간질약을 처방받는 간질과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 투여하는 동안 자살충동 및 자살행동이 나타난다면, 처방자는 이 증상의 발현이 질병치료와 연관될 수 있다는 점을 고려할 필요가 있다. 환자, 간병인 그리고 가족들에게 항간질약이 자살충동 및 자살행동을 증가시킴을 알려야 하며, 우울의 발현 또는 악화, 기분과 행동의 비정상적 변화, 자살충동 또는 자살행동의 발현 그리고 자해충동에 대해 경계할 필요가 있음을 알려야 한다. 연관되는 행동이 나타나면 즉시 의료진에게 보고해야 한다.

2) 간독성 : 발프로산을 투여받은 환자에서 치명적인 간부전이 발생했으며 이는 주로 투여 초기 6개월 동안 발생했다. 중대한 또는 치명적인 간독성의 경우 권태감, 쇠약함, 기면, 얼굴부종, 식욕부진 및 구토와 같은 비특이적인 증상이 선행될 수 있으며 간질 환자에서는 발작 조절이 상실될 수 있다. 이러한 증상이 나타나는지 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 투여 시작 전과 투여 후(특히 초기 6개월 동안) 빈번한 간격으로 간기능 검사를 실시해야 한다. 그러나 혈청 생화학적 검사가 모든 경우에 비정상이 아닐 수 있으므로 의사는 이에만 전적으로 의존해서는 안되며 주의깊게 중간 병력과 신체검사의 결과를 동시에 고려해야 한다. 이 약을 간질환의 병력이 있는 환자에게 투여시 주의해야 한다. 복합 항간질약을 투여받는 환자, 소아, 선천성 대사 질환자, 정신지체를 동반한 중증 발작 이상 환자와 기질적 뇌질환자는 특히 위험성이 높다. 3세 미만 소아의 경우 치명적인 간독성 발생 위험이 현저히 높으며 특히 앞서 말한 조건을 가진 경우는 더욱 그렇다. 이 환자군에서 이 약을 사용하는 경우 주의를 기울여야 하며 단일요법으로 사용해야 한다. 치료의 위험성에 대한 유익성을 평가해야 한다. 3세 이상 소아 간질환자에 사용시 치명적인 간독성의 발현 빈도가 현저히 감소하며 나이가 듦에 따라 점차로 줄어든다. 현저한 간기능 이상이 나타나거나 의심되면 즉시 약물 투여를 중단해야 한다. 약물중단에도 불구하고 간기능 이상이 진행되는 일부 사례도 있다.
발프로산으로 인한 급성 간 부전 및 간독성과 관련 있는 사망이 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마 (POLG, polymerase gamma) 유전자 돌연변이로 인한 유전성 신경대사 증후군(알퍼-후텐로허병(Alper's-Huttenlocher Syndrome) 등)이 있는 환자에서 이러한 증후군이 없는 환자보다 더 높은 비율로 발생하였다. POLG와 관련성 있는 기능 이상은 설명되지 않는 간성뇌증을 포함하여 난치성 간질(초점성, 근간대성), 뇌전증지속증, 발달장애, 정신운동 퇴행, 축색 감각운동 신경병증, 근육병증 소뇌성 운동실조, 안근마비, 후두부 전조를 동반한 복합편두통과 같은 POLG 연관성 기능 장애가 의심되는 증상이 있거나 가족력이 있는 환자에서 의심하여야 한다. POLG 유전자 돌연변이 검사는 이러한 장애의 진단 평가를 위한 현재 임상 기준에 따라 시행되어야 한다. 상염색체 열성 POLG 연관성 장애를 가진 환자의 대략 2/3에서 A467T 와 W748S 유전자 돌연변이가 알려져 있다. 유전성 미토콘드리아 질병이 임상적으로 의심되는 2세 이상의 소아 환자에서, 발프로산은 다른 항전간제에 실패한 경우에만 투여되어야 한다. 이러한 더 나이가 든 환자에서 발프로산 치료 기간 동안 정기적인 임상 평가와 간기능 모니터링을 통하여 급성 간장애 발생 여부를 면밀히 모니터링하여야 한다.

3) 췌장염 : 발프로산을 투여받은 성인과 소아에서 치명적인 췌장염 사례가 보고되었다. 이 중 일부 사례에서 초기 증상이 사망으로 급진전되는 출혈이 있었다. 일부 사례는 수년간 약물 사용 후 뿐만 아니라 초기 투여후 즉시 발생했다. 보고된 사례에 근거한 발생율은 일반 인구 집단에서 예상되는 발생율을 초과했고 발프로산의 재투여시 췌장염이 재발한 사례도 있었다. 임상시험에서 2,416명의 환자 중 다른 병인이 없는 2건의 췌장염 사례가 있었고 이는 1,044건의 환자-연 경험(patient-years experience)을 나타낸다. 복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 신속한 의학적 평가가 필요한 췌장염의 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 경고해야 한다. 만일 췌장염으로 진단되면 일반적으로 발프로산을 중단해야 한다. 임상적으로 나타나는 바에 따라 기저 질병 상태에 대한 대체 치료를 시작해야 한다.

4) 요소주기이상(urea cycle disorders) : 드문 유전적 비정상군(특히 오르니틴 트랜스카바밀라제 결핍증)인 요소주기이상 환자에게 발프로산 투여를 시작 후 때때로 치명적인 고암모니아혈증성 뇌병증이 보고되었다. 다음의 환자는 발프로산 투여전 요소주기이상 여부의 평가를 고려하여야 한다. : 1) 설명되지 않은 뇌병증 또는 혼수병력, 단백질 부하와 관련된 뇌병증, 임신과 관련된 또는 분만 후 뇌병증, 설명되지 않은 정신지체, 또는 혈중 암모니아 혹은 글루타민 상승력이 있는 환자 2) 주기적인 구토와 기면, 발작적 과대 과민증, 운동실조, 저혈중요소질소(blood urea nitrogen), 단백질 회피가 있는 환자 3) 요소주기이상의 가족력이 있거나 설명되지 않는 유아 사망(특히 남성)의 가족력이 있는 환자 4) 요소주기이상의 다른 증상이나 징후가 있는 환자. 발프로산 투여 중 설명되지 않는 고암모니아혈증성 뇌병증 증상이 발생한 환자는 약물 투여 중단을 포함한 즉각적인 처치를 받고 기저 요소주기이상에 대해 평가해야 한다.

5) 고령자에서의 졸림 : 치매 노인 환자에 대한 발프로산의 이중맹검, 다기관 임상시험(평균 연령 : 83세)에서 목표 용량을 1일 체중 kg당 20mg으로 하여 1일 125mg씩 증량시켰다. 위약군에 비해 발프로산군에서 유의적으로 높은 졸림이 발생했고 통계적인 유의성은 없으나 발프로산군에서 탈수율이 더 높았고 졸림으로 인한 중단율도 위약군에 비해 현저히 높았다. 일부 졸림환자(약 절반)는 음식물 섭취감소와 체중 감소와 관련이 있었다. 이러한 이상반응을 경험한 환자는 기저 알부민 농도와 발프로산 청소율이 더 낮고 혈중 요소질소 농도가 더 높은 경향이 있었다. 고령자에서는 액제 및 영양분 섭취, 탈수, 졸림과 다른 이상반응에 대한 정기적인 모니터링과 더불어 서서히 증량해야 한다. 액체나 음식물 섭취가 감소한 고령자 및 과도한 졸림을 보이는 고령자는 용량의 감소나 약물의 중지를 고려해야 한다.

6) 혈소판감소증 : 이상반응(특히 간 효소수치 증가와 혈소판감소증) 빈도는 용량과 관련될 수 있다. 간질환자에 대한 이 약의 단독요법 임상시험에서 1일 평균 체중 kg당 50mg을 투여받은 126명 중 34명(27%)에서 혈소판 수치가 최소 한번이상 75×109/L이하였다. 이 환자의 약 절반이 여를 중단했고 혈소판 수치가 정상화되었으며 나머지 환자는 치료를 지속하면서 혈소판 수치도 정상화되었다. 이 시험에서 혈중 총 발프로산 농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증 가능성이 현저히 증가하는 것처럼 나타났다. 따라서 고용량의 치료적인 유익성은 더 높은 이상반응 발생 가능성을 고려하여 평가되어야 한다.

7) 임산부에 대한 사용 : 발프로산은 신경관 이상(예, 이분척추)과 같은 태아기형을 유발할 수 있으며, 게다가 자궁 내 노출시 낮은 IQ점수를 유발할 수 있다. 발프로산은 간질이 있는 임산부를 치료할 때 다른 약물이 이러한 증상을 조절하는데 실패하거나 다른 약물을 복용할 수 없는 경우에만 사용해야 한다. 임신가능성이 있는 여성에게 투여시 이 약 사용으로 인한 유익성과 태아에 대한 위험성을 비교 평가해야 한다(‘임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조). 이러한 결정은 이미 이 약을 투여받고 있는 여성이 임신을 계획하기 전 뿐만 아니라 이 약을 처음으로 처방받기 전에도 이루어져야 한다. 발프로산을 복용하는 여성들은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

8) 외상후 발작 : 급성 두부 손상이 있는 환자에서 외상후 발작의 예방에 대해 이 약의 효과를 평가하는 연구가 실시되었다. 환자들은 무작위 배정되어 1주간 이 약(뒤이어 무작위 투여 배정에 따라 1개월 또는 6개월 동안 경구용 발프로산 제품을 투여받음) 또는 1주간 페니토인 정맥주사(뒤이어 위약을 투여받음)를 투여받도록 무작위 배정되었다. 이 연구에서 사망률이 발프로산 투여군에 배정된 경우 페니토인 정맥주사투여군에 배정된 경우에 비해 더 높았다(각각 13% 대 8.5%). 이들 환자들 중 많은 수가 다발성 및/또는 중증 손상을 가진 중환자였으며, 사망원인의 평가는 어떠한 특정 약물-관련 원인을 제시하지 않았다. 더욱이 정맥투여 첫주 동안 동시적 위약 대조군이 없기에, 발프로산을 투여받은 환자에서 사망률이 발프로산을 투여받지 않은 유사군에서 예상되는 것에 비해 더 크거나 적은지를, 혹은 페니토인 정맥주사 투여 환자에서 관찰된 발생율이 예상에 비해 적은지 여부를 판단하는 것이 불가능하다. 그럼에도 불구하고, 추가 정보가 이용가능할 때까지 외상후 발작의 예방을 위해 급성 두부 외상 환자에서 이 약을 사용하지 않는 것이 신중한 것으로 보인다.

9) 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제와의 상호작용 : 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제(에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴(외삽법), 실라스타틴, 파니페넴, 베타미프론, 아즈트레오남(외삽법))는 혈중 발프로산 농도를 치료수준이하까지 감소시킬 수 있어, 발작 조절에 실패하는 결과를 낳는다.

금기

1) 간질환 또는 심각한 간기능 장애(특히 약물에 의한)가 있거나 그 병력이 있는 환자, 현재 췌장에 심각한 기능이상이 있는 환자
2) 이 약, 이 약 성분, 디발프로산염, 발프로미드에 과민증 환자
3) 중증 간질환(특히 약물에 의한)의 가족력이 있는 환자, 이 약 투여 중 간기능 장애로 사망한 형제, 자매가 있는 환자
4) 알려진 요소주기이상이 있는 환자(‘경고’항 참조)
5) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여 중인 환자
6) 포르피린증 환자
7) 메플로퀸을 투여 중인 환자
8) 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마(POLG, polymerase gamma) 유전자 돌연변이로 인한 유전성 신경대사증후군(알퍼-후텐로허병(Alper's-Huttenlocher Syndrome) 등) 환자 또는 POLG와 관련성 있는 기능 이상이 의심되는 2세 미만의 소아 (‘경고’항 참고)

신중투여

1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 하는 경우에는 신중히 투여한다 : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인
2) 췌장장애 또는 선천성 효소결핍 환자
3) 골수 손상의 병력이 있는 환자
4) 약물 과민증 환자
5) 혈액응고장애 또는 저혈소판증 환자
6) 고암모니아혈증 환자
7) 신부전 환자 및 저단백혈증 환자
8) 여러 항간질약과의 병용투여가 필요한 유아 및 소아
9) 중복장애와 심각한 형태의 간질을 가지고 있는 소아 및 청소년

이상반응

1) 이 약의 사용으로부터 유래할 수 있는 이상반응은 발프로산의 경구제제와 관련된 모든 이상반응을 포함한다. 다음의 이상반응은 특별히 이 약의 투여경험을 설명한다. 이 약은 111명의 건강한 성인 남성 지원자와 352명의 간질환자를 포함한 임상시험에서 125mg 내지 6000mg(1일 총 투여량)을 투여했을 때 전반적으로 내약성이 좋았다. 총 2%의 환자가 이상반응으로 인해 이 약 투여를 중단했다. 중단에 이르게 한 가장 빈번한 이상반응은 2건의 구역/구토와 아밀라제 상승이었다. 중단에 이르게 한 다른 이상반응들은 환각, 폐렴, 두통, 주사부위반응 및 비정상적 보행이었다. 어지러움과 주사부위 통증이 33mg/분까지의 주입속도에 비해 100mg/분 주입속도에서 더 빈번히 관찰되었다. 200mg/분 주입속도에서 100mg/분 속도에 비해 어지러움과 미각 도착이 더 빈번히 발생했다. 연구된 최대 주입속도는 200mg/분이었다.
이 약의 임상시험에서 모든 피험자/환자의 최소 0.5%에서 보고된 이상반응이 다음 표 1에 요약되어 있다.

별도의 안전성 임상시험에서, 간질이 있는 112명의 환자에게 이 약을(최대 15mg/kg까지) 5분 내지 10분에 걸쳐 주입했다.(1.5-3.0mg/kg/분) 흔한 이상반응(>2%)은 졸림(10.7%), 어지러움(7.1%), 감각이상(7.1%), 무력증(7.1%), 구역(6.3%)와 두통(2.7%)이었다. 이 임상시험에서 이상반응은 표1(표준속도, 훨씬 느린 주입속도를 포함하는 사용경험)의 졸림(1.7%), 어지러움(5.2%), 감각이상(0.9%), 무력증(0%), 구역(3.2%)와 두통(4.3%)과 같은 이상반응의 발생율 보다 일반적으로 더 높으나, 환자집단과 시험 디자인의 차이 때문에 두 코호트 사이에서 이상반응의 발생율을 직접적으로 비교할 수 없다. 이 약 투여 후 암모니아 수치가 체계적으로 연구되지 않았기 때문에, 이 약 투여 후 고암모니아혈증의 발생율 추정을 제시할 수 없다. 뇌병증이 있는 고암모니아혈증이 이 약 주입 후 2명의 환자에서 보고되었다.

2) 간질
(1) 복합부분발작 : 복합부분발작에 대한 보조요법의 위약-대조 임상시험에서 디발프로엑스 나트륨)은 대부분 이상반응이 경증 내지 중등증으로 내약성이 좋았다. 약물중단의 일차원인이 된 불내성은 디발프로엑스나트륨군은 6%이고 위약군은 1%였다.
(2) 다음 표2는 복합부분발작의 보조요법에 대한 위약-대조 임상시험에서 위약군에 비해 발생율이 더 높고 디발프로엑스나트륨군에서 5% 이상 발생한 처치후 발현되는 이상반응이다. 피험자들이 다른 항간질약도 투여받았기 때문에 대부분 아래 이상반응이 디발프로엑스나트륨 단독에 의한 것인지 또는 디발프로엑스나트륨과 다른 항간질약과의 병용에 의한 것인지를 결정하기는 불가능하다.

(3) 다음 표3는 복합부분발작에 대한 디발프로엑스나트륨 단독요법의 조절된 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 저용량군에 비해 더 발생율이 높고 디발프로엑스나트륨 고용량군에서 5% 이상 발생한 처치후 발현되는 이상반응이다. 임상시험 초기에 다른 항간질약의 용량을 점차 줄여 중단했기 때문에 많은 경우 다음의 이상반응이 디발프로엑스나트륨 단독에 의한 것인지 또는 디발프로엑스나트륨과 다른 항간질약과의 병용에 의한 것인지를 결정하기는 불가능하다.

(4) 다음의 이상반응은 복합부분발작에 대한 조절된 임상시험에서 디발프로엑스나트륨을 투여받은 358명에서 1% 이상 5% 미만 보고된 이상반응이다.
· 전신 : 요통, 흉통, 권태감
· 심혈관계 : 빈맥, 고혈압, 심계항진
· 소화기계 : 식욕항진, 고창, 토혈, 트림, 췌장염, 치주농양
· 혈액 및 림프계 : 점출혈
· 대사 및 영양계 : SGOT 증가, SGPT 증가
· 근골격계 : 근육통, 단일수축, 관절통, 다리 경련, 근무력증
· 신경계 : 불안, 착란, 언어장애, 비정상적 보행, 감각이상, 긴장과도, 협동불능, 비정상적 꿈, 인격장애
· 호흡기계 : 부비동염, 기침 증가, 폐렴, 비출혈
· 피부 및 부속기관 : 발적, 가려움증, 건조 피부
· 특수 감각기계 : 미각 도착, 이상 시각, 귀먹음, 중이염
· 비뇨생식기계 : 요실금, 질염, 월경불순, 무월경, 빈뇨

3) 간질에 대한 임상시험, 자발적 보고와 다른 자료로부터 얻어진 모든 제형의 발프로산에 대해 보고된 이상반응은 다음과 같다.
(1) 위장관계 : 투여 시작시 구역, 구토와 소화불량이 가장 빈번하게 보고되었으며 이는 주로 일시적이며 거의 약물을 중단할 필요가 없었다. 설사, 복부 경련, 변비가 보고되었으며 체중감소를 수반한 식욕부진과 체중증가를 수반한 식욕증가가 모두 보고되었다. 장용정 디발프로엑스나트륨의 투여는 경구요법을 사용하는 일부 환자에서 위장관계 이상반응을 감소시킬 수 있다.

(2) 정신신경계 : 진정효과는 발프로산 단독 투여시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타난다. 진정효과는 다른 항간질약의 투여를 감소시키면 소실된다. 발프로산 투여시 진전(용량과 관련된 듯함), 환각, 운동실조, 두통, 안구진탕, 복시, 자세고정 불능증, 눈앞에 점이 보이는 현상, 말더듬증, 어지러움, 착란, 감각감퇴, 현기증, 협동불능과 파킨슨증이 보고되었다. 발프로산 단독 또는 페노바비탈과 병용투여를 받은 환자에서 드물게 혼수가 발생했다. 발열이 있거나 없는 뇌병증이 발프로산 단독투여 시작 후 즉시 간부전의 증거나 부적절하게 높은 혈중 발프로산 농도를 수반하지 않고 드물게 발생했다. 약물 중단 후 회복되었으나 고암모니아혈증성 뇌병증(특히 기저 요소주기이상이 있는 환자) 환자에서는 치명적이었다(‘경고’ 및 ‘일반적 주의’항 참조). 발프로산 요법과 관련된 가역적 치매와 가역적 대뇌 위축증이 보고되었다. 감정적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 활동항진, 적개심과 행동쇠약이 보고되었다.
항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항간질약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항간질약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항간질약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항간질약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항간질약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항간질약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항간질약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

(3) 피부 : 일시적 탈모, 피부 발진, 광과민성, 전신 가려움증, 다형성홍반과 스티븐스-존슨 증후군이 보고되었다. 발프로산과 다른 병용약물을 투여받은 6개월 된 소아의 치명적인 사례를 포함한 중독성 표피괴사증이 드물게 보고되었다. 몇몇 병용약물을 투여받고 다수 피부 약물반응력이 있는 35세의 AIDS 환자에서 중독성 피부괴사증으로 인한 사망례가 보고되었다. 라모트리진과 발프로산의 병용시 중증 피부반응이 보고되었다(‘상호작용’ 항 참조).

(4) 근골격계 : 무력증이 보고되었다. 발프로산을 포함하여 장기간 항전간제를 투여하는 동안 잠재적으로 골다공증과 골감소증에 이를 수 있는 골질량 감소가 보고되었다. 일부 연구에서는 칼슘 및 비타민 D 보조요법이 장기간 발프로산을 투여받는 환자에게 유익할 수 있음이 나타났다.

(5) 혈액 : 혈소판감소증과 혈소판 응고 이차단계 저해로 인하여 출혈시간 변화, 점출혈, 멍, 혈종 형성, 코피와 진성출혈이 나타날 수 있다. 상대적 림프구증가증, 대적혈구증, 저피브리노겐혈증, 백혈구감소증, 호산구증다증, 엽산부족이 있거나 없는 대적혈구성 빈혈, 골수억제, 범혈구감소증, 재생불량성 빈혈, 무과립구증과 급성 간헐적 포르피린증이 보고되었다.

(6) 간 : 트랜스아미나제(예, SGOT와 SGPT)와 락트산탈수소효소(LDH)의 경미한 상승이 빈번히 발생했고 이는 용량과 관련된 듯하다. 때때로 실험실 검사에서 혈청 빌리루빈이 증가하고 다른 간기능 검사 결과가 비정상이었으며 이는 잠재적으로 중증의 간독성을 반영하는 듯하다.

(7) 내분비계 : 불규칙한 월경, 속발성 무월경, 가슴비대, 유즙누출증과 이하선 팽창이 보고되었다. 비정상적인 갑상선 기능검사도 보고되었다. 드물게 다낭성 난소질환에 대한 자발적 보고가 있었으나 원인과 효과 관계는 확립되지 않았다. 치명적인 급성 췌장염이 보고되었다.

(8) 대사계 : 고암모니아혈증, 저나트륨혈증과 부적절한 항이뇨호르몬 분비가 보고되었다. 드물게 주로 소아에서 판코니증후군이 보고되었다. 임상적 적절성이 알려지지 않은 카르니친 농도 저하가 보고되었다. 기존 비케톤성 고글리신혈증(hyperglycinemia) 환자에서 치명적인 결과와 관련된 고글리신혈증(혈중 글리신농도 상승)이 발생했다.

(9) 비뇨생식기계 : 야뇨증과 요로감염이 보고되었다.

(10) 특수감각기계 : 가역적 또는 비가역적인 청각 손실이 보고되었으나 그 원인과 효과의 관계는 명확히 밝혀지지 않았다. 귀 통증이 보고되었다.

(11) 기타 : 알레르기 반응, 아나필락시스, 사지부종, 홍반성 루푸스, 골통, 기침 증가, 폐렴, 중이염, 서맥, 피부혈관염, 발열, 체온저하가 보고되었다.

4) 비록 이 약이 양극성 장애와 관련된 조증 치료에 대한 안전성과 유효성이 평가되지 않았으나, 위에서 나열되지 않은 다음의 이상반응이 디발프로엑스나트륨정의 2건 위약-대조군 임상시험에서 1% 이상의 환자에서 보고되었다.
· 전신 : 오한, 목 통증, 목 경직
· 심혈관계 : 저혈압, 기립성 저혈압, 혈관확장
· 소화기계 : 변실금, 위소장염, 설염
· 근골격계 : 관절증
· 신경계 : 초조, 긴장성 반응, 운동기능 감소, 반사 증가, 지발성 운동장애, 현기증
· 피부 및 부속기계 : 종기증, 반점구진성 발진, 지루
· 특수 감각기계 : 결막염, 눈 건조, 눈 통증
· 비뇨생식기계 : 배뇨곤란

5) 비록 이 약이 편두통의 예방 요법에 대한 안전성과 유효성이 평가되지 않았으나, 위에서 나열되지 않은 다음의 이상반응이 디발프로엑스나트륨정의 2건 위약-대조군 임상시험에서 1% 이상의 환자에서 보고되었다.
· 전신 : 얼굴부종
· 소화기계 : 구내건조, 구내염
· 혈액 및 림프계 : 반상출혈
· 비뇨생식기계 : 방광염, 자궁출혈, 질 출혈

일반적 주의

1) 환자 및 보호자에게 항간질약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 3세 미만의 소아에게 이 약을 처방할 경우, 단독요법이 권장되나, 예외적인 경우에만 일차 선택약으로 사용한다. 그러나, 이 약 처방 전에 반드시 간손상 또는 췌장염의 위험성에 대한 이 약의 유익성이 평가되어야 한다. 살리실산 유도체와 병용투여는 간 독성의 위험성 및 출혈 위험성 때문에 3세 미만의 소아에게는 투여를 피한다.

3) 소아의 경우 이 약 투여전, 투여후 6개월 동안은 매월 1회, 그 이후에는 3개월 간격으로 한번씩 간기능 검사를 실시한다. 이 약 투여 전에는 혈소판을 포함하여 전체 혈구 계산, 응고 수치(트롬보플라스틴 시간), 혈청 아밀라제, AST, ALT, 알카린포스파타제, 총 빌리루빈, 단백질, 혈당 검사를 하고, 이 약 투여중에는 특별한 임상적 이상 증후가 없는 한 전체 혈구 계산(혈소판 포함) 및 간 아미노트랜스퍼라제 검사로 충분하다. 다만, 두 번의 검사중 한번 정도는 응고 수치를 검사한다. 투여 후 1년이 경과한 후에는 일반적으로 일년에 2～3회 정도 검사한다.

4) 청소년과 성인의 경우 투여 시작 전과 투여 시작 후 처음 6개월간 주기적으로 간기능 검사를 실시한다. 다른 항간질약과 마찬가지로 투약 초기에 특별한 임상증상 없이 간효소치의 일시적 증가 현상이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타나는 환자들의 경우 보다 철저한 혈청 생화학적 검사(프로트롬빈치 포함)가 실시되어야 한다. 적절한 시기에 용량 조절을 해야 하며 필요한 경우 반복하여 검사를 실시한다. 또한 간장애와 함께 급격한 의식장애가 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타나는 경우에는 즉시 적절한 처치를 한다(‘경고’ 및 ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조). 심각한 간 기능장애 혹은 췌장손상이 나타나면 이 약 투여를 즉시 중단해야 한다. 3배까지 증가한 AST와 ALT 수치, 비정상적으로 연장된 프로트롬빈 시간, 알칼린포스파타제와 빌리루빈 수치의 상승과 단백질 수치의 변화 등이 투여중단의 기준으로서 고려될 수 있다.

5) 치명적인 췌장염 사례가 보고된 바 있으므로 복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 발생하면 신속한 의학적 조치가 필요한 췌장염의 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 경고해야 한다. 만일 췌장염으로 진단되면 발프로산 투여를 중단하고 증상에 따라 다른 치료법으로 대체한다(‘경고’ 항 참조).

6) 원인 불명의 간-위장관 장애(식욕부진, 구토, 세포 붕괴 에피소드), 기면 또는 혼수의 병력이 있거나 정신 지체를 갖는 소아 또는 신생아 또는 유아 사망의 가족력이 있을 경우 대사 기능검사 및 특히, 공복시 및 식후 암모니아혈증 검사가 발프로산염 투여전에 실시되어야 한다.

7) 발프로산과 관련된 고암모니아혈증이 보고되었으며 이는 정상 간기능 결과를 가진 경우에도 나타났다. 설명되지 않은 기면과 구토 또는 정신상태의 변화가 있는 환자는 고암모니아혈증성 뇌병증을 고려하여야 하며 혈장 중 암모니아 농도를 측정해야 한다. 체온저하가 나타나 환자들 또한 고암모니아혈증을 고려해야 한다. 만일 암모니아가 증가하면 발프로산 치료를 중단해야 한다. 고암모니아혈증을 치료하기 위한 적절한 중재술을 시작하고 기저 요소주기이상 여부를 조사해야 한다(‘경고’ 및 ‘다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참조). 무증상적인 암모니아 상승이 더 일반적이며 이 경우 혈장 암모니아 농도를 면밀히 모니터링할 필요가 있다. 만일 농도 상승이 지속되면 발프로산 치료 중단을 고려해야 한다.

8) 요소회로 효소 결핍이 의심되면, 이 약으로 인한 고암모니아혈증의 위험성 때문에 투여 시작 전에 대사기능 검사를 시행하여야 한다. 요소회로 효소가 부족한 환자는 이 약이 권장되지 않는다. 의식 혼미 또는 혼수와 관련된 고암모니아혈증이 이러한 환자에서 몇몇 관찰되었다.

9) 토피라메이트와 발프로산 중 어느 한가지에 대한 내약성을 보인 환자에서 두 약물을 병용투여한 경우 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 고암모니아혈증이 나타났다. 고암모니아혈증성 뇌병증의 대표적인 임상적 증상은 졸음증 또는 구토를 수반한 의식 수준 또는 인지 기능의 급격한 변화이다. 체온저하 또한 고암모니아혈증의 표시가 될 수 있다. 대부분의 경우 두 약물 중 한 가지를 중단하였을 때 증상 및 징후가 소실되었다. 이러한 이상 반응은 약동학적 상호 작용에 의한 것이 아니다. 토피라메이트 단독 요법이 고암모니아혈증과 관련이 있는지는 알려지지 않았다. 대사의 선천성 이상 또는 간 미토콘드리아 활성이 감소된 환자들은 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 고암모니아혈증의 위험성이 높을 수 있다. 연구되지는 않았지만, 토피라메이트와 발프로산의 상호 작용은 감수성이 있는 사람에서 기존의 결함을 악화시키거나 결핍 상태를 드러낼 수 있다.

10) 혈소판감소증이 보고되었으므로 치료 시작전과 주기적인 간격으로 혈소판 응집의 이차 단계 저해, 비정상적 응고 파라미터(예, 저피브리노겐), 혈소판 수 및 응고 테스트가 권장된다. 예정된 수술 전에 이 약을 투여받는 환자는 혈소판수와 응고 파라미터를 모니터하는 것이 권장된다. 간질환자에 대한 디발프로엑스나트륨의 단독요법 임상시험에서 1일 평균 체중 kg당 50mg을 투여받은 126명 중 34명(27%)에서 혈소판 수치가 최소 한번이상 75×109/L이하였다. 환자의 약 절반이 투여를 중단했고 혈소판 수치가 정상으로 회복되었으며 나머지 환자는 치료를 지속하면서 혈소판 수치도 정상화되었다. 이 시험에서 혈중 총 발프로산 농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증 가능성이 현저히 증가하는 듯 했다. 출혈의 증거, 멍 또는 지혈/응고 이상은 용량 감소나 치료 중단을 필요로 한다.
특히 고용량 투여시 출혈시간 연장 또는 저혈소판증이 나타날 수 있다. 예상치 못한 점막 출혈 또는 혈종 경향이 증가한 환자에 대해서는 추가적인 검사를 해야 한다. 피브리노겐 및 응고 인자(주로 VIII 인자) 감소 또는 빌리루빈 또는 간 효소치 상승과 같은 실험실 검사치의 변화와 함께 트롬보플라스틴 시간이 유의하게 증가한 경우 특별한 주의가 필요하다. 수술 또는 치과 처치에 앞서 혈소판, 트롬보플라스틴 시간, 출혈시간 및 피브리노겐 검사가 권장된다. 골수 손상의 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 한다.

11) 연용중에는 정기적으로 신기능 검사와 혈액 검사를 하는 것이 바람직하다.

12) 치료 시작전이나 수술전, 그리고 자연적으로 멍이 들거나 출혈이 있는 경우 혈액 검사(혈소판을 포함한 혈구수 측정, 출혈시간, 응집기능 검사)를 실시한다.

13) 이 약은 효소를 유도하는 병용 약물과 상호작용이 있을 수 있으므로 치료 초기에 발프로산과 병용약물의 주기적인 혈중농도 측정이 권장된다.

14) 이 약은 주로 신장을 통하여 배설되며 일부는 케톤체로서 배설되어 당뇨병 검사시 위양성 결과를 나타내기도 한다. 발프로산과 연관된 갑상선 기능 검사의 변화가 보고되었으나, 임상적 유의성은 밝혀진바 없다.

15) 신부전 환자의 경우 유리 발프로산의 혈중농도가 증가하므로 감량한다. 이 때, 혈중농도 모니터링 결과가 잘못 인식될 수 있으므로 임상 모니터링 결과에 따라 용량을 조절하여야 한다.

16) 발프로산과 관련된 갑상선 기능 변화가 보고되었고 임상적인 중요성은 알려지지 않았다.

17) 발프로산이 특정 실험 조건 하에서 HIV와 CMV 바이러스 복제를 자극함을 제시하는 in vitro 연구가 있으며 이의 임상적인 중요성은 알려지지 않았다. 또한 최대 억제 항바이러스 요법을 받는 환자에서 이러한 in vitro 실험결과의 적절성은 불분명하다. 그럼에도 불구하고 발프로산을 투여받는 HIV 감염 환자에서 정기적인 바이러스 부하 결과 해석시 또는 CMV 감염된 환자의 임상적인 추적시 이러한 결과를 염두해 두어야 한다.

18) 다기관 과민 반응(multi-organ hypersensitivity)이 성인 및 소아 환자에 대한 발프로산 요법의 시작 후 일시적으로 밀접한 상관성을 가지고 드물게 보고되었다[발현까지의 시간 : 1～40일(중간값 21일)]. 보고 건수는 제한적이지만 이들 중 많은 환자들은 입원을 해야 했고 최소 1례의 사망례가 보고되었다. 이러한 이상의 징후 및 증상은 다양했다. 그러나 반드시 그러한 것은 아니지만 환자들은 다른 기관계와 관련된 발열 및 발진을 전형적으로 나타냈다. 기타 관련 소견으로 림프절병증, 간염, 간기능 검사 이상, 혈액학적 비정상(예. 호산구증가증, 혈소판감소증, 호중구감소증), 가려움증, 신장염, 소변 감소증, 간-신장 증후군, 관절통과 무력증이 나타날 수 있다. 이 질환은 다양하게 발현되므로 여기에 명시되지 않은 다른 기관계의 증상 및 징후가 나타날 수 있다. 이러한 반응이 의심되는 경우, 발프로산을 중단하고 다른 치료법으로 대체해야 한다. 이러한 증후군을 나타내는 다른 약물과의 교차 민감성이 존재하는지는 불명확하지만, 다기관 과민반응과 관련된 다른 약물들에 대한 사용 경험에 비추어 볼 때 가능성이 있을 것으로 보인다.

19) 이 약 투여 중에 극히 예외적으로 면역 이상이 보고되었으나 전신성홍반성루푸스(SLE) 환자에는 치료상의 유익성이 잠재적 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여해야 한다.

20) 정신장애가 자살적인 관념작용으로 발현될 수 있으므로 치료 초기에는 위험성이 높은 환자에 대해 철저한 감독이 수반되어야 한다.

21) 이 약은 중추신경 억제 작용(졸음)을 나타낼 수 있으며 특히 다른 중추신경 억제제(알코올, 벤조디아제핀계 약물 등), 다른 항경련요법제와 병용투여한 경우에 나타날 수 있으므로 자동차 운전 등 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.

22) 연용 중에 있어서 투여량을 급격히 감소하여 중지하는 경우 간질 중첩 상태가 나타날 수 있으므로 투여를 중지하는 경우에는 천천히 감량하는 등 신중히 한다. 또한 고령자 및 쇠약 환자의 경우에는 특히 주의한다.

23) 이 약 투여 초기에 환자들이 체중 증가에 대한 위험성을 인식하고 이를 최소화하기 위해 적절한 대책(주로 식이요법)을 세울 수 있도록 하여야 한다.

24) 항간질약의 투여는 몇몇 종류의 간질에서 관찰된 자발적인 변동에 관계없이 드물게 환자에서 발작의 재발 또는 새로운 형태의 발작 발현 등이 수반될 수 있으며 발프로산염의 경우 주로 병용투여되는 항간질약 요법의 변경 또는 약동학적 상호작용, 독성 또는 과용량에 기인한다.

25) 환자를 위한 정보
① 복통, 구역, 구토 및/또는 식욕부진이 즉각적인 의학적 평가가 필요한 췌장염 증상일 수 있음을 환자와 보호자에게 주지시켜야 한다.
② 환자와 보호자에게 고암모니아혈증성 뇌병증과 관련된 증상과 증후를 알려주며 이러한 증상이 나타나면 의사에게 알리도록 교육한다.
③ 이 약은 중추신경 억제 작용을 나타낼 수 있으며 특히 다른 중추신경억제제(예, 알코올)와 병용 투여한 경우 나타날 수 있으므로 이 약으로 인해 졸음이 나타나지 않는다고 판단될 때까지 자동차 운전 또는 위험한 기기의 작동과 같이 위험이 수반되는 기계 조작을 하지 않도록 주의한다.
④ 이 약은 출산시 특정형태의 기형과 관련이 있으므로 이 약 투여를 고려하는 가임여성 환자는 이 러한 위험과 대체 치료제의 선택에 대해 의사와 상의해야 한다.
⑤ 환자에게 다른 신체기관계와 연루된 발열(발진, 림프절병증 등)은 약물관련성일 수 있으며 의사에게 즉시 알리도록 교육한다.

26) 체온이 의도치 않게 35℃아래로 저하된 경우를 뜻하는 저체온증이 이 약의 투여와 연관되어 보고되었고, 고암모니아혈증과 관계있거나 또는 연관없었다. 이 이상반응은 토피라메이트 투여를 시작하거나 또는 토피라메이트의 일일 용량을 증가시킨 후 이 약과 토피라메이트를 병용투여 한 환자들에서 또한 나타날 수 있다. 체온저하가 나타난 환자들에게는 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 이는 기면, 착란, 혼수 그리고 심혈관계와 호흡기계와 같은 다른 주요 장기의 유의한 변화를 포함한 여러 임상적 이상의 징후가 될 수 있다. 임상적인 치료와 평가에 혈중 암모니아 수치 검사를 포함해야 한다.

상호작용

1) 발프로산 청소율에 대한 병용약물의 영향
(1) 간효소 발현 정도에 영향을 주는 약물(특히 글루쿠론산전이효소(glucuronosyl transferase)를 상승시키는 약물(예.리토나비어))은 발프로산의 청소율을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 페니토인, 카바마제핀과 페노바비탈(또는 프리미돈)은 발프로산의 청소율을 2배 증가시킬 수 있다. 따라서, 단독 요법을 받는 환자는 항간질약 복합요법을 받는 환자에 비해 일반적으로 더 긴 반감기와 높은 혈중농도를 가진다. 반대로 사이토크롬 P450 마이크로좀에 의해 매개되는 산화는 글루쿠로닌화(glucuronidation)와 β-산화에 비해 미미한 이차적 대사과정이므로 사이토크롬 P450 동종효소를 억제하는 약물(예, 항우울제)은 발프로산 청소율에 거의 영향을 미치지 못할 것으로 예상된다. 발프로산 청소율의 이러한 변화 때문에 효소를 유도하는 약물을 투여하거나 중단시 발프로산과 병용약물의 농도에 대한 모니터링을 증가해야 한다.

(2) 일부 널리 처방되는 약물의 발프로산 약동학에 대한 영향에 관한 내용은 다음과 같다. 새로운 상호작용이 꾸준히 보고되고 있으므로 아래 내용이 완전하지는 않다.

(3) 잠재적으로 중요한 상호 작용이 관찰된 약물
① 아스피린 : 소아 환자(n=6명)에 대해 발프로산과 아스피린 해열 용량(11-16mg/kg)을 병용투여한 임상시험에서 발프로산의 단백결합 감소와 대사 저해가 밝혀졌다. 발프로산 단독에 비해 아스피린 존재시 발프로산의 유리 분획이 4배 증가했다. 2-E-발프로산, 3-OH-발프로산과 3-keto 발프로산으로 구성된 β-산화과정의 총 배설된 대사체 중 비율이 발프로산 단독시 25%에서 아스피린 존재시 8.3%로 감소했다.
이 약과 항응고제(와파린) 또는 아스피린을 병용투여할 경우 출혈 경향이 증가할 수 있다. 따라서 발프로산과 아스피린을 병용투여시 주의해야 하고 정기적으로 혈액응고상을 모니터링하는 것이 바람직하다. 발열 및 통증이 있는 경우, 특히 유아에는 이 약과 아스피린을 병용투여해선 안된다.
② 펠바메이트 : 간질환자(n=10)에게 발프로산과 펠바메이트 1일 1,200mg을 병용투여시 발프로산 단독에 비해 평균 최대 혈중 발프로산 농도가 35% 증가(86㎍/mL에서 115㎍/mL)했다. 펠바메이트 용량을 1일 2,400mg까지 증량시 평균 최대 발프로산 농도는 133㎍/mL(추가 16% 증가)까지 증가했다. 펠바메이트 요법 시작시 발프로산 용량 감소가 필요할 것이다.
③ 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제와의 상호작용 : 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제(에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴(외삽법), 실라스타틴, 파니페넴, 베타미프론, 아즈트레오남(외삽법))는 혈중 발프로산 농도를 치료수준이하까지 감소시킬 수 있어, 발작 조절에 실패하는 결과를 낳는다.
④ 리팜핀 : 리팜핀 1일 용량(600mg)을 5일 밤동안 투여한 36시간 후 발프로산(7mg/kg) 단회 용량을 경구 투여한 시험에서 발프로산 청소율이 40% 증가했다. 리팜핀과 병용투여시 발프로산 용량조절이 필요할 것이다.
⑤ 시메티딘, 플루옥세틴 또는 에리스로마이신과 병용투여할 경우 발프로산 나트륨의 간대사를 감소시켜 혈중농도가 증가할 수 있다.

(4) 상호작용이 없거나 아마도 임상적으로 중요하지 않은 상호작용을 하는 약물
① 제산제 : 발프로산 500mg과 일반적으로 투여되는 제산제(알루미늄·마그네슘·시메치콘 복합제, 삼규산마그네슘제와 탄산칼슘제)의 병용투여시험시 발프로산 흡수에 대해 아무 영향을 주지 않았다.
② 클로르프로마진 : 발프로산(200mg 1일 2회) 투여중인 정신분열증 환자에게 클로르프로마진 1일 100~300mg을 투여한 시험에서 발프로산 trough 혈중농도가 15% 증가했다.
③ 할로페리돌 : 발프로산(200mg 1일 2회) 투여중인 정신분열증 환자에게 할로페리돌 1일 6～10mg을 투여한 시험에서 발프로산 trough 혈중농도의 유의적인 변화가 없었다.
④ 시메티딘과 라니티딘 : 시메티딘과 라니티딘은 발프로산의 청소율에 영향을 주지 않았다.

2) 다른 약물에 대한 발프로산의 영향
(1) 발프로산은 일부 P450 동종효소, 에폭사이드 수화효소와 글루쿠론산전이효소의 약한 저해제로 알려져 있다. 발프로산의 병용투여가 몇몇 널리 처방되는 약물의 약동학과 약력학에 미치는 영향에 대한 내용은 다음과 같다. 새로운 상호작용이 꾸준히 보고되고 있으므로 아래 내용이 완전하지는 않다.

(2) 잠재적으로 중요한 발프로산 상호작용을 하는 약물
① 아미트립틸린/노르트립틸린 : 발프로산(500mg 1일 2회)을 투여중인 15명의 정상 지원자(남자 10명과 여자 5명)에게 아미트립틸린 50mg을 단회 경구투여시 아미트립틸린의 혈중 청소율이 21% 감소했고 노르트립틸린의 순수 청소율이 34% 감소했다. 아미트립틸린 농도를 증가시킨 발프로산과 아미트립틸린의 병용투여에 관한 시판후 보고는 드물다. 발프로산과 아미트립틸린의 병용투여는 독성과 거의 관련이 없다. 아미트립틸린과 발프로산을 병용투여받는 환자의 경우 아미트립틸린의 혈중농도 모니터링이 고려되어야 하며 발프로산 존재시 아미트립틸린/노르트립틸린의 용량을 낮추는 것이 고려되어야만 한다.
② 카바마제핀/카바마제핀-10,11-에폭사이드 : 간질환자에게 발프로산과 카바마제핀을 병용투여시 카바마제핀의 혈청농도는 17% 감소했으나 카바마제핀-10,11-에폭사이드는 45% 증가했다.
③ 클로나제팜 : 결신형 발작력이 있는 환자에게 발프로산과 클로나제팜의 병용투여는 결신 상태를 유발할 수 있다.
④ 디아제팜 : 발프로산은 디아제팜의 혈장 알부민 결합 부위를 치환하고 이의 대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=6)에게 발프로산(1일 1500mg)을 병용투여시 디아제팜(10mg)의 유리 분획이 90%까지 증가했다. 발프로산 존재시 유리 디아제팜의 혈청 청소율과 분포용적이 각각 25%와 20% 감소했다. 발프로산 추가시 디아제팜의 제거 반감기는 변함없이 유지되었다.
⑤ 에토석시미드 : 발프로산은 에토석시미드의 대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=6)에게 발프로산(800~1,600mg/일)과 에토석시미드 단회용량 500mg을 병용투여시 에토석시미드 단독에 비해 에토석시미드의 제거 반감기가 25% 증가했고 총 청소율이 15% 감소했다. 발프로산과 에토석시미드를 투여받은 환자(특히 다른 항경련약과 함께)는 두 약물의 혈청 농도 변화를 모니터링해야 한다.
⑥ 라모트리진 : 10명의 건강한 지원자에 대한 항정상태 시험에서 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 제거 반감기가 26시간에서 70시간으로(165% 증가) 증가했다. 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 용량을 감소시켜야 한다. 발프로산과 라모트리진을 병용투여시 발진, 심각한 피부반응(리엘증후군), 스티븐스-존스 증후군과 독성 표피 괴사의 위험이 증가될 수 있으므로 일반적으로 이 약과 라모트리진의 병용은 권장되지 않는다. 병용 투여가 필요하다면 면밀한 임상 모니터링이 요구된다. 발프로산과 병용투여시 라모트리진 용량에 대한 자세한 사항은 라모트리진 제품설명서를 참조한다.
⑦ 페노바비탈 : 발프로산이 페노바비탈의 대사를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 건강한 피험자(n=6)에게 발프로산(250mg를 1일 2회 14일간 투여)과 페노바비탈을 병용투여시 페노바비탈(60mg 단회투여)의 반감기가 50% 증가하고 혈장 청소율이 30% 감소했다. 발프로산 존재시 비변화체로 배설되는 페노바비탈 분획이 50% 증가했다. 바비탈염 또는 발프로산 혈청 농도의 현저한 상승이 있거나 없는 중증 중추신경계 억제에 대한 증거가 있다. 바비탈염을 병용투여하는 환자는 신경계 독성을 주의깊게 모니터링해야 한다. 만일 가능하다면 혈청 바비탈염 농도를 측정해야 하며 적절한 경우 바비탈염 용량을 감소해야 한다.
⑧ 프리미돈 : 프리미돈은 바비탈염으로 대사되므로 페노바비탈에서와 같이 발프로산과 유사한 상호작용을 할 것이다.
⑨ 페니토인 : 발프로산은 페니토인의 혈장 알부민 결합 부위를 치환하고 간대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=7)에게 페니토인(250mg)과 발프로산(400mg 1일 3회)을 병용투여시 페니토인의 유리 분획이 60% 증가했다. 발프로산 존재시 페니토인의 총 혈장 청소율과 겉보기 분포용적이 30% 증가했다. 유리 페니토인의 청소율과 겉보기 분포용적은 25% 감소했다. 간질환자에서 발프로산과 페니토인 병용시 파괴성 발작이 보고되었다. 임상적 상황에 따라 페니토인의 용량을 조절해야 한다.
⑩ 톨부타마이드 : in vitro 실험결과, 발프로산을 투여받은 환자로부터 얻은 혈장 시료에 톨부타마이드를 가할 때 톨부타마이드의 비결합형 분획이 20%에서 50%로 증가했다. 이러한 치환의 임상적 연관성은 알려지지 않았다.
⑪ 토피라메이트 : 발프로산과 토피라메이트의 병용 투여시 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 고암모니아혈증이 나타났다. 치료 초기 및 징후가 나타날 경우에 더욱 면밀한 임상적 및 실험실적 모니터링이 요구된다(‘5. 일반적 주의’ 항 참조). 토피라메이트와 발프로산의 병용투여는 이 약들에 대해 내약성이 있는 환자들의 체온저하와 또한 관련이 있다. 체온저하가 보고된 환자들의 혈중 암모니아 수치를 측정해야 한다.
⑫ 와파린 : in vitro 실험에서 발프로산은 와파린의 비결합 분획을 32.6%까지 증가시켰으며 이의 치료적 연관성은 알려지지 않았다. 그러나 항응고제를 투여받은 환자에게 이 약을 시작시 응고시험을 모니터링해야 한다.
⑬ 지도부딘 : HIV 혈청반응검사 양성인 6명의 환자에게 발프로산(8시간마다 250mg 또는 500mg)을 투여 후 지도부딘(8시간마다 100mg)의 청소율이 38% 감소했고 지도부딘의 반감기에 대한 영향은 없었다.
⑭ 효소유도 효과를 가진 항간질약(페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀 포함)은 발프로산 나트륨의 혈중농도를 감소시키므로 병용투여시 임상반응과 혈중농도에 따라 용량을 조절해야 한다. 이러한 효소유도 약물과의 병용투여는 간독성 그리고 고암모니아혈증의 위험성을 증가시킬 수 있다. 특히 이 약은 카르바마제핀과 병용투여시 카르바마제핀의 독성을 증가시켜서 임상독성이 보고된 바 있다. 따라서, 특히 병용투여 초기에 임상 모니터링이 권장되고 필요시 적절한 시기에 용량을 조절한다.
⑮ 비타민 K 의존성 인자에 대해 작용하는 항응고제와 병용투여할 경우 프로트롬빈 농도에 대한 면밀한 조사가 실시되어야 한다.

(3) 상호작용이 없거나 아마도 임상적으로 중요하지 않은 상호작용을 하는 약물
① 아세트아미노펜 : 3명의 간질환자에게 병용투여시 발프로산은 아세트아미노펜의 약동학적 파라미터에 대한 영향이 없었다.
② 클로자핀 : 정신병 환자(n=11)에게 발프로산과 클로자핀의 병용투여시 아무 상호작용이 관찰되지 않았다.
③ 리튬 : 정상 남성 지원자(n=16)에게 발프로산(500mg 1일 2회)과 탄산 리튬(300mg 1일 3회)의 병용투여시 리튬의 항정상태 약동에 대한 영향이 없었다. 리튬과 병용투여시 두 약물의 혈중 농도를 정기적으로 모니터링해야 한다.
④ 로라제팜 : 정상 남성 지원자(n=9)에게 발프로산(500mg 1일 2회)과 로라제팜(1mg 1일 2회)을 병용투여시 로라제팜의 혈장 청소율이 17% 감소했다.
⑤ 올란자핀 : 건강한 지원자(n=10)에게 올란자핀 단일용량을 디발프로엑스나트륨 서방정(1000mg/일)과 병용투여 시 올란자핀의 최대혈중농도(Cmax)와 배설 반감기에는 영향이 없었으나, 올란자핀의 곡선하 면적(AUC)이 35% 감소하였다. 이에 대한 임상적 중요성은 알려지지 않았다.
⑥ 경구 피임용 스테로이드 : 2달간 발프로산(200mg 1일 2회)요법을 받는 6명의 여성에게 에치닐오에스트라디올(50㎍)/레보노르게스트렐(250㎍)을 단회 투여시 어떠한 약동학적 상호작용도 없었다.

3) 경련 유발 약물 또는 간질의 역치를 낮추는 약물과의 동시 투여는 신중하게 고려되어야 하며, 위험성의 심각성에 따라 권장되지 않을 수 있다. 이러한 약물에는 대부분의 항우울제(이미프라민계 약물, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제), 신경이완제(페노치아진 및 뷰티로페논), 메플로퀸, 부프로피온, 트라마돌 등이 있다. 메플로퀸은 발프로산의 대사를 증가시키며 경련 효과를 가지고 있으므로 병용 투여시 간질성 발작이 일어날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

4) 발프로산은 알코올의 중추신경계 억제작용을 증가시킬 수 있다.

5) 알코올을 포함하여 간독성 가능성이 있는 약물과 병용시 간 독성이 악화될 수 있다.

6) 코데인과 같은 다른 활성 물질의 대사와 단백결합도 영향받을 수 있다.

7) 니모디핀(경구투여 및 외삽법에 의한 주사투여)과 병용투여시 발프로산염에 의한 대사 감소로 인하여 혈중 농도가 증가하여 니모디핀의 혈압 강하 효과가 증가할 수 있다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]
1) 발표 및 발표되지 않은 보고에 의하면 임신기간 중 발프로산을 복용한 여성의 자녀에서 신경관이상(예, 이분척추)과 같은 최기형성이 발생할 수 있다.

2) 간질을 앓고 있는 여성이 임신 중 발프로산 사용시 임신 중 항간질약을 투여받지 않은 간질 여성, 다른 항간질약을 투여받고 있는 간질 여성, 일반인에 대한 기저 발생률와 비교했을 때 선천성 기형 발생율이 높았다는 자료들이 있다. 따라서, 임신 기능성이 있는 여성에 대해서는 이러한 위험성에 대하여 환자와 충분히 논의한 후 투여의 잠재적 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여를 고려해야 한다.
임신 중 항간질약 투여시 태아에게 선천성 기형의 발생율이 증가한다는 것을 암시하는 다수의 임상적 문헌이 있다. 발프로산을 포함하여 항간질약은 의학적 상태를 치료시 명백하게 필수적이라고 보여지는 경우에 한하여 투여되어야 한다.

3) 아래 기술된 데이터는 간질을 치료하기 위해 발프로산을 투여한 여성으로부터만 거의 얻은 것이다. 임신 첫 삼개월간 발프로산을 투여받은 임부의 태아에서 신경관 이상 발생율이 증가했다. 미국 질병통제센터(CDC)는 발프로산에 노출된 여성이 이분척추를 가진 아기를 가질 위험성을 약 1～2%로 추정했다. 생명과 양립하거나 양립할 수 없는 다른 선천성 기형(예. 두개안면 기형, 심혈관계 기형, 요도하열 및 다양한 신체계와 관련된 기형)이 보고되었다. 이러한 선천성 기형 발생율을 결정하기에 충분한 자료는 없다. 발작 장애로 항간질제를 투여받는 여성에서 선천성 기형 발생율이 더 높은 것은 원인-결과 상관관계로 간주될 수 없다. 사람에서 약물의 최기형성에 대한 적절한 자료를 얻는 데 있어서 내인적인 방법론적 문제가 있다. ; 약물 요법보다 유전적 인자 또는 간질 증상 자체가 선천성 기형을 일으키는데 있어서 더 중요할 수 있다.

4) 임신 중 발프로산을 투여받은 여성의 자손에게서 발달 지연, 저혈당증, 자폐증 그리고/또는 자폐 스펙트럼 장애가 보고되었다.

5) 발프로산을 투여받은 환자에서 응고 이상이 발생할 수 있다. 예외적인 출혈증상이 이 약을 투여받고 있는 임부의 신생아에서 보고되었다. 이 출혈 증상은 저섬유소원혈증(저피브리노겐혈증)과 관련이 있다. 낮은 섬유소원(피브리노겐)을 가진 환자가 발프로산을 포함한 항간질약을 반복투여시, 출혈로 인해 사망하는 무섬유소원혈증을 가진 신생아를 출생한다. 이 출혈증상은 발프로산염의 경우 비타민 K 결여와 관련이 없을 것으로 여겨지고 있다. 그러나, 이러한 증상이 페노바르비탈 및 효소유도 작용이 있는 약물에 의한 Vitamin K 인자의 감소로 나타날 수도 있으므로 주의하여야 한다. 만일 발프로산을 임부에게 사용한다면 응고 파라미터를 주의깊게 모니터링해야 한다. 분만하기 전 임부에 대하여 혈소판 수치, 피브리노겐 수치, 응고시간(Activated Partial Thromboplastin Time, APTT) 검사 등을 실시한다. 정상적인 결과인 경우에도 신생아에서의 지혈 이상 가능성을 배제할 수는 없다. 따라서 신생아의 혈중 피브리노겐 수치, APTT 검사, 혈소판수가 조사되어야 한다. 외상성분만은 출혈 위험성을 증가시킬 수 있다.

6) 임신 기간동안 발프로산 사용 후 영유아가 사망한 간부전이 보고되었다.

7) 동물실험에서 발프로산-유도성 최기형성이 발생했다. 마우스, 랫트, 토끼와 원숭이에서 산전에 발프로산에 노출 후 자궁내 성장지연과 사망 뿐만 아니라 기형 빈도 증가가 관찰되었다. 실험동물에서 골격계 기형이 가장 빈번한 구조적 이상이었고 마우스에서는 배 발생기의 민감한 기간동안 모태내 혈장 발프로산 농도가 230㎍/mL(사람의 치료농도 상한의 2.3배)를 초과시 신경관 폐쇄이상이 관찰되었다. 임신한 랫트에 기관형성기 동안 200mg/kg/일(mg/m2당 사람의 1일 최대 용량의 50%) 이상을 경구투여시 새끼의 기형(골격, 심장 및 비뇨생식기)과 성장 지연이 발생했다. 이 용량에서 발프로산의 모체내 최대 혈장 농도는 약 340㎍/mL(사람의 치료농도 상한의 3.4배) 이상이었다. 임신기간 내내 200mg/kg/일을 투여받은 랫트의 새끼에서 행동결손이 보고되었다. 토끼에서 기관형성기 동안 350mg/kg/일(mg/m2당 사람의 1일 최대 용량의 약 2배)을 경구 투여시 골격과 내장 기형이 발생했다. Rhesus원숭이에서 기관형성기 동안 200mg/kg/day(mg/m2당 사람의 1일 최대 용량과 동일)을 경구투여 후 골격 기형, 성장 지연 및 사망이 관찰되었다. 이 용량에서 발프로산의 모체내 최대 혈장농도는 약 280㎍/mL(사람의 치료농도 상한의 2.8배)였다.

8) 주요 발작을 예방하기 위해 항간질약을 투여받는 환자는 저산소증을 동반한 간질중첩증의 가능성이 높고 생명에 위협이 될 수 있으므로 갑작스럽게 약물을 중단해서는 안 된다. 비록 경미한 발작이라도 배아와 태아 발생에 위험을 주지 않는다고 말할 수는 없지만, 개개인에 따라 발작의 중증도와 횟수가 약물 중단시 환자를 중대한 위험에 처하게 하지 않는다면 임신 전 및 임신기간 동안 약물을 중단하는 것이 고려되어야 한다.

9) 발프로산을 투여받는 임산부는 주기적인 분만 전 관리의 일부로서 현재 허용되는 절차를 통해 신경관 이상과 다른 기형을 검사하는 시험이 고려되어야만 한다.

10) 임신을 계획하는 여성에게 항간질치료제를 투여할 때는 적절성을 신중하게 검토하여야 한다. 발프로산염을 투여받고 있는 간질의 임산부에서 신경관 이상에 대한 엽산의 예방 효과는 지금까지 입증되지 않았다. 따라서 임신 첫 1개월 동안 노출될 경우에 신경관 결함 또는 기타 기형의 발생 가능성을 알아보기 위하여 전문적인 출산전 모니터링을 엽산 투여 여부에 관계없이 실시해야 한다. 또한 적절하다면 신경관 결함(neural tube defect)의 위험을 최소화하기 위해 임신 전에 적절한 용량(5mg/일)으로 엽산 보조요법을 시작하여야 한다.

11) 이 약은 태반을 통과하고 모체보다 태아의 혈장농도가 더 높았다. 기형 유발은 1일 총 투여량 및 단회 투여량과 관련이 있다. 투여량 증가시(특히 1,000mg/일 이상) 신경관 결함 발생율도 증가한다. 임신 중 이 약을 투여할 수 밖에 없다면 최소한의 효과적인 1일 용량을 여러 번 분할하여 투여하고(특히 첫 3개월 동안) 서방형 제제의 사용을 권장한다. 투여량을 일정하게 유지하더라도 이 약의 혈중농도는 임신기간 동안 상당히 변동될 수 있으므로 정기적인 혈중농도 모니터링이 필요하다.

12) 이 약을 투여받은 어머니에서 태어난 신생아에서 금단증상이 보고되었다.

13) 선천적 결손 : 이 약은 임산부에게 복용했을 때 치명적인 위해를 일으킬 수 있다. 임부에게 이 약을 사용하면 신경관결손 및 다른 구조적 장애를 일으킬 수 있다는 것을 임신 등록 자료에서 나타났다.(예, 두개안면 결손, 심혈관계 기형 및 여러 신체기관과 연관된 기형) 동 제제를 투여받은 산모에서 태어난 아이들 사이의 선천적 기형률은 다른 항간질약을 단독 투여받고 간질이 있는 산모에서 태어난 아이에 비하여 약 4배 더 높았다. 임신 전 및 임신 1기 중 엽산 보충이 일반적 인구집단에서 선천적 신경관 결손 위험성을 감소시킨다는 증거가 제시되었다.

14) 자궁내 노출에 따른 IQ 저하 : 발프로산은 자궁 내 노출에 따른 IQ 점수 저하를 일으킬 수 있다. 역학 연구들에서 자궁 내 발프로산에 노출되었던 어린이의 경우 다른 항간질약에 노출되었거나 항간질약에 노출된 적이 없는 어린이에 비해 낮은 인지 검사 점수를 보였다. 이 연구 중 가장 큰 규모의 연구는 미국 및 영국에서 수행된 전향적 코호트 연구로써(n=62), 출생 전 발프로산에 노출된 어린이의 6세 때 IQ 점수(97[95% 신뢰구간 94-101])는 출생 전 다른 항간질약 단독투여로 노출된 어린이에 비해 낮았다. ; 라모트리진(108[95% 신뢰구간 105-110]), 카르바마제핀(105[95%신뢰구간 102-108]), 페니토인(108[95% 신뢰구간 104-112]) 발프로산에 노출된 어린이의 임신 중 인지영향에 대해서는 알려진 바가 없다. 이 연구에 참여한 여성들이 임신기간 내내 항간질약에 노출되었기 때문에, 낮은 IQ 위험성이 임신기간 중 특정 기간대와 관련성이 있는지 여부에 대하여 평가할 수 없었다.비록 모든 가능한 연구들이 방법론적인 한계가 있지만, 이러한 증거는 자궁 내에서 발프로산의 노출이 어린이의 IQ를 감소시킬 수 있다는 결론을 뒷받침하고 있다.
동물실험에서, 발프로산에 출생 전 노출된 후손의 기형은 사람과 유사하게 나타났으며, 신경행동적 결핍을 입증하였다.
간질이 있는 임신한 여성들 또는 임신을 계획 중인 여성들은 다른 치료로 적절한 증상 조절에 실패했거나 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 발프로산으로 치료해서는 안된다.

15) 가임기여성에 대한 사용 : 임신 거의 초반에 나타날 수 있는, 태아의 IQ저하 및 중요한 선천성 기형(신경관 결손 포함) 위험성 때문에 가임기여성의 경우 의학적 상태를 관리하는데 이 약이 꼭 필요한 경우 외에는 발프로산을 투여해서는 안된다. 이는 일반적으로 영구적인 손상 또는 사망과 관련되지 않은 상태(예, 편두통)에서 발프로산 투여를 고려할 때 특히 중요하다. 여성들은 발프로산 투여 시 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신을 계획 중인 여성들은 임신 중 발프로산의 상대적인 위험성 및 유익성에 대하여 상담받아야 하며, 이러한 환자들에 대해 대체 치료를 고려해야 한다.
임신 전 및 임신 1기 중 엽산보충은 일반적 인구집단에서 선천적 신경관결손 위험성을 감소시킨다는 증거가 제시되었다. 발프로산을 투여받은 여성의 자손에서 신경관결손 위험성 또는 IQ저하 위험성이 엽산 보충에 의해 감소되는지는 알려지지 않았다. 발프로산을 투여받는 환자들에게 임신 전 및 임신 중 모두 일상적으로 엽산 식이 보충을 권장해야 한다.

수유부에 대한 투여

발프로산은 유즙으로 분비된다. 유즙에 포함되는 발프로산의 농도는 매우 낮아서 총 모체 혈청농도의 1～10% 정도이고 이의 수유 중인 유아에 대한 영향은 알려지지 않았다. 이 약을 수유부에게 투여시 수유를 중단하는 것을 고려하여야 한다.

소아에 대한 투여

소아에 대한 투여
경구용 발프로산의 사용경험은 3세 미만의 소아에 투여시 치명적 간독성 위험의 현저히 증가했음을 나타냈다(특히 경고항의 조건에 해당되는 경우). 이 약의 안전성이 3세 미만 소아에서 연구되지 않았다. 만일 이 연령군에서 이 약의 사용이 결정된다면, 단일요법으로 매우 신중히 투여해야 한다. 이 약 투여시의 위험에 대한 이 약 투여의 유용성을 평가해야 한다. 3세 초과 연령에서, 간질에 대한 투여경험은 치명적인 간독성의 발생빈도가 현저히 감소하며 나이가 듦에 따라 점차로 줄어듬을 암시했다. 효소유도성 약물을 병용투여하는 소아환자에서 총 및 비결합형 목표 발프로산 농도를 얻기 위해서는 더 높은 유지용량이 필요하다. 비결합형 분획의 가변성으로 인해 총 혈청 발프로산 농도 모니터링의 임상적 유용성이 제한된다. 소아에서 발프로산 농도 해석시 간대사와 단백결합에 영향을 주는 인자를 고려해야 한다. 임상시험에서 이 약을 투여받은 2세 내지 17세의 35명 환자에서 특이한 안전성 우려가 확인되지 않았다. 신생아(4일)와 유년기(14일) 랫트에 대한 발프로산나트륨의 기본 독성 및 병리학적 발현은 젊은 성숙한 랫트에서 관찰되는 것과 유사했다. 그러나 유년기 랫트의 신장 변화와 신생아 랫트의 신장 변화 및 망막이형성증을 포함한 추가적인 발견이 보고되었으며 이는 mg/m2당 사람의 1일 최대 권장량과 거의 동등한 용량인 240mg/kg/일에서 발생했다. 이는 mg/m2당 사람의 1일 최대 용량의 40%인 90mg/kg에서는 관찰되지 않았다.

고령자에 대한 투여
양극성 질환과 관련된 조증에 대한 이중-맹검 전향적 임상시험에서 65세 이상의 환자는 등록되지 않았다. 583명의 환자 사례 검토시 72명(12%)이 65세 이상이었다. 65세 이상 환자에서 더 높은 우발적 손상, 감염, 통증, 졸림 및 진전 발생율이 보고되었다. 발프로산의 중단은 졸림 및 진전과 때때로 관련이 있었다. 이러한 이상반응이 추가적인 위험을 암시하는지 또는 환자의 기저질환과 병용약물에서 유래되었는지는 분명하지 않다.
치매 노인 환자에 대한 임상시험에서 약물과 관련된 졸림과 졸림으로 인한 시험 중단이 밝혀졌다. 이러한 환자에서는 시작 용량을 줄여야 하며 과도한 졸림을 보이는 환자에서는 용량을 줄이거나 투여를 중단해야 한다. 임상시험에서 이 약을 투여받은 65세 초과 환자 21명에서 특이한 안전성 상의 우려가 확인되지 않았다.

과량투여 및 처치

1) 발프로산의 과량투여는 졸림, 심차단 및 깊은 혼수를 유발할 수 있다. 과량투여시 나타나는 특징적인 증상은 착란, 진정, 심하면 혼수, 근무력증, 반사저하 또는 무반사이다. 개별 증례에서 저혈압, 동공수축, 심혈관계와 호흡기계 질환, 뇌부종, 대사성 산증, 저칼륨혈증, 고나트륨혈증이 보고되었다. 혈중농도가 높을 경우 비정상적인 신경 반응과 행동변화가 나타난다. 매우 높은 혈중 농도에서는 발작이 보고된 바 있다.

2) 사망례가 보고되었으나 발프로산 혈장농도가 최고 2,120㎍/mL부터 회복되었다. 과량투여시 단백질에 결합하지 않은 약물 분획이 높고 혈액투석 또는 혈액관류를 통한 직렬식 혈액투석은 약물을 현저히 제거할 수 있다. 적절한 요배설 유지를 위한 특별한 주의와 일반적 보조요법을 병행하여 실시한다. 날록손이 발프로산 과량 투여에 의한 중추신경계 억제 효과를 반전시킨다는 보고가 있다. 이론적으로 간질환자에서 날록손이 발프로산의 항간질 효과를 반전시킬 수 있으므로 신중히 투여한다.

보관 및 취급상의 주의

밀봉용기, 15 ∼ 30℃ 보관

기타

1) 발암성 : 발프로산 0, 80, 170mg/kg/day(mg/m2당 사람의 1일 최대용량의 약 10～50%)를 랫트와 마우스에게 2년간 투여한 결과 2종 모두에서 다양한 종양이 관찰되었으나 주된 조사 결과는 고용량을 투여한 수컷 랫트에서의 피하섬유육종 발현이 통계적으로 유의한 증가를 나타냈으며 수컷 마우스에서는 용량 의존적으로 양성 폐선종이 통계적으로 유의한 결과를 나타내었다. 사람에 대한 이들 결과의 유의성은 현재 알려지지 않았다.

2) 돌연변이 : 발프로산은 in vitro 박테리아 시험(Ames 시험)에서 돌연변이 유발성이 없었고 마우스에서 우성 치사효과를 나타내지 않았으며 랫트에 대한 in vivo 세포유전검사에서 염색체 이상 빈도를 증가시키지 않았다. 발프로산을 투여받은 간질 소아 연구에서 자매염색분체교환(SCE)이 보고되었으나 이는 성인에서 수행된 다른 연구에서는 관찰되지 않았다. 자매염색분체교환 빈도 증가가 간질과 관련될 수 있다는 일부 증거가 있고 이의 생물학적 유의성은 알려지지 않았다.

3) 수태능 : 유년 또는 성숙한 랫트와 개를 사용한 만성 독성연구에서 경구로 랫트에서의 400mg/kg/day(mg/m2당 사람의 1일 최대용량과 거의 동등하거나 높은 용량)이상의 용량 및 개에서의 150mg/kg/day(mg/m2당 사람의 1일 최대용량의 1.4배 또는 높은 용량) 이상의 용량에서 정자 형성의 감소와 고환 위축이 나타났다. 랫트에서의 Segment 1 수태능 시험에서 60일 동안 350mg/kg/day(mg/m2당 사람의 1일 최대용량과 거의 동등한 용량)까지 경구투여해도 수태능에는 영향이 없었다. 사람에 있어서의 고환의 발달, 정자생성과 수태능에 대한 이 약의 영향은 알려지지 않았다.

4) 발프로산은 마우스, 랫트, 토끼에서 기형을 유발하는 것으로 나타났다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
성분코드	M083547/발프로산 100밀리그램 /
주성분코드	229706BIJ [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
대표코드	8806442061409
BIT 약효분류	항전간제(Anticonvulsants)
ATC 코드	Valproic acid / N03AG01 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	113 (항전간제 )
주성분코드 분석 및 중복처방 검토	[주성분코드 분석 및 중복처방 검토]
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	644206140[E01860721] [보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회] \0 원/5ml/병(2016.10.01)(최신약가) \4,771 원/5ml/병(2016.03.01)(변경전약가) [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	무색투명한 주사액이 든 바이알 [제형정보 확인]
포장·유통단위	5mL/바이알
보관방법	밀봉용기, 15 ∼ 30℃ 보관

복약정보

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심사정보

항목	내용
DUR 관련 고시	[병용연령금기 의약품 / 임부금기 의약품 / 비용효과적 함량 의약품 / 안전성 관련 급여중지 의약품]

학술정보

항목	내용
DUR (의약품사용평가)	병용금기 : 고시된 병용금기 내용은 없습니다. [상호작용/병용금기검색] 연령대금기 : 고시된 연령금기 내용은 없습니다. [연령대금기상세검색]

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