| 이상반응 |
1) 이 약에서 수집된 정보
이 약의 투여군과 이 약의 주성분인 아세트아미노펜과 이부프로펜 각각의 안전성 자료를 비교한 결과, 새롭게 추가된 안전성 정보는 없었다.
건막류 절제술을 받는 환자 276명을 대상으로 임상시험을 수행하였고 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 이 중 가장 흔하게 보고된 이상반응은 소화기계 장애(38%), 신경계 장애(28.6%)였다.
(1) 임상시험 투여군에서 10% 이상의 빈도로 보고된 이상반응
| 기관 환자수(%) |
이 약 (N=75) |
이부프로펜 (N=76) |
아세트아미노펜 (N=75) |
위약 (N=50) |
| 모든 이상반응 |
52 (69.3%) |
58 (76.3%) |
45 (60.0%) |
39 (78.0%) |
| 소화기계장애 구역 구토 |
29 (38.7%) 22 (29.3%) 16 (21.3%) |
32 (42.1%) 26 (34.2%) 5 (6.6%) |
28 (37.3%) 25 (33.3%) 11 (14.7%) |
18 (36.0%) 16 (32.0%) 1 (2.0%) |
| 신경계 장애 어지러움 |
23 (30.7%) 13 (17.3%) |
17 (22.4%) 7 (9.2%) |
20 (26.7%) 7 (9.3%) |
19 (38.0%) 8 (16.0%) |
| 일반적 장애 및 투여부위 |
15 (20.0%) |
17 (22.4%) |
8 (10.7%) |
13 (26.0%) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
11 (14.7%) |
15 (19.7%) |
10 (13.3%) |
7 (14.0%) |
(2) 임상시험 투여군에서 5% 이상의 빈도로 보고된 이상반응
| 이상반응 환자수(%) |
이 약 (N=75) |
이부프로펜 (N=76) |
아세트아미노펜 (N=75) |
위약 (N=50) |
| 구역 |
22 (29.3%) |
26 (34.2%) |
25 (33.3%) |
16 (32.0%) |
| 구토 |
16 (21.3%) |
5 (6.6%) |
11 (14.7%) |
1 (2.0%) |
| 어지러움 |
13 (17.3%) |
7 (9.2%) |
7 (9.3%) |
8 (16.0%) |
| 주사부위 통증 |
10 (13.3% |
7 (9.2%) |
0 (0.0%) |
1 (2.0%) |
| 가려움증 |
5 (6.7%) |
4 (5.3%) |
3 (4.0%) |
2 (4.0%) |
| 졸림 |
5 (6.7%) |
6 (7.9%) |
6 (8.0%) |
3 (6.0%) |
| 변비 |
4 (5.3%) |
4 (5.3%) |
4 (5.3%) |
4 (8.0%) |
| 두통 |
4 (5.3%) |
5 (6.6%) |
5 (6.7%) |
10 (20.0%) |
| 다한증 |
2 (2.7%) |
4 (5.3%) |
4 (5.3%) |
3 (6.0%) |
| 주입부위 혈관 외 유출 |
2 (2.7%) |
5 (6.6%) |
2 (2.7%) |
7 (14.0%) |
| 식욕감소 |
1 (1.3%) |
1 (1.3%) |
4 (5.3%) |
2 (4.0%) |
| 근육 연축 |
1 (1.3%) |
0 (0.0%) |
1 (1.3%) |
4 (8.0%) |
| 안면 홍조 |
0 (0.0%) |
2 (2.6%) |
2 (2.7%) |
3 (6.0%) |
2) 아세트아미노펜 단일제 주사제에서 수집된 정보
(1) 아세트아미노펜 주사제의 임상시험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
| 기관 |
드물게 (>1/10000, <1/1000) |
매우 드물게 (<1/10000) |
별도의 보고 |
| 전신 |
권태감 |
과민반응* |
|
| 심장 |
저혈압 |
쇼크 |
|
| 간 |
간 트랜스아미나제 농도 증가 |
|
|
| 혈액 및 림프계 |
무과립구증, 호중구 감소증 |
백혈구 감소증, 혈소판 감소증 |
|
| 신경계 |
|
신경질환 |
혼수상태 |
| 신장 및 비뇨생식기계 |
|
급성 신부전 |
|
| 피부 및 피하조직 |
반점발진, 주사부위 반응** |
반점구진발진, 유사천포창반응(pemphigoid reaction), 농포성발진 |
라이엘증후군 |
* 단순한 피부발진이나 두드러기에서 아나필락시스성 쇼크에 이르기까지 매우 드문 과민반응 사례가 보고되었으며 치료를 중단하게 되었다.
** 주사부위의 잦은 이상반응(통증, 작열감)이 임상시험 동안 보고되었다.
(2) 아세트아미노펜 주사제의 국외 시판 후 사용경험
국외에서 시판 후 사용성적조사 기간 동안 다음의 이상반응이 보고되었으며, 발생빈도는 알려지지 않았다.
| 기관 |
이상반응 |
| 혈액 및 림프계 |
혈소판 감소증 |
| 심장 |
빈맥 |
| 위장관계 |
메스꺼움, 구토 |
| 전신 및 투여부위 |
주사부위 반응 |
| 간담도계 |
전격성간염, 간괴사, 간부전, 간효소증가 |
| 면역계 |
혈관신경성부종, 아나필락시스쇽, 아나필락시스, 치료중단이 필요한 과민반응(피부발진/두드러기에서 아나필락시스 쇽) |
| 피부 및 피하조직 |
홍반, 홍조, 가려움, 발진, 두드러기, 급성전신성발진농포증, 독성표피괴사용해, 스티븐존슨증후군 |
| 대사 및 영양장애 |
고음이온차 대사성 산증(HAGMA) |
(3) 아세트아미노펜 주사제의 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 716명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 3.91%(28명/716명, 36건)로 보고되었고, 구역 1.54%(11명/716명, 11건), 구토 1.26%(9명/716명, 9건), 두통 0.84%(6명/716명, 6건), 변비 0.56%(4명/716명, 4건), 가래 0.28%(2명/716명, 2건), 감각이상, 어지러움, 혈색소감소, 배뇨장애가 각각 0.14%(1명/716명, 1건)으로 조사되었다.이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례인 약물유해반응은 0.70%(5명/716명, 6건)로 구역, 구토가 각각 0.42%(3명/716명, 3건) 보고되었다.
국내 시판 후 조사기간 동안 발생한 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.09%(15명/716명, 16건)이었으며, 두통 0.84%(6명/716명, 6건), 변비 0.56%(4명/716명, 4건), 가래 0.28%(2명/716명, 2건), 감각이상, 어지러움, 혈색소감소, 배뇨장애가 각각 0.14%(1명/716명, 1건)으로 조사되었다.
3) 이부프로펜 단일제에서 수집된 정보
(1) 다음과 같은 심각한 이상 반응이 나타날 수 있다.
① 쇽 : 쇽, 아나필락시양 반응(과민성유사 반응), 흉내고민(가슴쓰림), 오한, 호흡곤란, 혈압저하 등
② 혈액 : 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 빈혈, 재생불량성빈혈, 용혈성빈혈, 무과립구증, 과립구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 혈소판 기능 저하 (출혈시간 연장), 호산구증가 등의 혈액장애
③ 소화기계 : 소화성궤양, 위장관궤양, 위장출혈, 천공(뚫림), 궤양성 대장염, 혈변, 위염, 췌장염, 토혈(혈액구토), 크론병, 식욕부진, 구역, 구토, 복통, 소화불량, 설사, 위부불쾌감, 상복부 통증, 구갈, 구내염, 복부팽만감, 구강궤양, 변비, 흑변
④ 피부 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군), 독성 표피 괴사 용해(리엘증후군), 광민감 반응(빈도불명), 빈도불명의 호산구 증가 및 전신 증후군을 동반한 약물 발진(DRESS 증후군), 혈관신경성 부종, 수포성피부염, 다형성 홍반, 반구진 발진, 피부 붉어짐, 수포(물집), 발진, 탈락 피부염, 급성 전신 피진성 농포증(AGEP)
⑤ 간장 : 간염, 황달, GOT, GPT, 알칼라인 포스파타제(ALP)의 상승 등과 같은 간기능이상, 간장애
⑥ 면역계 : 과민증 또는 아나필락시스 반응, 천식발작, 두드러기, 습진, 자반(자주색반점), 발진, 가려움증
⑦ 호흡기계 : 천식, 기관지수축, 호흡곤란 또는 쌕쌕거림
⑧ 감각기계 : 암점(시야불능부위) 등 시각장애, 난청(귀먹음), 이명(귀울림), 미각이상, 현기증
⑨ 정신신경계 : 졸음, 어지러움, 우울, 두통, 뇌혈관 사고 또는 신경질, 무균성 수막염 또는 수막염(심한 두통, 구역, 구토, 불면, 목이 뻣뻣함, 발열 또는 의식장애 등의 증상)
⑩ 순환기계 : 혈압저하, 혈압상승, 심계항진(두근거림), 심부전, 심근경색증 또는 협심증
⑪ 신장(콩팥) : 급성신부전, 핍뇨(소변감소), 혈뇨, 요단백, BUN, 혈중크레아티닌의 상승, 고칼륨혈증, 간질성 콩팥염, 콩팥염증후군, 콩팥유두괴사, 요량 감소, 전신부종 및 이에 수반하는 숨가쁨, 나른함
⑫ 기타 : 안와주위부종(눈주변 부기), 안면부종(얼굴부기), 권태감, 발열, 비출혈(코피), 부종(부기), 말초부종
(2) 성인에서의 이부프로펜 정맥주사제의 이상반응은 다음과 같다.
① 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자는 통증환자 438명, 발열환자 122명으로 총 560명이었다. 이 중 가장 흔하게 보고된 이상반응은 구역, 구토, 고창, 두통이었다. 투여중단을 일으킨 가장 흔한 이상반응은 두드러기(1%미만)였다.
② 통증자가조절법(patient-controlled analgesia, PCA)으로 모르핀을 투여한 수술후 통증환자를 대상으로 이부프로펜 정맥주사제를 투여한 위약대조 임상시험에서 보고된 이상반응을 아래 표에 기재하였다.
표 1. 통증자가조절법(patient-controlled analgesia, PCA)으로 모르핀을 투여한 수술후 통증환자를
| 이상 반응 |
시험약 400 mg (N=134) |
시험약 800 mg (N=304) |
위약 (N=287) |
| 모든 이상반응 |
118 (88%) |
260 (86%) |
258 (90%) |
| 구역 |
77 (57%) |
161 (53%) |
179 (62%) |
| 구토 |
30 (22%) |
46 (15%) |
50 (17%) |
| 고창 |
10 (7%) |
49 (16%) |
44 (15%) |
| 두통 |
12 (9%) |
35 (12%) |
31 (11%) |
| 용혈 |
13 (10%) |
13 (4%) |
16 (6%) |
| 졸음 |
8 (6%) |
13 (4%) |
5 (2%) |
| 말초부종 |
1 (<1%) |
9 (3%) |
4 (1%) |
| 배뇨장애 |
7 (5%) |
10 (3%) |
10 (3%) |
| 빈혈 |
5 (4%) |
7 (2%) |
6 (2%) |
| 헤모글로빈감소 |
4 (3%) |
6 (2%) |
3 (1%) |
| 소화불량 |
6 (4%) |
4 (1%) |
2 (<1%) |
| 상처용혈 |
4 (3%) |
4 (1%) |
4 (1%) |
| 복부불쾌 |
4 (3%) |
2 (<1%) |
0 |
| 기침 |
4 (3%) |
2 (<1%) |
1 (<1%) |
| 저칼륨혈증 |
5 (4%) |
3 (<1%) |
8 (3%) |
대상으로 실시한 임상시험에서 발생빈도가 3% 이상 보고된 이상반응
③ 발열환자를 대상으로 이부프로펜 정맥주사제를 투여한 위약대조 임상시험에서 보고된 이상반응을 아래 표에 기재하였다.
| 이상 반응 |
시험약 100 mg (N=30) |
시험약 200 mg (N=30) |
시험약 400 mg (N=31) |
위약 (N=28) |
| 모든 이상반응 |
27 (87%) |
25 (83%) |
23 (74%) |
25 (89%) |
| 빈혈 |
5 (17%) |
6 (20%) |
11 (36%) |
4 (14%) |
| 호산구증가 |
7 (23%) |
7 (23%) |
8 (26%) |
7 (25%) |
| 저칼륨혈증 |
4 (13%) |
4 (13%) |
6 (19%) |
5 (18%) |
| 저단백혈증 |
3 (10%) |
0 |
4 (13%) |
2 (7%) |
| 호중구감소 |
2 (7%) |
2 (7%) |
4 (13%) |
2 (7%) |
| 혈뇨증가 |
0 |
0 |
3 (10%) |
0 |
| 고나트륨혈증 |
2 (7%) |
0 |
3 (10%) |
0 |
| 고혈압 |
0 |
0 |
3 (10%) |
0 |
| 저알부민혈증 |
3 (10%) |
1 (3%) |
3 (10%) |
1 (4%) |
| 저혈압 |
0 |
2 (7%) |
3 (10%) |
1 (4%) |
| 설사 |
3 (10%) |
3 (10%) |
2 (7%) |
2 (7%) |
| 세균성 폐렴 |
3 (10%) |
1 (3%) |
2 (7%) |
0 |
| 혈중LDH증가 |
3 (10%) |
2 (7%) |
1 (3%) |
1 (4%) |
| 혈소판증가 |
3 (10%) |
2 (7%) |
1 (3%) |
0 |
| 균혈증 |
4 (13%) |
0 |
0 |
0 |
표 2. 발열 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서 보고된 이상반응
④ 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 640명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.50% (16/640명, 총 16건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례는 보고되지 않았다.
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례는 0.16%(1/640명, 1건)로 보고되었으며, 약물이상반응이었다.
혈액: 때때로 백혈구수증가
⑤ 소아에서의 이부프로펜 정맥주사제의 이상반응
43명의 생후 6개월과 그 이상의 소아를 대상으로 임상시험을 진행한 결과, 가장 흔한 이상반응 (2% 또는 그 이상)으로는 주사부위통증, 구토, 구역, 메스꺼움, 빈혈, 두통이었다.
|
| 상호작용 |
1) 프로베네시드
프로베네시드는 글루쿠론산과의 결합을 저해하여 아세트아미노펜의 청소율을 거의 2배 감소시킨다. 프로베네시드와 병용 시 아세트아미노펜 용량 감량을 고려해야 한다. 또한 프로베네시드는 이부프로펜과 상호작용할 수 있다.
2) 살리실아미드는 아세트아미노펜의 소실반감기를 연장시킬 수 있다.
3) 효소유도약물
- 이소니아지드 장기복용자에게 이 약을 병용투여 시 간효소가 유도되어 간장애를 일으킬 수 있다고 보고되었다. 이소니아지드는 CYP2E1을 유도하여 아세트아미노펜에서 간독성을 나타내는 N-아세틸-p-벤조키논이민으로 대사를 촉진한다.
- 카르바제핀, 페노바비탈, 프리미돈, 리팜피신의 장기 복용자에서 아세트아미노펜의 혈중농도가 감소된다고 보고되었다. 아세트아미노펜의 대사를 촉진시켜 혈중농도를 저하시킨다.
4) 페니토인
병용투여된 페니토인은 아세트아미노펜의 효과를 감소시킬 수 있고 간독성의 위험을 증가시킬 수 있다. 페니토인 치료를 받는 환자는 아세트아미노펜 다량투여나 장기 투여를 피해야 한다. 환자는 간독성에 대해 모니터링해야 한다. 또한 페니토인은 이부프로펜과 상호작용할 수 있다.
5) 경구 항응고제와 아세트아미노펜(최소 4일 동안, 1일 4그램)의 병용 투여는 INR(International normalized ratio) 값에 약간의 변동이 발생할 수 있다. 이러한 경우, 병용투여기간 및 아세트아미노펜의 중단 후 1주 동안은 INR 값의 모니터링이 수행되어야 한다.
6) 부설판
부설판은 글루타치온과의 결합 반응을 통해 체내에서 배설된다. 아세트아미노펜과 병용투여할 경우 부설판 청소율이 감소될 수 있다.
7) 클로람페니콜
아세트아미노펜은 클로람페니콜의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.
8) 디플루니살
디플루니살은 아세트아미노펜 혈장 농도를 증가시켜, 이로 인해 간독성이 증가될 수 있다.
9) 아스피린
이부프로펜을 아스피린과 함께 투여할 경우, 유리형 이부프로펜 청소율의 변화는 없으나 이부프로펜의 단백결합율이 감소된다. 이 상호작용의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다. 하지만 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 이 약과 아스피린의 병용에 의해 이상반응이 증가할 가능성이 있으므로 일반적으로 권장되지 않는다.
10) 항응고제/항혈소판제
항응고제(와파린 등)나 항혈소판제(클로피도그렐, 티클로피딘 등)는 비스테로이드성 소염제와 병용투여 시 위장관 출혈작용을 증강시킬 수 있고, 중증의 위장관계 출혈의 위험이 더 높아질 수 있다.
11) ACE 억제제, 베타 차단제, 안지오텐신 수용체 길항제 및 티아지드계 이뇨제와의 병용
비스테로이드성 소염진통제는 ACE 억제의 항고혈압 효과를 감소시킬 수 있다. ACE 저해제와 비스테로이드성 소염진통제를 병용투여하는 환자에서 이 상호작용을 고려해야 한다. 이부프로펜은 다른 비스테로이드성 소염진통제와 마찬가지로 ACE 억제제와 베타 차단제의 항고혈압 효과를 감소시킬 수 있고 혈압 조절이 상실될 가능성이 있다.
임상시험 및 시판후조사 결과에서 이부프로펜으로 인한 신장에서의 프로스타글란딘 합성 억제에 의해 일부 환자에서 푸로세미드와 티아지드계 이뇨제의 나트륨 뇨배설 효과가 감소할 수 있음이 확인되었다. 이뇨제도 비스테로이드성 소염진통제의 신독성 위험을 증가시킬 수 있다. 따라서, 비스테로이성 소염진통제와의 병용투여 기간에는 신부전의 징후를 잘 관찰하고, 이뇨 효과를 유지할 수 있도록 주의한다.
이러한 3가지 약물 계열(티아지드계 이뇨제, ACE 억제 약물(ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 길항제) 및 항염증약물(비스테로이드성 소염진통제 또는 COX-2 억제제))을 동시에 병용투여 하면 신장애 위험이 증가한다.
12) 아미노글리코사이드
이부프로펜을 비롯한 비스테로이드성 소염제는 아미노글리코사이드의 배설을 감소시킬 수 있으며, 병용투여 시 아미노글리코사이드(겐타마이신 등)의 신독성이 증가할 가능성이 있다.
13) 혈당강하제
혈당강하제는 이부프로펜과 상호작용할 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제는 설포닐우레아계 혈당강하제의 혈당 강하 효과를 증가시킬 수 있다.
14) 강심배당체
비스테로이드성 소염진통제는 심부전을 악화시키고, 사구체여과율을 감소시키며, 혈장 강심배당체 농도를 증가시킬 수 있다. 따라서 강심배당체를 투여받는 환자에게 비스테로이드성 소염진통제를 투여 시 주의가 요구된다.
15) 코르티코스테로이드
코르티코스테로이드와의 병용투여 시 위장관 출혈의 위험을 증가시킬 수 있다.
16) 사이클로스포린 또는 타크로리무스
이부프로펜을 비롯한 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여 시 신독성 위험이 증가된다.
17) 생약 추출물
은행잎 추출물(Ginkgo biloba)은 비스테로이드성 소염진통제의 출혈 위험을 증가시킬 수 있다.
18) 리튬
리튬을 투여 중인 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 비스테로이드성 소염진통제는 혈장 리튬 농도를 증가시키고, 신장 리튬 청소율을 감소시킨다. 혈중 농도의 평균 최저치가 15% 상승하며, 리튬의 신 클리어런스가 20% 까지 감소한다. 이는 비스테로이드성 소염진통제의 신장 프로스타글란딘 합성 저해에 기인한다. 그러므로, 비스테로이드성 소염진통제와 리튬의 병용투여시 리튬 독성의 징후를 주의깊게 관찰한다.
19) 메토트렉세이트
이부프로펜을 비롯한 비스테로이드성 소염진통제로 인해 세뇨관에서 메토트렉세이트의 배설이 지연되어 치명적인 메토트렉세이트의 혈액학적 독성이 증가될 수 있으므로, 항암요법으로 사용하는 고용량의 메토트렉세이트와는 병용투여하지 않으며, 저용량의 메토트렉세이트와 병용투여 시 신중히 투여해야 한다.
20) 선택적 세로토닌 재흡수억제제
이부프로펜을 비롯한 비스테로이드성 소염진통제와 병용투여시 위장관 출혈 위험이 증가한다.
21) 미페프리스톤
비스테로이드성 소염진통제가 미페프리스톤의 효과를 감소시킬 수 있으므로 미페프리스톤 투여 후 8-12일 동안 비스테로이드성 소염진통제를 투여해서는 안 된다.
22) 퀴놀론계 항생제
동물 시험 자료에 의하면 비스테로이드성 소염진통제는 퀴놀론계 항생제와 관련된 경련의 위험을 증가시킬 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제와 퀴놀론을 병용하는 환자의 경우 경련 발생 위험이 증가될 수 있다.
23) 지도부딘
비스테로이드성 소염진통제와 지도부딘을 병용투여할 경우 혈액학적 독성 위험이 증가된다. 지도부딘과 이부프로펜을 병용투여 받고 있는 HIV(+) 혈우병 환자에서 혈관절증 및 혈종의 위험이 증가한다.
24) 플루클록사실린
아세트아미노펜과 플루클록사실린의 병용투여에서 피로글루타민 산증으로 인한 고음이온차 대사성 산증(High anion gap metabolic acidosis, HAGMA)이 보고되었다. 가장 위험도가 높은 환자는 패혈증, 중증의 신기능 장애, 영양실조 등 기저질환이 있는 환자이며, 이 환자들은 한 가지 또는 두 가지 약물을 모두 중단한 후에 호전되었다. 이 약과 플루클록사실린을 동시에 복용할 경우 주의를 기울여야 하고 HAGMA가 의심되면 이 약 및/또는 플루클록사실린 투여를 중단한다. |
전문/일반
