| 이상반응 |
1) 다음과 같은 주요한 이상반응이 관찰되었다(‘4. 일반적 주의’ 참조).
(1) 출혈 : 중대하고 치명적인 출혈 사건이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다. 두 개내 출혈, 위장관내 출혈, 혈뇨(hematuria), 혈흉(hemothorax)을 포함한 3등급 이상의 출혈이 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자의 3.8%에서 보고되었고, 환자의 0.2%는 치명적이었다. 자반증과 점상출혈을 제외한 모든 등급의 출혈은 32%에서 보고되었다.
(2) 감염 : 중대하고 치명적인 감염 (박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염을 포함)과 기회감염이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다. 3등급 이상의 감염이 26%에서 보고되었고, 폐렴이 가장 빈번하였고(7.9%), 3.2%의 환자에서 치명적인 감염이 발생하였다. B형 간염 바이러스 재활성화로 인한 감염도 보고되었다.
(3) 혈구감소증 : 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 호중구감소증(21%), 혈소판감소증(8%), 빈혈(8%)을 포함한 3등급 이상의 혈구감소증이 보고되었다. 4등급의 호중구감소증 및 혈소판감소증이 각각 10% 및 2.5%에서 보고되었다.
(4) 2차 원발성 악성종양 : 비피부암을 포함한 2차 원발성 악성종양이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자의 14%에서 보고되었다. 비-흑색종 피부암이 8%로 가장 빈번하게 발생하였고, 흑색종(1%)을 포함하는 악성 고형암(7%) 및 혈액암(0.7%) 순으로 보고되었다.
(5) 심방세동 및 심방조동 : 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 심방세동 및 심방조동이 4.4%에서 보고되었고, 3등급 이상의 사건은 1.9%였다.
2) B세포 악성종양 환자에서의 통합분석 자료
이 약 단독요법의 안전성 프로파일은 만성 림프구성 백혈병(N=938), 발덴스트롬 마크로불린혈증(N=249), 외투세포 림프종(N=140), 변연부 림프종(N=93), 소포성 림프종(N=59)과 기타 B-세포 악성종양 환자(N=71)를 포함하는 B-세포 악성종양 환자 1550명으로부터 얻은 통합 자료를 바탕으로 하며, 노출기간 중앙값은 34.41개월이었다.
이 약의 단독요법에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥ 20%)은 상기도감염§(36%), 멍§(32%), 출혈/혈종§(30%), 호중구감소증§(30%), 근골격 통증§(27%), 발진§(25%), 폐렴§(24%), 설사(21%) 및 기침§(21%)이었다. 이 약의 단독요법에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(＞ 3%)은 호중구감소증§(21%), 폐렴§(14%), 고혈압§(8%), 혈소판감소증§(6%), 빈혈(6%) 및 출혈/혈종§(4%)이었다.
이 약과 오비누투주맙 병용요법의 안전성 프로파일은 이 약과 오비누투주맙을 병용요법으로 투여받은 소포성 림프종 환자 143명의 ROSEWOOD 연구 자료를 바탕으로 하며, 노출기간 중앙값은 12.35개월이었다. 이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 혈소판감소증§(37%), 호중구감소증§(31%) 및 피로§(27%)였다. 이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(>3%)은 호중구감소증§(25%), 혈소판감소증§(16%), 폐렴§(15%) 및 빈혈(5%)이었다.
중단 및 감량
이 약을 단독으로 투여받은 1550명의 환자 중, 4.8%의 환자가 약물이상반응으로 투여를 중단하였다. 투여 중단을 야기한 약물이상반응중 가장 흔하게 발생한 이상반응은 폐렴§(2.6%)이었다. 약물이상반응으로 인한 용량 감소는 5%에서 보고되었다.
자누브루티닙을 오비누투주맙과의 병용요법으로 투여받은 143명 중, 4.9%의 환자가 약물이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 치료 중단을 초래한 가장 빈번한 약물이상반응은 폐렴§( 4.2%)이었다. 용량 감량을 초래한 약물이상반응은 7.0%의 환자에서 발생하였다.
혈소판 수 감소†(임상검사를 바탕으로 한)가 이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 환자의 65%(모든 등급) 및 12%(3등급 또는 4등급)에서 관찰되었으며, 이에 비해 오비누투주맙을 투여받은 환자의 43%(모든 등급) 및 11%(3등급 또는 4등급)에서 관찰되었다. 모든 등급과 3등급 또는 4등급 혈소판 수 감소가 이 약 단독요법을 투여받은 환자의 39% 와 7.8%에서 각각 보고되었다.
표1. B세포 악성종양 환자에 대한 임상시험에서 보고된 이 약의 단독투여 시 이상반응
| MedDRA 기관계 대분류 |
그룹용어/ 대표용어 |
이 약 N=1550 |
| 모든 등급* (%) |
3등급 이상 (%) |
| 감염 및 기생충감염 |
상기도 감염§ |
36 |
2 |
| 폐렴§,# |
24 |
14 |
| 폐렴 |
15 |
8 |
| 하기도 감염 |
5 |
<1 |
| 요로감염§ |
14 |
2 |
| 기관지염 |
4 |
<1 |
| B형 간염 재활성화 |
<1 |
<1 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
호중구감소§ |
30 |
21 |
| 열성 호중구 감소 |
2 |
2 |
| 혈소판감소§ |
18 |
6 |
| 빈혈§ |
16 |
6 |
| 신경계 장애 |
어지러움§ |
12 |
<1 |
| 심혈관 장애 |
심방세동 및 조동 |
5 |
2 |
| 혈관 장애 |
멍§ |
32 |
<1 |
| 타박상 |
20 |
0 |
| 점상출혈 |
7 |
<1 |
| 자반증 |
5 |
<1 |
| 반상출혈 |
3 |
<1 |
| 출혈/혈종§,# |
30 |
4 |
| 혈뇨 |
11 |
<1 |
| 코피 |
8 |
<1 |
| 위장관 출혈 |
<1 |
<1 |
| 고혈압 |
17 |
8 |
| 위장관 장애 |
설사 |
21 |
2 |
| 변비 |
14 |
<1 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
발진§ |
25 |
<1 |
| 소양증 |
8 |
<1 |
| 전신 탈락 피부염 |
알수없음 |
알수없음 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근골격계 통증§ |
27 |
2 |
| 관절통 |
15 |
<1 |
| 허리통증 |
12 |
<1 |
| 일반 장애 및 투여 부위 상태 |
피로§ |
18 |
1 |
| 피로 |
14 |
1 |
| 무력증 |
4 |
<1 |
| 말초부종 |
9 |
<1 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침§ |
21 |
<1 |
| 대사 및 영양 장애 |
종양용해증후군§,# |
<1 |
<1 |
| 임상 검사 |
호중구 수 감소†,± |
52 |
22 |
| 혈소판 감소†,± |
39 |
8 |
| 헤모글로빈 감소†,± |
26 |
4 |
| * 등급은 National Cancer Institute Common Technology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE version 4.03.)을 기준으로 평가하였다. † 실험실 측정치 기준 ± 백분율은 기준선 평가와 적어도 한 번 이상의 기준선 이후 평가가 모두 가능한 환자 수를 기준으로 함. § 여러개의 이상반응 대표용어 포함 # 치명적인 이상반응 포함 |
표2. 소포성 림프종 환자에 대한 BGB-3111-212 연구에서 보고된 이 약과 오비누투주밥 병용요법으로 투여 시 이상반응(N=143)
| MedDRA 기관계 대분류 |
그룹용어/ 대표용어 |
모든 등급* (%) |
3등급 이상 (%) |
| 감염 및 기생충감염 |
상기도 감염§ |
14 |
<1 |
| 폐렴§,# |
20 |
15 |
| 폐렴 |
13 |
11 |
| 하기도 감염 |
4 |
<1 |
| 요로감염§ |
10 |
2 |
| 기관지염 |
2 |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
혈소판감소§ |
37 |
16 |
| 호중구감소§ |
31 |
25 |
| 빈혈§ |
12 |
5 |
| 신경계 장애 |
어지러움§ |
4 |
0 |
| 심혈관계 장애 |
심방 세동 및 조동 |
3 |
1 |
| 혈관 장애 |
출혈/혈종§ |
16 |
<1 |
| 혈뇨 |
5 |
0 |
| 코피 |
<1 |
0 |
| 멍§ |
15 |
0 |
| 타박상 |
8 |
0 |
| 점상출혈 |
6 |
0 |
| 자반증 |
2 |
0 |
| 반상출혈 |
1 |
0 |
| 고혈압 |
4 |
<1 |
| 위장관 장애 |
설사 |
19 |
3 |
| 변비 |
13 |
0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
발진§ |
10 |
0 |
| 소양증 |
7 |
0 |
| 전신 탈락 피부염 |
알수없음 |
알수없음 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근골격계 통증§ |
18 |
2 |
| 허리통증 |
11 |
<1 |
| 관절통 |
4 |
0 |
| 일반 장애 및 투여 부위 상태 |
피로§ |
27 |
1 |
| 피로 |
15 |
0 |
| 무력증 |
12 |
<1 |
| 말초부종 |
2 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침§ |
13 |
0 |
| 임상 검사 |
혈소판 감소†,± |
65 |
12 |
| 호중구 수 감소†,± |
48 |
18 |
| 헤모글로빈 감소†,± |
31 |
<1 |
| * 이상사례는 National Cancer Institute Common Technology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE version) 5.0)에 따라 등급을 나눴다. † 실험실 측정치 기준 § 여러개의 이상반응 대표용어 포함 # 치명적인 이상반응 포함 ± 백분율은 기준선 평가와 적어도 한 번 이상의 기준선 이후 평가가 모두 가능한 환자 수를 기준으로 함. |
3) 외투세포림프종(MCL)
외투세포림프종 환자에서의 안전성은 두 편의 단일군 임상시험(BGB-3111-206, BGB-3111-AU-003)에 참여한 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 MCL 환자 118명에서 평가되었다.
여기에 포함된 환자의 연령 중앙값은 62세(범위: 34~86세)로, 남성 75%, 아시아인 75%, 백인 21%, ECOG 0~1인 환자 94%이고, 환자들의 이전 치료 중앙값은 2회(범위: 1~4회)였다.
BGB-3111-206 시험은 혈소판 수 ≥ 75 x 109/L와 성장인자 투여와 무관한 절대 호중구 수≥ 1 x 109/L , 간효소 ≤ 2.5 × ULN, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN인 환자를 대상으로 하였고, BGB-3111-AU-003 시험은 혈소판 수≥ 50 x 109/L 와 성장인자 투여와 무관한 절대 호중구 수 ≥ 1 x 109/L, 간효소≤ 3 × ULN, 총 빌리루빈≤ 1.5 × ULN인 환자를 대상으로 하였다.
두 시험 모두 크레아티닌청소율(CLcr) ≥ 30 mL/min인 환자로 참여가 제한되었고, 이전에 동종 조혈모세포이식을 받았거나, BTK억제제에 노출된 환자, HIV에 감염된 것으로 알려진 환자 그리고 활성 B형 또는 C형 간염의 혈청학적 증거가 있는 환자 및 강력한 CYP3A 억제제 또는 강력한 CYP3A 유도제가 필요한 환자는 제외하였다.
환자들은 이 약 160 mg을 1일 2회 또는 320 mg을 1일 1회 투여받았다. 이 약을 투여받은 환자 중 79%는 6개월 이상 노출되었고 68%는 1년 이상 노출되었다.
이 약의 마지막 투여 후 30일 이내에 치명적인 사건은 118명의 MCL 환자 중 8명(7%)에서 발생했다. 치명적인 이상반응은 2명에서 발생한 폐렴, 1명에서 발생한 뇌출혈을 포함한다.
36명의 환자(31%)에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(11%) 그리고 출혈(5%)이었다.
이 약을 투여한 118명의 MCL 환자 중 8명(7%)의 환자가 임상시험에서 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 치료 중단을 초래한 가장 빈번한 이상반응은 폐렴(3.4%)이었다. 1 명(0.8%)의 환자는 용량 감량을 초래한 이상반응(B형 간염)을 경험하였다.
표3에는 BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003에서 발생한 이상반응이 요약되어 있다.
표3. BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003연구에서 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
| 신체 기관계 |
이상반응 |
환자의 비율(N=118) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 이상 (%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염¶ |
39 |
0 |
| 폐렴§ |
15 |
10^ |
| 요로 감염 |
11 |
0.8 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
발진‖ |
36 |
0 |
| 멍* |
14 |
0 |
| 위장관 장애 |
설사 |
23 |
0.8 |
| 변비 |
13 |
0 |
| 혈관 장애 |
고혈압 |
12 |
3.4 |
| 출혈† |
11 |
3.4^ |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근골격 통증‡ |
14 |
3.4 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침 |
12 |
0 |
| * 멍은 멍(bruise/bruising), 타박상, 반상출혈을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다. ^ 치명적인 이상반응 포함 † 출혈은 출혈, 혈종을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다. ‡ 근골격계 통증은 근골격계 통증, 근골격계 불편감, 근육통, 요통, 관절통, 관절염을 포함한다. § 폐렴은 폐렴, 진균성 폐렴, 크립토코쿠스 폐렴, 연쇄상구균 폐렴, 비정형 폐렴, 폐 감염, 하기도 감염, 세균성 하기도 감염, 바이러스성 하기도 감염을 포함한다. ‖ 발진은 발진을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다. ¶ 상기도 감염은 상기도 감염, 바이러스성 상기도 감염을 포함한다. |
외투세포림프종 환자의 10% 미만에서 발생한 기타 임상적으로 유의한 이상반응에는 대출혈(3등급 이상의 출혈 또는 모든 등급의 CNS 출혈로 정의)(5%) 및 두통(4.2%)을 포함한다.
표4. BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003연구의 MCL환자에서 발생한 특정 실험실적 검사치의 이상*(>20%)
| 실험실 매개변수 |
환자의 비율(N=118) |
| 모든 등급(%) |
3등급 또는 4등급(%) |
| 혈액학적 이상 |
|
|
| 호중구 감소 |
45 |
20 |
| 혈소판 감소 |
40 |
7 |
| 헤모글로빈 감소 |
27 |
6 |
| 림프구증가증† |
41 |
16 |
| 화학검사 이상 |
|
|
| 혈중 요산 증가 |
29 |
2.6 |
| ALT 증가 |
28 |
0.9 |
| 빌리루빈 증가 |
24 |
0.9 |
| * 실험실 측정치 기준. † 무증상 림프구증가증은 BTK 억제의 알려진 결과이다. |
4) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에서의 안전성은 BGB-3111-302(ASPEN) 시험의 2개 코호트에서 평가되었다. 코호트1에서는 MYD88 돌연변이(MYD88MUT)가 있는 WM 환자 199명이 무작위 배정되어 이 약(101명) 또는 이브루티닙(98명)을 투여받았다. 코호트2에서는 MYD88WT의 WM환자 26명과 MYD88 상태가 알려지지 않은 환자 2명이 포함되어 이 약을 투여받았다(단일군).
이 약을 투여받은 환자중에서, 93%는 6개월 또는 그 이상 노출되었고, 89%의 환자는 1년 이상 노출되었다.
ASPEN 시험의 코호트1에서, 이 약을 투여받은 환자(시험군 101명)의 연령 중앙값은 70세(45~87 세)였으며, 남성 67%, 백인 86%, 아시아인 4%였고, 인종이 확인되지 않은 시험대상자가 10%였다. 코호트2의 안전성 평가군(28명)에서의 연령 중앙값은 72세(39~87세)였으며, 남성 50%, 백인96%였고, 인종이 확인되지 않은 시험대상자가 4%였다.
코호트 1에서 중대한 이상반응은 이 약을 투여받은 환자의 44%에서 발생하였다. 환자의 2%를 초과하여 발생한 중대한 이상반응에는 인플루엔자(3%), 폐렴(4%), 호중구감소증 및 호중구수 감소(3%), 출혈(4%), 발열(3%) 및 열성호중구감소증(3%) 등이 있다. 코호트 2에서는 중대한 이상반응이 환자의 39%에서 발생하였고, 2명을 초과하는 환자에서 발생한 중대한 이상반응으로 폐렴 (14%)이 보고되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 코호트 1 환자의 2%에서 발생하였고 출혈(1명), 호중구감소증 및 호중구수 감소(1명)을 포함하였다; 코호트 2에서는, 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 7%에서 발생하였으며, 경막하출혈(1명) 및 설사(1명)를 포함하였다.
이상반응으로 인한 브루킨사의 투여 일시중지는 코호트 1 환자의 32%에서, 코호트 2 환자의 29%에서 발생했다. 환자의 2% 이상에서 투여 일시중지를 필요로 한 이상반응에는 코호트 1에서는 호중구감소증, 구토, 출혈, 혈소판감소증 및 폐렴이 포함하였다. 코호트 2에서 2명 이상의 환자에서 투여 일시중지를 하게 된 이상반응은 폐렴과 발열을 포함한다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 코호트 1 환자의 11%에서, 코호트 2 환자의 7%에서 발생하였다. 환자의 2%를 초과하여 용량 감량을 필요로 한 이상반응에는 코호트 1에서 호중구 감소증을 포함하였다. 이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 코호트 2에서는 2명 발생하였다 (각각 설사 및 폐렴).
표 5에는 ASPEN에서 코호트 1에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 5. 코호트 1에서 이 약을 투여받은 WM 환자에서 발생한 이상반응(≥ 10%)
| 신체 기관계 |
이상반응 |
이 약 (N=101) |
이브루티닙(N=98) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급(%) |
모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급(%) |
| 감염 및 기생 충 감염 |
상기도 감염 ¶ |
44 |
0 |
40 |
2 |
| 폐렴 § |
12 |
4 |
26 |
10 |
| 요로 감염 |
11 |
0 |
13 |
2 |
| 위장관 장애 |
설사 |
22 |
3 |
34 |
2 |
| 오심 |
18 |
0 |
13 |
1 |
| 변비 |
16 |
0 |
7 |
0 |
| 구토 |
12 |
0 |
14 |
1 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상 태 |
피로 # |
31 |
1 |
25 |
1 |
| 발열 |
16 |
4 |
13 |
2 |
| 말초 부종 |
12 |
0 |
20 |
0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
멍 * |
20 |
0 |
34 |
0 |
| 발진 ‖ |
29 |
0 |
32 |
0 |
| 가려움 |
11 |
1 |
6 |
0 |
| 근골격 및 결 합 조직 장애 |
근골격 통증 ‡ |
45 |
9 |
39 |
1 |
| 근육 경련 |
10 |
0 |
28 |
1 |
| 신경계 장애 |
두통 |
18 |
1 |
14 |
1 |
| 어지러움 |
13 |
1 |
12 |
0 |
| 호흡기, 흉곽, 및 종격 장애 |
기침 |
16 |
0 |
18 |
0 |
| 호흡곤란 |
14 |
0 |
7 |
0 |
| 혈관 장애 |
출혈 † |
42 |
4 |
43 |
9 |
| 고혈압 |
14 |
9 |
19 |
14 |
| * 멍은 “멍”, “타박상” 또는 “반상출혈”을 포함하는 모든 관련용어를 포함한다. † 출혈은 코피, 혈뇨, 결막 출혈, 혈종, 직장 출혈, 안와주위 출혈, 구강 출혈, 시술 후 출혈, 객혈, 피부 출혈, 치질 출혈, 귀 출혈, 눈 출혈, 출혈성 체질, 안와주위 혈종, 경막하 출혈, 창상 출혈, 위 출혈, 하부 위장관 출혈, 자발성 혈종, 외상성 혈종, 외상성 두개 내출혈, 종양 출혈, 망막 출혈, 혈변, 출혈성 설사, 출혈, 흑색변, 시술 후 혈종, 경막하 혈종, 항문 출혈, 출혈성 질환, 심낭 출혈, 폐경 후 출혈, 장루 부위 출혈, 지주막하 출혈을 포함한다. # 피로는 무력증, 피로, 무기력을 포함한다. ‡ 근골격계 통증은 요통, 관절통, 사지통증, 근골격계 통증, 근육통, 뼈 통증, 척추 통증, 근골격계 흉통, 목 통증, 관절염 및 근골격계 불편감을 포함한다. § 폐렴은 하기도감염, 폐침윤, 폐렴, 흡인성 폐렴, 바이러스성 폐렴을 포함한다. ‖ 발진은 발진, 반구진 발진, 홍반, 홍반성 발진, 약물발진, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 소양성 발진, 피부염, 광 피부염, 여드름형 피부염, 정체 피부염, 혈관염 발진, 눈꺼풀 발진, 두드러기, 피부독성과 관련된 모든 용어를 포함한다 ¶ 상기도감염은 상기도 감염, 후두염, 비인두염, 부비동염, 비염, 바이러스성 상기도 감염, 인두염, 리노 바이러스 감염, 상기도 충혈을 포함한다. |
이 약을 투여 받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 국소 감염, 심방세동 또는 심방조동, 그리고 혈뇨를 포함하였다.
표 6는 ASPEN에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표 6. 코호트 1에서 이 약을 투여받은 WM 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상* (≥20%)
| 실험실 이상 |
이 약1 |
이브루티닙1 |
| 모든 등급(%) |
3등급 또는 4 등급(%) |
모든 등급(%) |
3등급 또는 4 등급(%) |
| 혈액학적 이상 |
|
|
|
|
| 호중구 감소 |
50 |
24 |
34 |
9 |
| 혈소판 감소 |
35 |
8 |
39 |
5 |
| 헤모글로빈 감소 |
20 |
7 |
20 |
7 |
| 화학검사 이상 |
|
|
|
|
| 빌리루빈 증가 |
12 |
1 |
33 |
1 |
| 칼슘 감소 |
27 |
2 |
26 |
0 |
| 크레아티닌 증가 |
31 |
1 |
21 |
1 |
| 포도당 증가 |
45 |
2.3 |
33 |
2.3 |
| 칼륨 증가 |
24 |
2 |
12 |
0 |
| 요산염 증가 |
16 |
3.2 |
34 |
6 |
| 인산염 감소 |
20 |
3.1 |
18 |
0 |
| * 실험실 측정치 기준. 1 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 86에서 101까지 다양했다. |
5) 변연부 림프종 (MZL)
두 개의 단일군 임상시험인 BGB-3111-214와 BGB-3111-AU-003에 참여한 이전에 치료를 받은 적이 있는 88명의 MZL 환자에서 이 약의 안전성을 평가하였다 [임상시험정보 참조(14.4)]. 이들 연구는 절대 호중구수 ≥ 1 x 109/L, 혈소판 수 ≥ 50 또는 ≥ 75 x 109/L 및 적절한 간기능을 요구하였고, 강한 CYP3A 억제제 또는 유도제 투여가 요구되는 환자는 제외하였다. 환자들은 이 약 160 mg을 1일 2회 (97%) 또는 320 mg을 1일 1회 (3%) 투여받았다. 두 연구에서 통합된 연령 중앙값은 70세 (37 ~ 95세)였으며, 남성 52%, 백인 64%이었고, 아시아인 19% 였다. 대부분의 환자 (92%)는 0~1의 ECOG 전신수행상태를 가졌다. 80%가 이 약을 6개월 이상 투여받았고, 67%는 이 약을 1년 이상 투여받았다.
2건의 치명적인 이상반응(2.3%)가 이 약의 마지막 투여 후 30일 이내에 발생했다. 치명적인 이상반응은 심근경색과 Covid-19 관련 사망을 포함한다.
중대한 이상반응은 환자의 40%에서 발생하였다. 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응은 발열 (8%)과 폐렴 (7%)이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 6%에서 발생하였고, 용량감량은 환자의 2.3%에서, 일시중지는 환자의 34%에서 발생하였다. 용량 변경의 주요 원인은 호흡기 감염(13%)이었다.
표 7 에는 BGB-3111-214 및 BGB-3111-AU-003에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 7. 이 약을 투여받은 MZL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
| 신체 기관계 |
이상반응 |
환자의 비율 (N=88) |
| 모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염a |
26 |
3.4 |
| 요로 감염 b |
11 |
2.3 |
| 폐렴 c† |
10 |
6 |
| 위장관 장애 |
설사 d |
25 |
3.4 |
| 복통 e |
14 |
2.3 |
| 오심 |
13 |
0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
멍 f |
24 |
0 |
| 발진 g |
21 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근골격 통증 h |
27 |
1.1 |
| 혈관 장애 |
출혈 i |
23 |
1.1 |
| 전신 장애 |
피로 j |
21 |
2.3 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침 k |
10 |
0 |
| † COVID-19 폐렴의 치명적인 사건 2개 포함. a 상기도 감염은 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 편도선염, 비염, 바이러스성 상기도 감염을 포함한다. b 요로 감염은 요로 감염, 방광염, Escherichia에 의한 요로 감염, 신우신염을 포함한다. c 폐렴은 COVID-19 폐렴, 폐렴, 기관지 폐 아스페르길루스증, 하기도 감염, 기질화 폐렴을 포함한다. d 설사는 설사 및 출혈성 설사를 포함한다. e 복통은 복통, 상복부 통증, 복부 불편감을 포함한다. f 멍은 타박상, 반상출혈, 멍이 드는 경향 증가, 시술 후 타박상을 포함한다. g 발진은 발진, 반점 구진상 발진, 소양성 발진, 피부염, 알레르기성 피부염, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 호산구증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응, 홍반, 광민감반응, 홍반성 발진, 구진상 발진, 지루성 피부염을 포함한다. h 근골격계 통증은 요통, 관절통, 근골격계 통증, 근육통, 사지 통증, 근골격계 흉통, 골통증, 근골격계 불편감, 경부 통증을 포함한다. i 출혈은 코피, 혈뇨, 치질성 출혈, 혈종, 객혈, 결막 출혈, 출혈성 설사, 요로 출혈, 구강 출혈, 폐혈종, 피하 혈종, 치은 출혈, 흑색변, 상부 위장관 출혈을 포함한다. j 피로는 피로, 졸음증, 무력증을 포함한다. k 기침은 기침과 젖은 기침을 포함한다. |
이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 말초 신경병증, 이차성 원발암, 어지럼증, 부종, 두통, 점상출혈, 자반증 및 심방세동 또는 심방조동을 포함한다.
표 8은 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표 8. MZL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상(≥ 20%)
| 실험실 이상1 |
환자의 비율 |
| 모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 이상 |
|
|
| 호중구 감소 |
43 |
15 |
| 혈소판 감소 |
33 |
10 |
| 림프구 감소 |
32 |
8 |
| 헤모글로빈 감소 |
26 |
6 |
| 화학검사 이상 |
|
|
| 포도당 증가 |
54 |
4.6 |
| 크레아티닌 증가 |
34 |
1.1 |
| 인산염 감소 |
27 |
2.3 |
| 칼슘 감소 |
23 |
0 |
| ALT 증가 |
22 |
1.1 |
| 1 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 87에서 88까지 다양했다. |
6) 만성 림프구성 백혈병(CLL) / 소 림프구성 림프종(SLL)
이 약의 안전성은CLL/SLL 환자 675명을 대상으로 이 약 (1일2회 160 mg 투여) 의 2건의 무작위대조 임상시험을 통해 평가되었다[임상시험 정보 참조 14.4]. 이 연구는 65세 이상 또는 총 누적질병평가척도(CIRS)>6, CLcr 30-69 mL/min, 또는 심각하거나 빈번한 감염 병력이 있는 18세에서 65세 사이의 환자로 정의되는 플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙 (FCR) 요법이 적합하지 않는 환자를 대상으로 하였다. AST나 ALT가 정상 상한치(Upper Limit of Normal, ULN)의 2배 이상, 또는 빌리루빈이 ULN의 3배 이상이고 강력한 CYP3A 억제제나 유도제가 필요한 환자는 제외했다.
BGB-3111-304 (SEQUOIA)
이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에 대한 이 약의 단독요법의 안전성이 무작위, 다기관, 공개, 활성대조시험를 통해 평가되었다 [임상시험 정보 참조 14.4]. 17p13.1염색체 결손(17p결손)이 없는 환자(코호트 1)는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 160mg 1일 2회를 투여받거나 (n=240) 또는 6주기(cycles)동안 벤다무스틴 및 리툭시맙(BR)을 투여받았다 (n=227). 벤다무스틴은 각 주기의 첫 이틀 동안 90 mg/m2/day로 정맥투여 되었고, 리툭시맙은 1주기의 day 1에 375 mg/m2, 2-6주기의 day 1 에 500 mg/m2 이 투여되었다.
또한비무작위 단일군(코호트2)의 17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL환자 111명에 대해 이 약을 동일한 요법으로 평가하였다.
무작위 코호트: 17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL
17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서, 연령 중앙값은 70세였고, 남성 62%, 백인은89%, 아시아인은2%, 흑인 2%이었다.대부분의 환자(93%)는 ECOG 전신수행상태 점수가 0에서 1이었다.
이 약의 노출기간 중앙값은 26개월이었으며 71%가 2년 이상 노출되었다.
이 약을 투여 받은 36%의 환자에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 5% 이상의 환자들에게서 발생한 중대한 이상반응은 COVID-19, 폐렴 및 2차 원발성 악성종양(각각5%)이었다. 치명적인 이상반응은 11명의 환자(4.6%)에서 발생했으며 주요 사망 원인은 COVID-19 (2.1%)이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 8%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 8%에서, 일시중지는 환자의 46%에서 발생하였다. 이 약의 영구 중단의 주요 원인이 된 이상반응은 2차 원발성 악성종양과 COVID-19 였다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의 5% 이상)은 호흡기감염(COVID-19, 폐렴) 및 출혈이었다.
표 9에는 무작위 코호트에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표9. BGB-3111-304(SEQUOIA) 연구에서 17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
| |
|
17p결손이 없는 CLL/SLL |
| |
이 약 (N=240) |
벤다무스틴 및 리툭시맙 (N=227) |
| 신체기관계 |
이상반응 |
모든등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근골격 통증a |
33 |
1.7 |
17 |
0.4 |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염b |
28 |
1.3 |
15 |
0.9 |
| 폐렴c |
13* |
5 |
8† |
4 |
| 혈관 장애 |
출혈d |
27* |
4 |
4 |
0.4 |
| 고혈압e |
14 |
7 |
5 |
2.6 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
발진f |
24 |
1.3 |
30 |
5 |
| 멍g |
24 |
0 |
2.6 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침e |
15 |
0 |
10 |
0 |
| 위장관장애 |
설사 |
14 |
0.8 |
12† |
0.9 |
| 변비 |
10 |
0.4 |
18 |
0 |
| 구토 |
10 |
0 |
33 |
1.3 |
| 전신 장애 |
피로h |
14 |
1.3 |
21 |
1.8 |
| 신생물 |
2차 원발성 악성종양i |
13* |
6 |
1.3 |
0.4 |
| 신경계 장애 |
두통e |
12 |
0 |
8 |
0 |
| 어지러움j |
11 |
0.8 |
5 |
0 |
| * 3개의 치명적인 결과 포함 † 2개의 치명적인 결과 포함 a 근골격계 통증은 근골격계 통증, 관절통, 요통, 사지통증, 근육통, 목통증, 척추통, 근골격계 불편감, 골통증을 포함한다. b 상기도 감염은 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 비염, 인두염, 상기도 울혈, 후두염, 편도선염, 상기도 염증 및 관련 용어들을 포함한다. c 폐렴은 폐렴, COVID-19 폐렴, 하기도 감염, 폐 침윤 및 특정 유형의 감염을 포함한 관련 용어들을 포함한다. d 출혈은 혈종, 출혈, 출혈성 및 출혈을 나타내는 관련 모든 용어를 포함한다. e 다수의 유사한 이상반응 용어를 포함한다. f 발진은 발진, 피부염, 약물 발진 및 관련 용어를 포함한다. g 멍은 멍, 타박상, 반상출혈을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다. h 피로는 피로, 무기력, 무력증을 포함한다. i 2차 원발성 악성종양은 비흑색종 피부암, 악성 고형종양(폐, 신장, 비뇨생식기, 유방, 난소 및 직잡 포함) 및 만성 골수성 백혈병을 포함한다. j 어지러움은 현기증 및 어지러움을 포함한다. |
해당 코호트에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응에는 COVID-19 (9%), 부종(8%), 상복부 통증(8%), 요로감염(7%) 및 심방세동 또는 조동(3.3%) 이 있었다.
표10은 이 코호트에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표 10. BGB-3111-304(SEQUOIA) 에서17p결손이 없고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)
| 실험실 이상a |
이 약 |
벤다무스틴 및 리툭시맙 |
| 모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 이상 |
|
|
|
|
| 호중구 감소 |
37 |
15 |
80 |
53 |
| 헤모글로빈 감소 |
29 |
2.5 |
66 |
8 |
| 혈소판 감소 |
27 |
1.7 |
61 |
11 |
| 백혈구 증가 |
21b |
21 |
0.4 |
0.4 |
| 화학검사 이상 |
|
|
|
|
| 포도당 증가c |
55 |
7 |
67 |
10 |
| 크레아티닌 증가 |
22 |
0.8 |
18 |
0.4 |
| 마그네슘증가 |
22 |
0 |
14 |
0.4 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
21 |
2.1 |
23 |
2.2 |
| a 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 이 약 투여군에서 239, 벤다무스틴 및 리툭시맙 군에서 227 이었다. 등급은 NCI CTCAE 기준을 근거로 했다. b 15%에서 림프구가 증가함 c 비 공복 상태 |
단일군 코호트: 17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL
이전에 치료 받지 않은 17p del CLL/SLL 환자 111명의 연령 중앙값은 70세 였으며, 남성 71%, 백인은 95%, 아시아인은 1%이었다. 대부분의 환자(87%)는 ECOG 전신수행상태 점수가 0에서 1사이였다. 이 약의 노출 기간 중앙값은 30개월이었다.
치명적인 이상반응이 3명의 환자(2.7%)에서 발생하였으며 각각 폐렴, 신부전, 대동맥 박리 1명씩이었다. 이 약을 투여받은 환자의 41%에서 중대한 이상반응이 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 폐렴(8%) 및 2차 원발성 악성종양(7%) 이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 5%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 5%에서, 일시중지는 환자의 51%에서 발생하였다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의5% 이상)은 폐렴, 호중구소증, 2차 원발성 악성종양 및 설사였다.
표11에 이 코호트에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표11. BGB-3111-304(SEQUOIA) 17p 결손이 있고, 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
| |
|
17p결손이 있는 CLL/SLL |
| |
이 약 (N=111) |
| 신체 기관계 |
이상반응 |
모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염a |
38 |
0 |
| 폐렴b |
20* |
8 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근골격통증c |
38 |
2.7 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
발진d |
28 |
0 |
| 멍e |
26 |
0.9 |
| 혈관 장애 |
출혈f |
28 |
4.5 |
| 고혈압g |
11 |
5.4 |
| 신생물 |
2차 원발성 악성종양h |
22† |
6 |
| 위장관 장애 |
설사 |
18 |
0.9 |
| 구토 |
16 |
0 |
| 변비 |
15 |
0 |
| 상복부통증g |
12 |
1.8 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침g |
18 |
0 |
| 호흡곤란g |
13 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
피로i |
14 |
0.9 |
| 신경계 장애 |
두통 |
11 |
1.8 |
| * 1개의 치명적인 결과 포함 † 13%의 비흑색종피부암 포함 a 상기도 감염은 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 비염, 인두염, 상기도 충혈, 상기도 염증, 바이러스성 상기도 감염 및 관련 용어를 포함한다. b 폐렴은 폐렴, COVID-19폐렴, 하기도 감염 및 특정 유형의 감염을 포함한 관련 용어를 포함한다. c 근골격계 통증은 근골격계 통증, 관절통, 허리 통증, 사진 통증, 근육통, 목 톡증, 골 통증을 포함한다. d 발진은 발진, 피부염, 독성 피부 발진 및 관련 용어를 포함한다. e 멍은 멍, 타박상 또는 반상출혈을 포함하는 모든 용어를 포함한다. f 출혈은 혈종, 출혈, 출혈성 및 출혈을 나타내는 관련 모든 용어를 포함한다. g 유사한 이산반응 용어를 여러 개 포함한다. h 2차 원발성 악성종양은 비흑색종 피부암, 악성 고형 종양(방광, 폐, 신장, 유방, 전립성, 난소, 골반 및 요관 포함) 및 악성 흑색종을 포함한다 i 피로는 피로, 무기력, 무력증을 포함한다. |
해당 코호트에서 이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응에는 요로감염(8%), 부종(7%), 심방세동 또는 조동(4.5%), COVID-19 (3.6%) 가 있었다.
표12은 이 코호트에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표12. BGB-3111-304(SEQUOIA)에서17p결손이 있고 이전에 치료받지 않은 CLL/SLL 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)
| 실험실 이상a |
이 약 |
| 모든 등급(%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 이상 |
|
|
| 호중구 감소 |
42 |
19b |
| 헤모글로빈 감소 |
26 |
3.6 |
| 혈소판 감소 |
23 |
0.9 |
| 화학검사 이상 |
|
|
| 포도당 증가c |
52 |
6 |
| 마그네슘 증가 |
31 |
0 |
| 크레아티닌 증가 |
27 |
0.9 |
| a 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 110에서 111까지 다양했다. 등급은 NCI CTCAE 기준을 근거로 하였다. b 4등급, 9% c 비 공복 상태 |
BGB-3111-305 (ALPINE)
이전에 치료받은 CLL/SLL 환자에 대한 이 약의 단독요법의 안전성이 무작위, 다기관, 공개, 활성대조시험를 통해 평가되었다[임상시험 정보 참조 14.4]. ALPINE 시험에서, 질병의 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 324명의 환자는 이 약 단독요법으로 1일 2회160mg 경구투여 받았으며, 324명의 환자는 이브루티닙 단독요법으로 420mg 경구투여 받았다. ALPINE 연구에서, 이 약에 대한 노출기간 중앙값은 24개월이었다. 이 약 투여군에서 사망으로 이어진 이상반응이 24명의 환자(7%)에서 발생하였다. 1% 이상의 환자에서 발생한 사망으로 이어진 이상반응은 폐렴 (2.8%) 와 COVID-19 감염 (1.9%) 이었다.
이 약 투여군 104명의 환자(32%)가 1건 이상의 중대한 이상반응을 보고하였다. 환자의 5% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(10%), COVID-19 (7%) 및 2차 원발성 악성종양(5%) 이었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 13%에서 발생하였고, 용량 감량은 환자의 11%에서, 일시중지는 환자의 42%에서 발생하였다. 치료 중단의 주요 원인은 폐렴이었다. 용량 변경의 주요 원인(모든 환자의 5% 이상)은 호흡기 감염(COVID-19, 폐렴) 및 호중구 감소증이었다.
표13에 ALPINE시험에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표13. BGB-3111-305(ALPINE) 에서 이 약을 투여받은 재발성/불응성 CLL/SLL 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
| 신체기관계 |
|
이 약 (N=324) |
이브루티닙 (N=324) |
| 이상반응 |
모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염a |
27 |
1.2 |
22 |
1.2 |
| 폐렴b |
18* |
9 |
19† |
11 |
| COVID-19c |
14* |
7 |
10† |
4.6 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근골격통증d |
26 |
0.6 |
28 |
0.6 |
| 혈관장애 |
출혈e |
24* |
2.5 |
26† |
3.7 |
| 고혈압f |
19 |
13 |
20 |
13 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
발진g |
20 |
1.2 |
21 |
0.9 |
| 멍h |
16 |
0 |
14 |
0 |
| 위장관 장애 |
설사 |
14 |
1.5 |
22 |
0.9 |
| 전신 장애 |
피로i |
13 |
0.9 |
14 |
0.9 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기침f |
11 |
0.3 |
11 |
0 |
| 신경계 장애 |
어지러움f |
10 |
0 |
7 |
0 |
| * 치명적인 결과 포함 : 폐렴(9명), COVID-19(8명), 출혈 (1명) † 치명적인 결과 포함 : 폐렴(10명), COVID-19(9명), 출혈 (2명) a 상기도 감염은 상기도 감염, 부비동염, 인두염, 비염, 비인두염, 후두염, 편도염 및 관련 용어를 포함한다. b 폐렴은 폐렴, COVID-19 폐렴, 하기도 감염, 폐 침윤 및 특정 유형의 감염을 포함한 관련 용어를 포함한다. c COVID-19은 COVID-19, COVID-19 폐렴, 급성 COVID-19 후 증후군, SARS-CoV-2 검사 결과 양성을 포함한다. d 근골격계 통증은 근골격계 통증, 관절통, 허리 통증, 사지 통증, 근육통, 목 통증, 척추 통증, 뼈 통증 및 근골격계 불편함을 포함한다. e 출혈은 혈종, 출혈, 출혈성 및 출혈을 나타내는 관련 모든 용어를 포함한다. f 다수의 유사한 이상반응 용어를 포함한다. g 발진은 발진, 피부염 및 관련 용어를 포함한다. h 멍은 멍, 타박상 또는 반상출혈을 포함하는 모든 용어를 포함한다. i 피로는 무력증, 피로, 무기력을 포함한다. |
이 약을 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응에는 요로감염(9%), 심방 세동 또는 조동(4.6%)을 포함한 심실 위 부정맥(9%), 상복부 통증(8%), 두통(8%), 가려움증(6.2%), 변비 (5.9%) 및 부종(4.6%)이 있었다.
표14은 ALPINE 시험 에서 발생한 실험실 검사치의 이상을 요약하였다.
표14. BGB-3111-305(ALPINE)에서 이 약을 투여받은 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상 (≥20%)
| 실험실 이상a |
이 약 |
이브루티닙 |
| 모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
모든 등급(%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 이상 |
|
|
|
|
| 호중구 감소 |
43 |
15 |
33 |
16 |
| 헤모글로빈 감소 |
28 |
4 |
32 |
3.7 |
| 림프구 증가 |
24 |
19 |
26 |
19 |
| 혈소판 감소 |
22 |
4 |
24 |
3.4 |
| 화학검사 이상 |
|
|
|
|
| 포도당 증가 |
52 |
5 |
29 |
2.8 |
| 크레아티닌 증가 |
26 |
0 |
23 |
0 |
| 인산 감소 |
21 |
2.5 |
13 |
2.2 |
| 칼슘 감소 |
21 |
0.6 |
29 |
0 |
| a비율을 계산하는 데 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 이 약 투여군에서 321이었고 이브루티닙군에서 320에서 321까지 다양했다. 등급은 NCI CTCAE 기준을 기반으로 하였다. |
7) 소포성 림프종(FL)
이 약과 오비누투주맙 병용요법의 안전성은 무작위, 다기관, 공개 라벨 시험인 BGB-3111-212(ROSEWOOD) 연구에서 재발성 또는 불응성 소포성 림프종(FL) 성인 환자 143명을 대상으로 평가되었다[임상시험정보 참조 14.5]. 이 연구에서는 절대 호중구 수 ≥1×109/L, 혈소판 수 ≥50×109/L, CLcr ≥30/min의 기준이 요구되었으며 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제가 필요한 환자는 제외했다.
환자들은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 160mg을 오비누투주맙과 병용하여 1일 2회 투여받거나(n=143), 오비누투주맙 단독요법(n=71)을 투여받도록 2:1로 무작위 배정되었다. 오비누투주맙 1000mg을 1주기의 1일, 8일, 15일; 2-6주기의 1일; 이후 매 8주마다 최대 20회 투여하였다. 연구자의 재량에 따라 1주기 1일차에 오비누투주맙 1000mg 대신 1주기 1일차(100mg)과 2일차(900mg)에 정맥투여했다.
이 약과 오비누투주맙을 병용투여받은 환자의 연령 중앙값은 63세였으며, 49%는 여성, 63%는 백인, 21%는 아시아인이었다. 대부분의 환자(97%)는 ECOG 수행도평가가 0~1였다. 이 약 치료기간의 중앙값은 12개월이었으며, 환자의 24%는 최소 2년동안 치료를 받았다. 중대한 이상반응은 이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 환자의 35%에서 발생했다. 환자의 5% 이상에서 나타난 중대한 이상반응은 폐렴(11%)과 COVID-19(10%)를 포함하였다. 치명적인 이상반응은 환자의 4.2%에서 발생했으며, 주요 사망 원인은 COVID-19(2.1%)였다.
이상반응으로 인해 환자의 17%가 이 약의 영구중단, 9%는 용량 감소, 40%는 일시 중단으로 이어졌다. 환자의 2% 이상에서 영구중단으로 이어진 이상반응은 폐렴, COVID-19 및 2차 원발성 악성종양이었다. 이 약 용량 조절의 주요 원인(전체 환자의 42%)는 폐렴, COVID-19, 혈소판 감소증, 호중구감소증이었다.
표 15에는 BGB-3111-212 연구에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 15. BGB-3111-212 연구에서 이 약을 투여받은 재발성 또는 불응성 FL 환자에서 발생한 이상반응(≥ 10%)
| 신체 기관계 |
BGB-3111-212 |
| 이 약 + 오비누투주맙 N=143 |
오비누투주맙 N=71 |
| 모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 전신 장애 및 투여부위 이상 |
| 피로a,b |
27 |
1.4 |
25 |
1.4 |
| 발열 |
13 |
0 |
20 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 근골격 통증a,c |
22 |
3.5 |
23 |
1.4 |
| 혈관장애 |
| 출혈a,d |
20 |
1.4 |
10 |
1.4 |
| 위장관장애 |
| 설사 |
18 |
2.8 |
17 |
1.4 |
| 변비 |
13 |
0 |
9 |
0 |
| 복부통증a |
11 |
2.1 |
11 |
0 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 상기도 감염a,e |
17 |
2.8 |
10 |
0 |
| 폐렴a,f,* |
15 |
13 |
11 |
7 |
| COVID- 19a,* |
13 |
9 |
11 |
4.2 |
| 헤르페스바이러스 감염g |
11 |
2.1 |
1.4 |
0 |
| 요로 감염h |
10 |
1.4 |
7 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 중격장애 |
| 기침a |
14 |
0 |
14 |
0 |
| 호흡 곤란a,* |
11 |
2.1 |
13 |
0 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 발진a,i |
11 |
0 |
14 |
0 |
| * 치명적인 결과를 포함한다: COVID-19 (3명), 폐렴(2명), 호흡 곤란(1명). a 다수의 관련 용어를 포함한다. b 피로: 피로, 무력증 및 기면 c 근골격 통증: 요통, 근골격통계 통증, 근골격계 불편감, 비심장성 흉통, 목 통증, 사지 통증, 근육통, 척추통, 골통증, 관절통, 및 관련용어 d 출혈: 혈종, 출혈, 출혈성 및 출혈을 나타내는 관련 모든 용어를 포함 e 상기도감염: 상기도감염, 부비동염, 인두염, 후두염, 비염, 비인두염, 후두인두염, 세균성 편도선염, 및 관련용어 f 폐렴: 폐렴, COVID-19 폐렴, 폐 침윤, 폐 경화, 및 특정 유형의 감염을 포함한 관련 용어 g 헤르페스 바이러스 감염: 헤르페스 바이러스 감염, 대상포진, 단순포진, 단순포진 재활성화, 수두, 및 엡스타인-바바이러스혈증 h 요로감염: 요로감염, 방광염, 신우신염, 및 관련 용어 i 발진: 발진, 홍반, 피부염, 약물발진, 피부반응, 및 관련용어 |
이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 환자 중 10% 미만에서 발생한 임상적으로 유의한 이상반응은 멍, 부종, 가려움증, 점상출혈, 구토, 두통, 관절통, 고혈압, 패혈증, 심부정맥, 신부전, 발열성 호중구 감소증, 아미노전이효소 상승, 및 폐렴 포함한다.
표16. BGB-3111-212 연구에서 이 약을 투여받은 환자에서 베이스라인 대비 악화된 특정 실험실적 검사치의 이상(≥10%)
| 실험실 이상a |
BGB-3111-212 |
| 이 약 + 오비누투주맙 |
오비누투주맙 |
| 모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 또는 4등급 (%) |
| 혈액학적 이상 |
| 혈소판 감소 |
65 |
11 |
43 |
11 |
| 호중구 감소 |
47 |
17 |
42 |
14 |
| 헤모글로빈 감소 |
31 |
0.8 |
23 |
0 |
| 백혈구 감소 |
30 |
11 |
51 |
25 |
| 화학검사 이상 |
| 포도당 증가b |
53 |
8 |
41 |
9 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
23 |
0 |
28 |
0 |
| 인산염 감소 |
21 |
0.8 |
14 |
0 |
| a 비율 계산에 사용된 분모는 베이스라인 값 및 적어도 하나의 치료 후 값이 있는 환자 수를 기준으로 이 약 + 오비누투주맙 병용군에서 122, 오비누투주맙 단독군에서 56~58으로 다양하였다. 등급은 NCI CTCAE 기준을 기반으로 하였다. b 비공복 상태 |
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