드러그인포 약품요약정보 - 데파콘주(발프로산)

허가정보

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내용

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상한금액

644206140[E01860721] [보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회]
\0 원/5ml/병(2016.10.01)(현재약가)
\4,771 원/5ml/병(2016.03.01)(변경전약가)
[상병코드조회]
[질병코드조회]

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요약정보	[효능] [용법] [금기] [신중투여] [이상반응]

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제품성상

무색투명한 주사액이 든 바이알 [제형정보 확인]

포장·유통단위

5mL/바이알

포장·코드단위

약품규격	단위	포장형태	대표코드	표준코드	비고
5밀리리터	10 바이알	Vial	8806442061409	8806442061430
5밀리리터	5 바이알	Vial	8806442061409	8806442061423
5밀리리터	1 바이알	Vial	8806442061409	8806442061416

주성분코드

229706BIJ [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]

허가사항 원문조회

[허가사항 원문조회]

효능효과

[적응증 별 검색]

다음과 같은 경우 발프로산 제제의 경구투여가 일시적으로 가능하지 않은 간질 환자의 치료:

단독 또는 다른 형태의 발작과 관련되어 발생하는 복합 부분발작 치료의 단독요법 및 보조요법
단순 신성 발작(소발작) 및 복합 결신성 발작 치료의 단독요법 및 보조요법
결신성 발작을 포함하는 여러 형태의 발작의 보조요법

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]
이 약은 정맥주사용이다.
이 약을 14일을 초과하여 사용하는 것에 대해서는 연구되지 않았다. 경구용 발프로산 제제가 임상적으로 가능하면 즉시 경구용 제제로 전환해야 한다.
비록 혈장 농도 모니터링과 용량조절이 필요할 수 있으나, 이 약은 경구용 제품과 동일한 빈도로 60분 정맥주입(20mg/분 이하)으로 투여해야 한다.
아래 용법·용량은 경구용 디발프로엑스나트륨 제제를 사용한 임상시험으로부터 얻어졌다.

복합 부분발작
10세 이상 소아 및 성인에게 투여 가능하다.
1. (1) 단독요법(시작요법)
가. 이 약은 시작요법으로서 체계적으로 연구되지 않았다. 초회량은 1일 체중 kg당 10~15 mg이며, 최적의 임상반응이 나타날 때까지 매주 체중 kg당 5~10 mg까지 증량한다. 통상적으로 최적의 임상반응은 1일 체중 kg당 60 mg이하에서 나타난다. 만일, 만족할 만한 임상반응이 나타나지 않으면, 혈중농도가 일반적으로 인정되는 치료혈장농도(50~100 ㎍/mL) 범위에 있는지를 측정한다. 발프로산을 1일 체중 kg당 60 mg 이상 투여시 안전성은 확립되지 않았다.
나. 총 trough 발프로산 혈중농도가 여성은 110㎍/mL 이상, 남성은 135㎍/mL이상인 경우 혈소판감소증의 가능성이 현저히 증가한다. 고용량에서 발작 조절효과의 유익성과 이상반응 발생 증가 가능성을 비교 검토해야 한다.

2. (2) 단독요법으로의 전환
다른 항간질약을 투여했던 환자에게 이 약을 대체투여할 경우에는 위 단독요법과 동일한 1일 투여량 및 투여계획에 따라 투여를 시작한다. 다른 병용투여 항간질약의 용량은 보통 2주마다 약 25%씩 감소하며 이 약으로 전환하는 것과 동시에 또는 용량감소에 따른 발작의 우려가 있는 경우 이 약 투여 1~2주 후부터 용량감소를 시작한다. 병용투여한 항간질약의 중단속도와 기간에 편차가 있을 수 있으므로 이 기간동안 환자의 발작횟수 증가에 대해 주의깊게 모니터링해야 한다.

3. (3) 보조요법
가. 기존의 다른 치료법에 이 약을 위 단독요법의 1일 투여량 및 투여계획과 동일하게 추가할 수 있다. 만일 1일 총 투여량이 250mg을 초과하면 분할투여한다.
나. 디발프로엑스나트륨 제제)에 카바마제핀이나 페니토인을 투여받는 복합 부분발작 환자에 대한 보조요법 시험에서 카바마제핀이나 페니토인의 용량조절은 필요하지 않았다. 그러나 발프로산은 다른 약물들 뿐만 아니라 이 두 약물 및 다른 병용투여된 항간질약과 상호작용할 수 있으므로 투여 초기에는 주기적인 혈중농도 측정이 권장된다.

단순 및 복합 결신성 발작
초회량은 1일 체중 kg당 15 mg이며 발작이 억제되거나 증량에 따른 부작용이 나타나지 않을 때까지 1주 간격을 두고 1일 체중 kg당 5~10 mg까지 증량한다. 최대 1일 권장량은 1일 체중 kg당 60 mg이다. 만일, 1일 총 투여량이 250mg을 초과하면 분할투여한다. 1일 투여량과 혈중 농도 및 치료효과와의 유의한 상관관계는 성립되지 않았으나 대부분의 환자에 있어 발프로산의 치료혈청농도는 50~100 ㎍/mL이다. 그러나 이보다 낮거나 높은 혈중 농도에서 조절되는 환자도 있다. 이 약의 용량이 증량됨에 따라 페노바르비탈 및 페니토인의 혈중농도에 영향을 끼칠 수 있다.

주요발작을 예방하기 위해 항간질약을 투여받는 환자의 경우 저산소증 동반과 생명에 위협이 되는 간질 중첩증을 유발할 가능성이 높으므로 갑자기 항간질약 투여를 중단해서는 안 된다.

대체 요법
경구용 발프로산 제제를 투여받은 환자를 이 약으로 전환시 이 약의 1일 총 투여량은 경구용 발프로산 제품의 총 투여량과 동일해야 하며, 비록 혈장 농도 모니터링과 용량조절이 필요할 수 있으나, 경구용 발프로산 제제와 동일한 빈도로 60분 정맥주입(20mg/분 이하)으로 투여해야 한다. 1일 체중 kg당 60mg의 최대 권장용량에 가까운 용량을 투여받는 환자는, 특히 효소-유도 약물을 투여받지 않는 경우, 면밀히 모니터링 해야 한다. 만일 1일 총 투여량이 250mg을 초과하면 분할투여한다. 이 약을 대체요법으로 투여받는 환자에서 더 빠른 주입속도로 투여한 경험은 없다. 이 약과 경구 발프로산 제제(데파코트)의 항정상태에서 동등성이 매 6시간 투여요법에서 평가되었다. 이 약이 덜 빈번하게 투여되었을 때(예, 1일 2회 또는 3회) trough 혈장 농도에 대한 면밀한 모니터링이 필요할 수 있다.

투여시 일반적인 권장사항
1) 고령자에 대한 용량
고령자는 비결합형 발프로산의 청소율이 감소하고 졸림에 대한 민감성이 더 높아질 수 있으므로 시작용량을 감소해야 한다. 액제 및 영양분의 섭취, 탈수, 졸림과 다른 이상반응을 정기적으로 모니터링하면서 서서히 증량해야 한다. 액체나 음식물 섭취가 감소하고 과도한 졸림을 보이는 고령자는 용량의 감소나 약물의 중지를 고려한다. 궁극적인 치료용량은 내약성과 임상적 반응에 따른다.

2) 용량-관련 이상반응
이상반응(특히 간효소 수치 증가와 혈소판감소증)의 빈도는 용량과 관련될 수 있다. 총 발프로산 혈중농도가 110㎍/mL 이상(여성) 또는 135㎍/mL 이상(남성)일 때 혈소판감소증의 가능성이 현저히 증가하는 것처럼 나타났다. 고용량의 치료적인 유익성은 더 높은 이상반응 발생 가능성과 함께 평가하여야 한다.

3) 이 약의 빠른 주입은 이상반응 증가와 관련있다. 간질환자에서 60분 미만의 주입시간 또는 분당 20mg을 초과하는 주입속도로 투여한 경험은 제한적이다.
이 약은 최소 50mL의 적합한 희석액으로 희석해야 한다. 이 약의 사용하지 않은 부분은 버린다. 이 약의 투여전 이물과 변색 여부를 육안으로 확인한다.

4) 적합성 및 안정성
이 약은 포도당 주사액(5%), 생리식염 주사액(0.9%), 젖산(lactated) 링거주사액과 희석가능하며 유리나 PVC백(bag)에서 보관시 실온(15-30℃)에서 최소 24시간 안정하다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

금기

1) 간질환 또는 심각한 간기능 장애(특히 약물에 의한)가 있거나 그 병력이 있는 환자, 현재 췌장에 심각한 기능이상이 있는 환자
2) 이 약, 이 약 성분, 디발프로산염, 발프로미드에 과민증 환자
3) 중증 간질환(특히 약물에 의한)의 가족력이 있는 환자, 이 약 투여 중 간기능 장애로 사망한 형제, 자매가 있는 환자
4) 알려진 요소주기이상이 있는 환자(‘경고’항 참조)
5) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여 중인 환자
6) 포르피린증 환자
7) 메플로퀸을 투여 중인 환자
8) 미토콘드리아 DNA 중합효소 감마(POLG, polymerase gamma) 유전자 돌연변이로 인한 유전성 신경대사증후군(알퍼-후텐로허병(Alper's-Huttenlocher Syndrome) 등) 환자 또는 POLG와 관련성 있는 기능 이상이 의심되는 2세 미만의 소아 (‘경고’항 참고)

신중투여

1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 하는 경우에는 신중히 투여한다 : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인
2) 췌장장애 또는 선천성 효소결핍 환자
3) 골수 손상의 병력이 있는 환자
4) 약물 과민증 환자
5) 혈액응고장애 또는 저혈소판증 환자
6) 고암모니아혈증 환자
7) 신부전 환자 및 저단백혈증 환자
8) 여러 항간질약과의 병용투여가 필요한 유아 및 소아
9) 중복장애와 심각한 형태의 간질을 가지고 있는 소아 및 청소년

이상반응

1) 이 약의 사용으로부터 유래할 수 있는 이상반응은 발프로산의 경구제제와 관련된 모든 이상반응을 포함한다. 다음의 이상반응은 특별히 이 약의 투여경험을 설명한다. 이 약은 111명의 건강한 성인 남성 지원자와 352명의 간질환자를 포함한 임상시험에서 125mg 내지 6000mg(1일 총 투여량)을 투여했을 때 전반적으로 내약성이 좋았다. 총 2%의 환자가 이상반응으로 인해 이 약 투여를 중단했다. 중단에 이르게 한 가장 빈번한 이상반응은 2건의 구역/구토와 아밀라제 상승이었다. 중단에 이르게 한 다른 이상반응들은 환각, 폐렴, 두통, 주사부위반응 및 비정상적 보행이었다. 어지러움과 주사부위 통증이 33mg/분까지의 주입속도에 비해 100mg/분 주입속도에서 더 빈번히 관찰되었다. 200mg/분 주입속도에서 100mg/분 속도에 비해 어지러움과 미각 도착이 더 빈번히 발생했다. 연구된 최대 주입속도는 200mg/분이었다.
이 약의 임상시험에서 모든 피험자/환자의 최소 0.5%에서 보고된 이상반응이 다음 표 1에 요약되어 있다.

별도의 안전성 임상시험에서, 간질이 있는 112명의 환자에게 이 약을(최대 15mg/kg까지) 5분 내지 10분에 걸쳐 주입했다.(1.5-3.0mg/kg/분) 흔한 이상반응(>2%)은 졸림(10.7%), 어지러움(7.1%), 감각이상(7.1%), 무력증(7.1%), 구역(6.3%)와 두통(2.7%)이었다. 이 임상시험에서 이상반응은 표1(표준속도, 훨씬 느린 주입속도를 포함하는 사용경험)의 졸림(1.7%), 어지러움(5.2%), 감각이상(0.9%), 무력증(0%), 구역(3.2%)와 두통(4.3%)과 같은 이상반응의 발생율 보다 일반적으로 더 높으나, 환자집단과 시험 디자인의 차이 때문에 두 코호트 사이에서 이상반응의 발생율을 직접적으로 비교할 수 없다. 이 약 투여 후 암모니아 수치가 체계적으로 연구되지 않았기 때문에, 이 약 투여 후 고암모니아혈증의 발생율 추정을 제시할 수 없다. 뇌병증이 있는 고암모니아혈증이 이 약 주입 후 2명의 환자에서 보고되었다.

2) 간질
(1) 복합부분발작 : 복합부분발작에 대한 보조요법의 위약-대조 임상시험에서 디발프로엑스 나트륨)은 대부분 이상반응이 경증 내지 중등증으로 내약성이 좋았다. 약물중단의 일차원인이 된 불내성은 디발프로엑스나트륨군은 6%이고 위약군은 1%였다.
(2) 다음 표2는 복합부분발작의 보조요법에 대한 위약-대조 임상시험에서 위약군에 비해 발생율이 더 높고 디발프로엑스나트륨군에서 5% 이상 발생한 처치후 발현되는 이상반응이다. 피험자들이 다른 항간질약도 투여받았기 때문에 대부분 아래 이상반응이 디발프로엑스나트륨 단독에 의한 것인지 또는 디발프로엑스나트륨과 다른 항간질약과의 병용에 의한 것인지를 결정하기는 불가능하다.

(3) 다음 표3는 복합부분발작에 대한 디발프로엑스나트륨 단독요법의 조절된 임상시험에서 디발프로엑스나트륨 저용량군에 비해 더 발생율이 높고 디발프로엑스나트륨 고용량군에서 5% 이상 발생한 처치후 발현되는 이상반응이다. 임상시험 초기에 다른 항간질약의 용량을 점차 줄여 중단했기 때문에 많은 경우 다음의 이상반응이 디발프로엑스나트륨 단독에 의한 것인지 또는 디발프로엑스나트륨과 다른 항간질약과의 병용에 의한 것인지를 결정하기는 불가능하다.

(4) 다음의 이상반응은 복합부분발작에 대한 조절된 임상시험에서 디발프로엑스나트륨을 투여받은 358명에서 1% 이상 5% 미만 보고된 이상반응이다.
· 전신 : 요통, 흉통, 권태감
· 심혈관계 : 빈맥, 고혈압, 심계항진
· 소화기계 : 식욕항진, 고창, 토혈, 트림, 췌장염, 치주농양
· 혈액 및 림프계 : 점출혈
· 대사 및 영양계 : SGOT 증가, SGPT 증가
· 근골격계 : 근육통, 단일수축, 관절통, 다리 경련, 근무력증
· 신경계 : 불안, 착란, 언어장애, 비정상적 보행, 감각이상, 긴장과도, 협동불능, 비정상적 꿈, 인격장애
· 호흡기계 : 부비동염, 기침 증가, 폐렴, 비출혈
· 피부 및 부속기관 : 발적, 가려움증, 건조 피부
· 특수 감각기계 : 미각 도착, 이상 시각, 귀먹음, 중이염
· 비뇨생식기계 : 요실금, 질염, 월경불순, 무월경, 빈뇨

3) 간질에 대한 임상시험, 자발적 보고와 다른 자료로부터 얻어진 모든 제형의 발프로산에 대해 보고된 이상반응은 다음과 같다.
(1) 위장관계 : 투여 시작시 구역, 구토와 소화불량이 가장 빈번하게 보고되었으며 이는 주로 일시적이며 거의 약물을 중단할 필요가 없었다. 설사, 복부 경련, 변비가 보고되었으며 체중감소를 수반한 식욕부진과 체중증가를 수반한 식욕증가가 모두 보고되었다. 장용정 디발프로엑스나트륨의 투여는 경구요법을 사용하는 일부 환자에서 위장관계 이상반응을 감소시킬 수 있다.

(2) 정신신경계 : 진정효과는 발프로산 단독 투여시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타난다. 진정효과는 다른 항간질약의 투여를 감소시키면 소실된다. 발프로산 투여시 진전(용량과 관련된 듯함), 환각, 운동실조, 두통, 안구진탕, 복시, 자세고정 불능증, 눈앞에 점이 보이는 현상, 말더듬증, 어지러움, 착란, 감각감퇴, 현기증, 협동불능과 파킨슨증이 보고되었다. 발프로산 단독 또는 페노바비탈과 병용투여를 받은 환자에서 드물게 혼수가 발생했다. 발열이 있거나 없는 뇌병증이 발프로산 단독투여 시작 후 즉시 간부전의 증거나 부적절하게 높은 혈중 발프로산 농도를 수반하지 않고 드물게 발생했다. 약물 중단 후 회복되었으나 고암모니아혈증성 뇌병증(특히 기저 요소주기이상이 있는 환자) 환자에서는 치명적이었다(‘경고’ 및 ‘일반적 주의’항 참조). 발프로산 요법과 관련된 가역적 치매와 가역적 대뇌 위축증이 보고되었다. 감정적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 활동항진, 적개심과 행동쇠약이 보고되었다.
항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항간질약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항간질약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항간질약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항간질약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항간질약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항간질약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항간질약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

(3) 피부 : 일시적 탈모, 피부 발진, 광과민성, 전신 가려움증, 다형성홍반과 스티븐스-존슨 증후군이 보고되었다. 발프로산과 다른 병용약물을 투여받은 6개월 된 소아의 치명적인 사례를 포함한 중독성 표피괴사증이 드물게 보고되었다. 몇몇 병용약물을 투여받고 다수 피부 약물반응력이 있는 35세의 AIDS 환자에서 중독성 피부괴사증으로 인한 사망례가 보고되었다. 라모트리진과 발프로산의 병용시 중증 피부반응이 보고되었다(‘상호작용’ 항 참조).

(4) 근골격계 : 무력증이 보고되었다. 발프로산을 포함하여 장기간 항전간제를 투여하는 동안 잠재적으로 골다공증과 골감소증에 이를 수 있는 골질량 감소가 보고되었다. 일부 연구에서는 칼슘 및 비타민 D 보조요법이 장기간 발프로산을 투여받는 환자에게 유익할 수 있음이 나타났다.

(5) 혈액 : 혈소판감소증과 혈소판 응고 이차단계 저해로 인하여 출혈시간 변화, 점출혈, 멍, 혈종 형성, 코피와 진성출혈이 나타날 수 있다. 상대적 림프구증가증, 대적혈구증, 저피브리노겐혈증, 백혈구감소증, 호산구증다증, 엽산부족이 있거나 없는 대적혈구성 빈혈, 골수억제, 범혈구감소증, 재생불량성 빈혈, 무과립구증과 급성 간헐적 포르피린증이 보고되었다.

(6) 간 : 트랜스아미나제(예, SGOT와 SGPT)와 락트산탈수소효소(LDH)의 경미한 상승이 빈번히 발생했고 이는 용량과 관련된 듯하다. 때때로 실험실 검사에서 혈청 빌리루빈이 증가하고 다른 간기능 검사 결과가 비정상이었으며 이는 잠재적으로 중증의 간독성을 반영하는 듯하다.

(7) 내분비계 : 불규칙한 월경, 속발성 무월경, 가슴비대, 유즙누출증과 이하선 팽창이 보고되었다. 비정상적인 갑상선 기능검사도 보고되었다. 드물게 다낭성 난소질환에 대한 자발적 보고가 있었으나 원인과 효과 관계는 확립되지 않았다. 치명적인 급성 췌장염이 보고되었다.

(8) 대사계 : 고암모니아혈증, 저나트륨혈증과 부적절한 항이뇨호르몬 분비가 보고되었다. 드물게 주로 소아에서 판코니증후군이 보고되었다. 임상적 적절성이 알려지지 않은 카르니친 농도 저하가 보고되었다. 기존 비케톤성 고글리신혈증(hyperglycinemia) 환자에서 치명적인 결과와 관련된 고글리신혈증(혈중 글리신농도 상승)이 발생했다.

(9) 비뇨생식기계 : 야뇨증과 요로감염이 보고되었다.

(10) 특수감각기계 : 가역적 또는 비가역적인 청각 손실이 보고되었으나 그 원인과 효과의 관계는 명확히 밝혀지지 않았다. 귀 통증이 보고되었다.

(11) 기타 : 알레르기 반응, 아나필락시스, 사지부종, 홍반성 루푸스, 골통, 기침 증가, 폐렴, 중이염, 서맥, 피부혈관염, 발열, 체온저하가 보고되었다.

4) 비록 이 약이 양극성 장애와 관련된 조증 치료에 대한 안전성과 유효성이 평가되지 않았으나, 위에서 나열되지 않은 다음의 이상반응이 디발프로엑스나트륨정의 2건 위약-대조군 임상시험에서 1% 이상의 환자에서 보고되었다.
· 전신 : 오한, 목 통증, 목 경직
· 심혈관계 : 저혈압, 기립성 저혈압, 혈관확장
· 소화기계 : 변실금, 위소장염, 설염
· 근골격계 : 관절증
· 신경계 : 초조, 긴장성 반응, 운동기능 감소, 반사 증가, 지발성 운동장애, 현기증
· 피부 및 부속기계 : 종기증, 반점구진성 발진, 지루
· 특수 감각기계 : 결막염, 눈 건조, 눈 통증
· 비뇨생식기계 : 배뇨곤란

5) 비록 이 약이 편두통의 예방 요법에 대한 안전성과 유효성이 평가되지 않았으나, 위에서 나열되지 않은 다음의 이상반응이 디발프로엑스나트륨정의 2건 위약-대조군 임상시험에서 1% 이상의 환자에서 보고되었다.
· 전신 : 얼굴부종
· 소화기계 : 구내건조, 구내염
· 혈액 및 림프계 : 반상출혈
· 비뇨생식기계 : 방광염, 자궁출혈, 질 출혈

상호작용

1) 발프로산 청소율에 대한 병용약물의 영향
(1) 간효소 발현 정도에 영향을 주는 약물(특히 글루쿠론산전이효소(glucuronosyl transferase)를 상승시키는 약물(예.리토나비어))은 발프로산의 청소율을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 페니토인, 카바마제핀과 페노바비탈(또는 프리미돈)은 발프로산의 청소율을 2배 증가시킬 수 있다. 따라서, 단독 요법을 받는 환자는 항간질약 복합요법을 받는 환자에 비해 일반적으로 더 긴 반감기와 높은 혈중농도를 가진다. 반대로 사이토크롬 P450 마이크로좀에 의해 매개되는 산화는 글루쿠로닌화(glucuronidation)와 β-산화에 비해 미미한 이차적 대사과정이므로 사이토크롬 P450 동종효소를 억제하는 약물(예, 항우울제)은 발프로산 청소율에 거의 영향을 미치지 못할 것으로 예상된다. 발프로산 청소율의 이러한 변화 때문에 효소를 유도하는 약물을 투여하거나 중단시 발프로산과 병용약물의 농도에 대한 모니터링을 증가해야 한다.

(2) 일부 널리 처방되는 약물의 발프로산 약동학에 대한 영향에 관한 내용은 다음과 같다. 새로운 상호작용이 꾸준히 보고되고 있으므로 아래 내용이 완전하지는 않다.

(3) 잠재적으로 중요한 상호 작용이 관찰된 약물
① 아스피린 : 소아 환자(n=6명)에 대해 발프로산과 아스피린 해열 용량(11-16mg/kg)을 병용투여한 임상시험에서 발프로산의 단백결합 감소와 대사 저해가 밝혀졌다. 발프로산 단독에 비해 아스피린 존재시 발프로산의 유리 분획이 4배 증가했다. 2-E-발프로산, 3-OH-발프로산과 3-keto 발프로산으로 구성된 β-산화과정의 총 배설된 대사체 중 비율이 발프로산 단독시 25%에서 아스피린 존재시 8.3%로 감소했다.
이 약과 항응고제(와파린) 또는 아스피린을 병용투여할 경우 출혈 경향이 증가할 수 있다. 따라서 발프로산과 아스피린을 병용투여시 주의해야 하고 정기적으로 혈액응고상을 모니터링하는 것이 바람직하다. 발열 및 통증이 있는 경우, 특히 유아에는 이 약과 아스피린을 병용투여해선 안된다.
② 펠바메이트 : 간질환자(n=10)에게 발프로산과 펠바메이트 1일 1,200mg을 병용투여시 발프로산 단독에 비해 평균 최대 혈중 발프로산 농도가 35% 증가(86㎍/mL에서 115㎍/mL)했다. 펠바메이트 용량을 1일 2,400mg까지 증량시 평균 최대 발프로산 농도는 133㎍/mL(추가 16% 증가)까지 증가했다. 펠바메이트 요법 시작시 발프로산 용량 감소가 필요할 것이다.
③ 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제와의 상호작용 : 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제(에르타페넴, 메로페넴, 이미페넴(외삽법), 실라스타틴, 파니페넴, 베타미프론, 아즈트레오남(외삽법))는 혈중 발프로산 농도를 치료수준이하까지 감소시킬 수 있어, 발작 조절에 실패하는 결과를 낳는다.
④ 리팜핀 : 리팜핀 1일 용량(600mg)을 5일 밤동안 투여한 36시간 후 발프로산(7mg/kg) 단회 용량을 경구 투여한 시험에서 발프로산 청소율이 40% 증가했다. 리팜핀과 병용투여시 발프로산 용량조절이 필요할 것이다.
⑤ 시메티딘, 플루옥세틴 또는 에리스로마이신과 병용투여할 경우 발프로산 나트륨의 간대사를 감소시켜 혈중농도가 증가할 수 있다.

(4) 상호작용이 없거나 아마도 임상적으로 중요하지 않은 상호작용을 하는 약물
① 제산제 : 발프로산 500mg과 일반적으로 투여되는 제산제(알루미늄·마그네슘·시메치콘 복합제, 삼규산마그네슘제와 탄산칼슘제)의 병용투여시험시 발프로산 흡수에 대해 아무 영향을 주지 않았다.
② 클로르프로마진 : 발프로산(200mg 1일 2회) 투여중인 정신분열증 환자에게 클로르프로마진 1일 100~300mg을 투여한 시험에서 발프로산 trough 혈중농도가 15% 증가했다.
③ 할로페리돌 : 발프로산(200mg 1일 2회) 투여중인 정신분열증 환자에게 할로페리돌 1일 6～10mg을 투여한 시험에서 발프로산 trough 혈중농도의 유의적인 변화가 없었다.
④ 시메티딘과 라니티딘 : 시메티딘과 라니티딘은 발프로산의 청소율에 영향을 주지 않았다.

2) 다른 약물에 대한 발프로산의 영향
(1) 발프로산은 일부 P450 동종효소, 에폭사이드 수화효소와 글루쿠론산전이효소의 약한 저해제로 알려져 있다. 발프로산의 병용투여가 몇몇 널리 처방되는 약물의 약동학과 약력학에 미치는 영향에 대한 내용은 다음과 같다. 새로운 상호작용이 꾸준히 보고되고 있으므로 아래 내용이 완전하지는 않다.

(2) 잠재적으로 중요한 발프로산 상호작용을 하는 약물
① 아미트립틸린/노르트립틸린 : 발프로산(500mg 1일 2회)을 투여중인 15명의 정상 지원자(남자 10명과 여자 5명)에게 아미트립틸린 50mg을 단회 경구투여시 아미트립틸린의 혈중 청소율이 21% 감소했고 노르트립틸린의 순수 청소율이 34% 감소했다. 아미트립틸린 농도를 증가시킨 발프로산과 아미트립틸린의 병용투여에 관한 시판후 보고는 드물다. 발프로산과 아미트립틸린의 병용투여는 독성과 거의 관련이 없다. 아미트립틸린과 발프로산을 병용투여받는 환자의 경우 아미트립틸린의 혈중농도 모니터링이 고려되어야 하며 발프로산 존재시 아미트립틸린/노르트립틸린의 용량을 낮추는 것이 고려되어야만 한다.
② 카바마제핀/카바마제핀-10,11-에폭사이드 : 간질환자에게 발프로산과 카바마제핀을 병용투여시 카바마제핀의 혈청농도는 17% 감소했으나 카바마제핀-10,11-에폭사이드는 45% 증가했다.
③ 클로나제팜 : 결신형 발작력이 있는 환자에게 발프로산과 클로나제팜의 병용투여는 결신 상태를 유발할 수 있다.
④ 디아제팜 : 발프로산은 디아제팜의 혈장 알부민 결합 부위를 치환하고 이의 대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=6)에게 발프로산(1일 1500mg)을 병용투여시 디아제팜(10mg)의 유리 분획이 90%까지 증가했다. 발프로산 존재시 유리 디아제팜의 혈청 청소율과 분포용적이 각각 25%와 20% 감소했다. 발프로산 추가시 디아제팜의 제거 반감기는 변함없이 유지되었다.
⑤ 에토석시미드 : 발프로산은 에토석시미드의 대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=6)에게 발프로산(800~1,600mg/일)과 에토석시미드 단회용량 500mg을 병용투여시 에토석시미드 단독에 비해 에토석시미드의 제거 반감기가 25% 증가했고 총 청소율이 15% 감소했다. 발프로산과 에토석시미드를 투여받은 환자(특히 다른 항경련약과 함께)는 두 약물의 혈청 농도 변화를 모니터링해야 한다.
⑥ 라모트리진 : 10명의 건강한 지원자에 대한 항정상태 시험에서 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 제거 반감기가 26시간에서 70시간으로(165% 증가) 증가했다. 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 용량을 감소시켜야 한다. 발프로산과 라모트리진을 병용투여시 발진, 심각한 피부반응(리엘증후군), 스티븐스-존스 증후군과 독성 표피 괴사의 위험이 증가될 수 있으므로 일반적으로 이 약과 라모트리진의 병용은 권장되지 않는다. 병용 투여가 필요하다면 면밀한 임상 모니터링이 요구된다. 발프로산과 병용투여시 라모트리진 용량에 대한 자세한 사항은 라모트리진 제품설명서를 참조한다.
⑦ 페노바비탈 : 발프로산이 페노바비탈의 대사를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 건강한 피험자(n=6)에게 발프로산(250mg를 1일 2회 14일간 투여)과 페노바비탈을 병용투여시 페노바비탈(60mg 단회투여)의 반감기가 50% 증가하고 혈장 청소율이 30% 감소했다. 발프로산 존재시 비변화체로 배설되는 페노바비탈 분획이 50% 증가했다. 바비탈염 또는 발프로산 혈청 농도의 현저한 상승이 있거나 없는 중증 중추신경계 억제에 대한 증거가 있다. 바비탈염을 병용투여하는 환자는 신경계 독성을 주의깊게 모니터링해야 한다. 만일 가능하다면 혈청 바비탈염 농도를 측정해야 하며 적절한 경우 바비탈염 용량을 감소해야 한다.
⑧ 프리미돈 : 프리미돈은 바비탈염으로 대사되므로 페노바비탈에서와 같이 발프로산과 유사한 상호작용을 할 것이다.
⑨ 페니토인 : 발프로산은 페니토인의 혈장 알부민 결합 부위를 치환하고 간대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=7)에게 페니토인(250mg)과 발프로산(400mg 1일 3회)을 병용투여시 페니토인의 유리 분획이 60% 증가했다. 발프로산 존재시 페니토인의 총 혈장 청소율과 겉보기 분포용적이 30% 증가했다. 유리 페니토인의 청소율과 겉보기 분포용적은 25% 감소했다. 간질환자에서 발프로산과 페니토인 병용시 파괴성 발작이 보고되었다. 임상적 상황에 따라 페니토인의 용량을 조절해야 한다.
⑩ 톨부타마이드 : in vitro 실험결과, 발프로산을 투여받은 환자로부터 얻은 혈장 시료에 톨부타마이드를 가할 때 톨부타마이드의 비결합형 분획이 20%에서 50%로 증가했다. 이러한 치환의 임상적 연관성은 알려지지 않았다.
⑪ 토피라메이트 : 발프로산과 토피라메이트의 병용 투여시 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 고암모니아혈증이 나타났다. 치료 초기 및 징후가 나타날 경우에 더욱 면밀한 임상적 및 실험실적 모니터링이 요구된다(‘5. 일반적 주의’ 항 참조). 토피라메이트와 발프로산의 병용투여는 이 약들에 대해 내약성이 있는 환자들의 체온저하와 또한 관련이 있다. 체온저하가 보고된 환자들의 혈중 암모니아 수치를 측정해야 한다.
⑫ 와파린 : in vitro 실험에서 발프로산은 와파린의 비결합 분획을 32.6%까지 증가시켰으며 이의 치료적 연관성은 알려지지 않았다. 그러나 항응고제를 투여받은 환자에게 이 약을 시작시 응고시험을 모니터링해야 한다.
⑬ 지도부딘 : HIV 혈청반응검사 양성인 6명의 환자에게 발프로산(8시간마다 250mg 또는 500mg)을 투여 후 지도부딘(8시간마다 100mg)의 청소율이 38% 감소했고 지도부딘의 반감기에 대한 영향은 없었다.
⑭ 효소유도 효과를 가진 항간질약(페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀 포함)은 발프로산 나트륨의 혈중농도를 감소시키므로 병용투여시 임상반응과 혈중농도에 따라 용량을 조절해야 한다. 이러한 효소유도 약물과의 병용투여는 간독성 그리고 고암모니아혈증의 위험성을 증가시킬 수 있다. 특히 이 약은 카르바마제핀과 병용투여시 카르바마제핀의 독성을 증가시켜서 임상독성이 보고된 바 있다. 따라서, 특히 병용투여 초기에 임상 모니터링이 권장되고 필요시 적절한 시기에 용량을 조절한다.
⑮ 비타민 K 의존성 인자에 대해 작용하는 항응고제와 병용투여할 경우 프로트롬빈 농도에 대한 면밀한 조사가 실시되어야 한다.

(3) 상호작용이 없거나 아마도 임상적으로 중요하지 않은 상호작용을 하는 약물
① 아세트아미노펜 : 3명의 간질환자에게 병용투여시 발프로산은 아세트아미노펜의 약동학적 파라미터에 대한 영향이 없었다.
② 클로자핀 : 정신병 환자(n=11)에게 발프로산과 클로자핀의 병용투여시 아무 상호작용이 관찰되지 않았다.
③ 리튬 : 정상 남성 지원자(n=16)에게 발프로산(500mg 1일 2회)과 탄산 리튬(300mg 1일 3회)의 병용투여시 리튬의 항정상태 약동에 대한 영향이 없었다. 리튬과 병용투여시 두 약물의 혈중 농도를 정기적으로 모니터링해야 한다.
④ 로라제팜 : 정상 남성 지원자(n=9)에게 발프로산(500mg 1일 2회)과 로라제팜(1mg 1일 2회)을 병용투여시 로라제팜의 혈장 청소율이 17% 감소했다.
⑤ 올란자핀 : 건강한 지원자(n=10)에게 올란자핀 단일용량을 디발프로엑스나트륨 서방정(1000mg/일)과 병용투여 시 올란자핀의 최대혈중농도(Cmax)와 배설 반감기에는 영향이 없었으나, 올란자핀의 곡선하 면적(AUC)이 35% 감소하였다. 이에 대한 임상적 중요성은 알려지지 않았다.
⑥ 경구 피임용 스테로이드 : 2달간 발프로산(200mg 1일 2회)요법을 받는 6명의 여성에게 에치닐오에스트라디올(50㎍)/레보노르게스트렐(250㎍)을 단회 투여시 어떠한 약동학적 상호작용도 없었다.

3) 경련 유발 약물 또는 간질의 역치를 낮추는 약물과의 동시 투여는 신중하게 고려되어야 하며, 위험성의 심각성에 따라 권장되지 않을 수 있다. 이러한 약물에는 대부분의 항우울제(이미프라민계 약물, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제), 신경이완제(페노치아진 및 뷰티로페논), 메플로퀸, 부프로피온, 트라마돌 등이 있다. 메플로퀸은 발프로산의 대사를 증가시키며 경련 효과를 가지고 있으므로 병용 투여시 간질성 발작이 일어날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.

4) 발프로산은 알코올의 중추신경계 억제작용을 증가시킬 수 있다.

5) 알코올을 포함하여 간독성 가능성이 있는 약물과 병용시 간 독성이 악화될 수 있다.

6) 코데인과 같은 다른 활성 물질의 대사와 단백결합도 영향받을 수 있다.

7) 니모디핀(경구투여 및 외삽법에 의한 주사투여)과 병용투여시 발프로산염에 의한 대사 감소로 인하여 혈중 농도가 증가하여 니모디핀의 혈압 강하 효과가 증가할 수 있다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
성분코드	M083547/발프로산 100밀리그램 /
주성분코드	229706BIJ [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
대표코드	8806442061409
BIT 약효분류	항전간제(Anticonvulsants)
ATC 코드	Valproic acid / N03AG01 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	113 (항전간제 )
주성분코드 분석 및 중복처방 검토	[주성분코드 분석 및 중복처방 검토]
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	644206140[E01860721] [보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회] \0 원/5ml/병(2016.10.01)(최신약가) \4,771 원/5ml/병(2016.03.01)(변경전약가) [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	무색투명한 주사액이 든 바이알 [제형정보 확인]
포장·유통단위	5mL/바이알
보관방법	밀봉용기, 15 ∼ 30℃ 보관

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