| 이상반응 |
1) 외국에서 실시된 조현병에 관한 임상시험에서 보고된 이상반응
(1) 다음의 표는 위약대조 임상시험에서 지프라시돈에 대한 관련성이 있을 가능성이 있는, 관련성이 있다고 생각되는, 혹은 관련성이 알려지지 않은 이상반응이지만 임상시험에서 1% 이상의 비율로 보고된 것들을 보여주고 있다.
| 신체계 / 이상반응 |
이상반응이 보고된 환자의 비율 |
| |
지프라시돈 (N=1063) |
위약 (N=424) |
| 전신계 |
| 무력 |
1.5 |
0.5 |
| 두통 |
2.1 |
1.9 |
| 소화기계 |
| 변비 |
1.4 |
1.0 |
| 구갈 |
1.7 |
0.5 |
| 타액분비증가 |
1.0 |
0.7 |
| 구역 |
2.9 |
1.4 |
| 구토 |
1.6 |
1.2 |
| 대사 및 영양계 |
| 체중감소 |
1.4 |
1.7 |
| 신경계 |
| 초조 |
1.4 |
0.9 |
| 정좌불능 |
6.8 |
5.2 |
| 불안 |
1.0 |
1.9 |
| 어지러움 |
2.6 |
2.1 |
| 운동장애 |
1.0 |
1.9 |
| 근긴장이상 |
2.5 |
1.2 |
| 추체외로 증후군 |
4.1 |
2.4 |
| 과다근육긴장증 |
1.2 |
0.5 |
| 불면 |
3.9 |
5.0 |
| 졸림 |
8.9 |
2.6 |
| 떨림 |
1.5 |
1.7 |
(2) 다음은 위약대조 임상시험에서 1% 미만의 빈도이면서 위약에 비해 높게 나타난 이상반응이다.
| 신체계 |
흔하지 않은 (0.1%≤빈도<1%) |
드문 (0.01%≤빈도<0.1%) |
| 전신계 |
실험실 검사 이상, 동통 |
알러지반응, 발열, 자살상상 |
| 심혈관계 |
저혈압, 기립성 저혈압, 빈맥 |
서맥, 울혈성심부전, 편두통 |
| 소화기계 |
소화불량, 고창, 혀부종 |
위염, 지방침착성간 |
| 혈액 및 림프계 |
- |
호산구증가증 |
| 대사 및 영양계 |
ALT 증가, 목마름 |
알칼라인 포스파타아제 증가, 탈수증, LDH 증가 |
| 근골격계 |
관절질환, 다리경련 |
관절통, 근육통, 근무력증 |
| 신경계 |
무도병아테토제, 차골성경축, 우울증, 구음장애, 대발작, 환각, 적개심, 운동기능감소증, 근력저하, 안구운동발작, 지각이상, 언어장애, 지연성 운동장애, 현기증 |
꿈이상, 비정상적 보행, 운동불능증, 운동실조, 혼돈, 신경병증, 마비, 혼미, 정동둔마 |
| 호흡기계 |
비염 |
- |
| 피부 및 부속기관 |
반점상구진성 발진, 발진, 두드러기 |
건선, 피부질환 |
| 특수기관 |
시각이상 |
약시, 결막염, 안구건조증, 시신경염 |
| 요로비뇨기계 |
요실금 |
배뇨곤란, 여성형유방증, 발기부전 |
(3) 추체외로 증후군: 이중맹검, 활성약물 대조 임상시험에서, 추체외로 증후군에 대한 복합적 척도인 Movement Disorder Burden Scale이 할로페리돌과 리스페리돈에 비해 지프라시돈에서 더 양호하게 나타났다 (p<0.05). 단기간, 위약대조 임상시험에서, Simpson Angus scale과 Barnes akathisia scale에서 지프라시돈 투여군과 위약투여군에서 유사한 양상을 보였다. 뿐만 아니라, 좌불안석증의 보고 빈도와 항콜린성 약물의 사용 빈도가 지프라시돈에 비해 할로페리돌과 리스페리돈군에서 더 높게 나타났다. 단기간, 위약대조 임상시험에서 지프라시돈을 투여받은 환자와 위약을 투여받은 환자로부터 보고된 추체외로 증후군의 빈도는 각각 5%와 1%이었다.
(4) QT 간격: 임상시험에서, 스크리닝 단계와 비교했을 때 연장된 QT 간격의 평균치가 3.3 msec이었다. 60 msec를 초과하는 연장은 지프라시돈과 위약을 투여받은 환자로부터 각각 추적한 결과의 1.3%와 0.7%에서 관찰되었다. 시판전 임상시험 데이터베이스에서, QTc 연장에 있어서 임상적으로 유의한 정도의 이상 (≥500 msec)으로 보고된 임상례가 지프라시돈을 투여받은 환자의 경우 총 3095례 중 2례 (0.06%), 위약을 투여받은 환자의 경우 총 440례 중 1례 (0.23%)이었다.
(5) 단기간, 위약대조로 진행된 임상시험에서 이상반응의 용량의존성: 4개의 조현병에 대한 임상시험으로부터 얻은 자료를 가지고 용량반응 분석을 한 결과, 다음과 같은 이상반응에 대해 명백한 용량상관성이 확인되었다 : 무력증, 기립성 저혈압, 식욕부진, 입안건조, 타액분비 증가, 관절통, 불안, 어지러움, 근긴장이상, 과다근육긴장증, 졸림, 떨림, 비염, 발진, 시각이상
(6) 활력징후 (vital sign)의 변화: 지프라시돈은 기립성 저혈압과 관련이 있다.
(7) 프로락틴 농도: 제2상/3상 임상시험에서, 지프라시돈을 투여받은 환자에서의 프로락틴 농도는 때때로 위약군에 비해 상승하였으나 (위약군 vs. 지프라시돈군, 3% vs. 12%), 그로 인해 나타난 임상적인 증상은 드물었다 (예, 여성형유방증, 유방비대). 대부분의 환자에서 프로락틴의 수치는 약물투여의 중단없이 정상으로 회복되었다. 임상시험에서 프로락틴 증가의 정도와 빈도는 할로페리돌 (29%)이나 리스페리돈 (60%)을 투여받은 환자에 비해 지프라시돈 환자에서 더 낮았다.
(8) 육체적 및 정신적 의존성: 동물이나 사람에게 있어서 지프라시돈에 대한 남용, 내성 혹은 육체적 의존성에 대한 가능성은 체계적으로 연구되지 않았다. 임상시험에서 약물 탐닉 행위에 대한 어떠한 경향도 관찰되지 않았다. 그러나, 이러한 관찰은 체계적으로 이루어진 것이 아니기 때문에, 이와 같이 한정된 경험에 근거하여 시판 후 지프라시돈이 어느 정도로 오용 혹은 남용될 지를 예측하는 것은 불가능하다. 결과적으로, 환자가 약물 남용의 경험이 있는 지를 주의하여 평가하여야 하며 그러한 환자들은 지프라시돈의 오남용을 나타내는 증상 (예, 내성발현, 용량증가, 약물을 찾는 행동 등)에 대해 면밀히 관찰하여야 한다.
(9) 52주의 위약대조 임상시험에서, 이상반응으로 인한 중단률은 지프라시돈 투여군과 위약군에서 유사하게 나타났다.
2) 외국에서 실시된 양극성 조증에 관한 임상시험에서 보고된 이상반응
(1) 단기간, 위약대조 임상시험에서 보고된 약물투여 중단과 관련된 이상반응:
단기간, 위약대조 임상시험에서 지프라시돈을 투여받은 환자의 약 6.5% (18/279), 위약을 투여받은 환자의 약 3.7% (5/136)가 이상반응으로 약물투여를 중단하였다. 지프라시돈 투여 환자군에서 중도탈락과 관련된 가장 흔한 이상반응은 정좌불능, 불안, 우울증, 어지러움, 근긴장이상, 발진 및 구토이었으며, 지프라시돈 투여군에서는 이들 이상반응 각각에 대해 2명의 중도탈락환자 (1%)가 있었던 반면 위약 투여군에서는 이 이상반응 중 근긴장이상과 발진에 대해서만 각각 1명씩의 중도탈락환자 (1%)가 있었다.
(2) 단기간, 위약대조 임상시험에서 흔하게 관찰된 이상반응:
지프라시돈의 사용과 관련하여 가장 흔하게 관찰되었고 (발현율이 5% 이상인 경우) 위약 투여 환자군에서는 그와 대등한 발현율로 관찰되지 않은 (지프라시돈군에서의 발현율이 위약군에 비해 최소 2배 이상인 경우) 이상반응은 다음 표와 같다.
| 이상반응 |
이상반응이 보고된 환자의 비율 |
| 지프라시돈 (N=279) |
위약 (N=136) |
| 졸림 |
31 |
12 |
| 추체외로 관련 증상1) |
31 |
12 |
| 어지러움2) |
16 |
7 |
| 정좌불능 |
10 |
5 |
| 시각이상 |
6 |
3 |
| 무력 |
6 |
2 |
| 구토 |
5 |
2 |
- 추체외로 관련 증상1): 추체외로 증후군, 과다근육긴장증, 근긴장이상, 운동장애, 운동기능감소증, 떨림, 마비 및 연축 (움찔수축) 등을 포함함.
- 어지러움2) : 어지러움 (dizziness)과 두부경중감 (lightheadedness)을 포함함.
(3) 단기간, 위약대조 임상시험에서 지프라시돈 투여 환자 중 2% 이상의 발현율로 관찰된 이상반응
다음 표는 양극성 조증 환자의 급성 치료기 동안 (최대 3주) 발생한 약물투여와 관련된 이상반응의 발현율을 정리한 것으로, 지프라시돈 투여군에서 2% 이상 발생한 것으로서 위약 투여군에 비해 지프라시돈 투여군에서의 발현율이 더 높게 나타난 이상반응만을 포함하고 있다.
| 신체계/이상반응 |
이상반응이 보고된 환자의 비율 |
| 지프라시돈 (N=279) |
위약 (N=136) |
| 전신계 |
|
| 두통 |
18 |
17 |
| 무력 |
6 |
2 |
| 우연하게 생긴 손상 |
4 |
1 |
| 심혈관계 |
|
| 고혈압 |
3 |
2 |
| 소화기계 |
|
| 구역 |
10 |
7 |
| 설사 |
5 |
4 |
| 구갈 |
5 |
4 |
| 구토 |
5 |
2 |
| 타액분비증가 |
4 |
0 |
| 혀부종 |
3 |
1 |
| 연하곤란 |
2 |
0 |
| 근골격계 |
|
| 근육통 |
2 |
0 |
| 신경계 |
|
| 졸림 |
31 |
12 |
| 추체외로 관련 증상1) |
31 |
12 |
| 어지러움2) |
16 |
7 |
| 정좌불능 |
10 |
5 |
| 불안 |
5 |
4 |
| 감각저하 |
2 |
1 |
| 언어장애 |
2 |
0 |
| 호흡기계 |
|
| 인두염 |
3 |
1 |
| 호흡곤란 |
2 |
1 |
| 피부 및 부속기관 |
|
| 진균성 피부염 |
2 |
1 |
| 특수기관 |
|
|
| 시각이상 |
6 |
3 |
- 추체외로 관련 증상1): 추체외로 증후군, 과다근육긴장증, 근긴장이상, 운동장애, 운동기능감소증, 떨림, 마비 및 연축 (움찔수축) 등을 포함함. 이들 중 어느 것도 양극성 조증에 관한 임상시험에서 나타난 개별 발현율이 10% 이상인 것은 없었음.
- 어지러움2) : 어지러움 (dizziness)과 두부경중감 (lightheadedness)을 포함함
(4) 장기간, 위약대조 임상시험에서 보고된 체중증가
리튬 또는 발프로산의 보조요법으로서 성인환자를 대상으로 지프라시돈을 투여한 6개월, 위약대조, 양극성 장애의 유지요법에 대한 임상시험에서, 이중맹검기간동안 임상적으로 유의한 체중증가(체중의 7%이상 증가)의 발현율은 지프라시돈 그룹과 위약 그룹 모두에서 5.6%로 관찰되었다. 임상시험에서 지프라시돈에 적절한 내약성을 보였던 환자들만 유지기로 들어가 투약을 지속했음을 고려하여 이러한 결과에 대한 해석은 신중해야 한다.
이 밖에 보고된 이상반응들은 이전에 실시되었던 조현병 임상시험이나 양극성 조증 임상시험과 유사하였으며, 전체적으로 유사한 안전성 프로파일을 나타내었다.
3) 국내 임상시험에서 보고된 이상반응
(1) 국내에 거주하는 한국인을 대상으로 실시한 단일맹검, 활성약물대조 임상시험(조현병에 관한 임상시험)에서 지프라시돈과 리스페리돈을 투여받은 환자의 각각 8.9% (5/56)와 7.1% (4/56)가 이상반응으로 인하여 시험을 중단하였다. 지프라시돈 투여군에서 중도탈락과 관련된 이상반응은 저혈압, 자살시도, 추체외로 증후군, 불규칙한 맥동 및 약진 등이었다.
(2) 지프라시돈을 투여받은 환자군에서 1% 이상의 비율로 보고된 이상반응 (시험약물과의 인과관계와 관계없이 보고된 모든 이상반응)은 다음과 같다.
전신계: 복통, 사고로 인한 상해, 무력, 요통, 가슴통증, 오한, 발열, 두통, 경부통(neck pain), 동통, 자살시도
심혈관계: 부정맥, 저혈압
소화기계: 변비, 설사, 구갈, 소화불량
위장관계: 구역, 치아변색, 구토
근골격계: 근육통, 근무력증
신경계: 비정상적인 보행, 불안(흥분), 좌불안석증, 불안, 어지러움, 말더듬증, 근긴장이상, 추체외로 증후군, 환각, 불면, 과다근육긴장증, 신경증, 정신병, 졸림, 비정상적인 사고, 떨림
호흡기계: 호흡기 감염, 비염
피부 및 부속기관: 박탈성 피부염, 가려움증, 발진, 피부이상, 두드러기
특수기관: 시각 이상
비뇨생식기계: 배뇨곤란, 발기불능, 빈뇨
(3) 지프라시돈 투여군의 안전성 평가 결과, 기존에 알려지지 않았던 시험약물관련 이상반응의 발생은 없었고 실험실적 검사결과 및 활력징후 등의 변화도 리스페리돈 투여군에 비해 유의한 변동이 없었다. 실험실적 검사결과 중, 프로락틴은 스크리닝 검사결과가 정상이었다가 각 평가시점 검사에서 정상범위를 벗어나 증가된 경우가 지프라시돈 투여군과 리스페리돈 투여군에서 각각 48.3%, 62.5%로 유의한 차이를 보이지 않았으나, 최종 평가시점에서 프로락틴 정상 상한치의 1.1배 초과한 상승을 보인 피험자는 지프라시돈 투여군과 리스페리돈 투여군에서 각각 60.4%, 88.7%로 두 군간에 유의한 차이가 있었다 (p=0.0008). 체중과 BMI 변화 측면에서는, 지프라시돈 투여군에서 베이스라인과 최종 방문시점의 체중 및 BMI의 차이가 없는 것으로 평가 (p=0.4902, 0.4808)된 반면 리스페리돈 투여군에서는 베이스라인과 최종 방문시점의 체중 및 BMI가 유의하게 증가한 것으로 평가되었다 (p<0.0001).
4) 소아를 대상으로 한 임상시험에서 보고된 이상반응
만 10-17세를 대상으로 실시한 양극성 장애에 대한 위약대조 임상시험에서 가장 흔한 (보고된 빈도 >10%) 이상반응은 진정, 졸림, 두통, 피로, 어지러움, 구역, 구토, 식욕감소, 추제외로장애였다. 만 13-17세를 대상으로 실시한 조현병에 대한 위약대조 임상시험에서 가장 흔한 (보고된 빈도 >10%) 이상반응은 졸림과 추체외로장애였다. 소아 환자(양극성 장애 및 조현병)에서 진정 및 졸림, 피로, 구역, 구토, 식욕감소의 발생이 증가하는 경향이 관찰되었고, 그 외 지프라시돈의 안전성 프로파일은 성인(양극성 장애 및 조현병)과 유사하였다.
지프라시돈은 소아 대상 임상시험(양극성 장애 및 조현병)에서 경증내지 중등도의 용량 의존적 QT 간격 연장과 관련이 있었으며 이 결과는 성인에서 관찰되는 것과 유사하였다.
5) 국외 시판 후 조사결과
심혈관계: 기립성 저혈압, 빈맥, torsade de pointes, 실신, 정맥혈전색전증(폐색전증과 심부정맥혈전증 포함, 빈도불명)
위장관계: 구토, 연하곤란, 혀부종
신경계: 신경이완제성 악성 증후군, 얼굴처짐(facial droop), 세로토닌 증후군 (단독, 또는 세로토닌성 약물과 병용시), 지연성운동장애
정신계: 불면, 조증/경조증
생식기계 및 유방 이상: 유루증, 지속발기증
피부 및 부속기관: 알러지 반응(알러지성 피부염, 혈관부종, 구강안면부종, 두드러기), 발진, 호산구증가증과 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)
신장 및 비뇨기계: 야뇨증, 요실금
6) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,391명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 11.65%(395명/3,391명, 557건)로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 11.35%(385명/3,391명, 536건)로 보고되었다. 좌불안석증 2.36%(80명/3,391명, 80건), 졸림(진정포함) 2.03%(69명/3,391명, 69건), 추체외로증후군 2.01%(68명/3,391명, 68건), 불면 1.62%(55명/3,391명, 55건), 불안 1.09%(37명/3,391명, 37건), 무력 1.03%(35명/3,391명, 35건)순으로 나타났으며, 그 밖에 1% 미만으로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
- 심혈관계: 두근거림, 저혈압, QT 간격 연장, 빈맥
- 호흡기계: 호흡곤란
- 위장관계: 구역, 변비, 구갈, 구토, 소화불량, 약물중독, 타액분비증가
- 정신신경계: 어지러움, 근긴장이상, 떨림, 초조, 환각, 말더듬증, 비정상적인 보행, 운동기능감소증, 과다근육긴장증, 기억장애, 비정상적인 사고, 수면장애, 과다진정, 마비, 망상, 안구운동발작, 연축, 운동장애, 정신병, 감각이상
- 전신: 두통, 복통, 효과부족, 발열, 자살시도, 흉곽의 개방성 상처
- 대사 및 영양계: ALT증가, 체중감소, 체중증가
- 근골격계: 근무력증, 근육통
- 비뇨생식계: 배뇨곤란, 빈뇨, 유방비대
- 혈액계 및 림프계: 백혈구감소증
- 특수기관: 시각이상(시야흐림 포함)
- 피부 및 부속기관: 발진, 피부이상, 가려움증
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.06%(2명/3,391명, 6건)이었으며, 어지러움, 정신병, 무력, 자살시도, 흉곽의 개방성 상처, QT간격연장 각각 1 건으로 보고되었다. 또한 모두 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응으로 조사되었다.
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.29%(10명/3,391명, 10건)이었으며, 기억장애, 효과부족, 수면장애 각각 0.06%(2명/3,391명, 2건), 과다진정, 망상, 흉곽의 개방성상처, 약물중독 각각 0.03%(1명/3,391명, 1건)이었다. 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응 발현율은 0.26%(9명/3,391명, 9건)이었으며, 기억장애, 효과부족 각각 0.06%(2명/3,391명, 2건), 수면장애, 과다진정, 망상, 흉곽의 개방성상처, 약물중독 각각 0.03%(1명/3,391명, 1건)로 보고되었다.
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전문/일반
