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1) 안전성 프로파일 요약
임상시험에 참여한 전체 시험 대상자 41명 중 3명 (7%)에서 중대하지 않은 약물이상반응인 망막 침착이 보고되었고, 이는 이 약과 관련이 있는 것으로 여겨졌다. 이들 세 건 모두 주사 1일 ~ 6일 후 발생하였으며, 망막의 주사 부위보다 아래쪽에 일시적으로 무증상의 망막하 침전물이 나타난 것으로, 후유증 없이 해소되었다.
이 약의 임상시험 중 투여 절차와 관련된 중대한 이상사례는 3명의 시험 대상자에서 보고되었다. 시각 신경 위축을 일으켰던 안압 상승이 시험 대상자 1명 (1명/41명, 2%)에서 보고되었는데, 이는 투여 절차와 관련된 안구내염을 치료하기 위해 투여된 데포 스테로이드에 의해 이차적으로 발생하였다. 망막 장애 (망막 중심 오목 기능 상실)와 망막 박리가 시험 대상자 각각 1명 (1명/41명, 2%)에서 보고되었다.
투여 절차와 관련된 가장 흔한 안구 이상사례 (≥ 5%)는 결막 충혈, 백내장, 안압 상승, 망막 열공, 패임 (각막의 기질이 얇아짐), 황반 원공, 망막하 침착, 안구 염증, 안구 자극, 안구 통증 및 황반병증 (황반의 표면에 주름이 생김)이었다.
2) 임상시험의 약물이상반응 요약표
이 약의 안전성 자료는 이중대립유전자성 RPE65 돌연변이에 의한 유전성 망막디스트로피로 인해 시력을 손실한 시험 대상자 41명 (81개의 안구)을 대상으로 하는 임상시험 3건(임상시험 101, 102, 301)에서 이 약을 투여한 결과를 반영하고 있다. 제 1상 임상시험 101 (n=12)은 안전성 및 단계적 용량 증량을 평가한 임상시험으로, 시험 대상자 12명의 한쪽 눈에 이 약을 망막하 주사로 투여하였다. 해당 임상 시험에 참여했던 시험 대상자 12명 중 11명은 계속해서 다른 쪽 눈에 이 약을 투여 받았다 (임상 시험 102). 임상 시험 301 (n=29)은 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 공개, 무작위 배정, 대조 시험이다 (10. 전문가를 위한 정보 참조). 전체 시험 대상자 41명 중 40명이 각각의 눈에 순차적으로 이 약을 망막하 주사로 투여 받았다. 시험 대상자 1 명은 이 약을 한쪽 눈에만 투여 받았다. 전체 81개의 안구 중 72개의 안구가 이 약의 권장 용량인 1.5×1011vg에 노출되었고, 임상 시험 101에서 9개의 안구는 이보다 적은 용량을 투여 받았다.
약물이상반응 (표 2)은 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다. 각각의 기관계 대분류 내에서 약물이상반응은 빈도별로 정렬되어 있고 가장 빈번한 반응이 우선 기재되어 있다. 각각의 빈도 분류 내에서 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순서대로 제시되어 있다. 또한 각각의 약물이상반응에 해당하는 빈도 범주는 다음 규약 (CIOMS III)에 기반하고 있다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000).
이상사례는 이 약, 망막하 주사 과정, 코르티코스테로이드의 병용과 관련이 있거나 이 요소들이 복합적으로 관련되었을 수 있다.
표 2. 임상시험에서 약물이상반응이 보고된 환자의 비율
| 약물이상반응 |
임상 시험 101 + 102 (N= 12) n (%) |
임상 시험 301 (N= 29) n (%) |
임상 시험 101 + 102 + 301 (N= 41명)* n (%) |
빈도 범주 |
| 눈 장애 |
| 결막 충혈a |
8 (67) |
1 (3) |
9 (22) |
매우 흔하게 |
| 백내장 |
3 (25) |
5 (17) |
8 (20) |
매우 흔하게 |
| 망막 열공 |
1 (8) |
3 (10) |
4 (10)g |
흔하게 |
| 황반 원공 |
1 (8) |
2 (7) |
3 (7) |
흔하게 |
| 망막 침착b |
0 |
3 (10) |
3 (7) |
흔하게 |
| 패임 |
3 (25) |
0 |
3 (7) |
흔하게 |
| 안구 염증 |
0 |
2 (7) |
2 (5) |
흔하게 |
| 황반병증c |
1 (8) |
1 (3) |
2 (5) |
흔하게 |
| 안구 자극 |
1 (8) |
1 (3) |
2 (5) |
흔하게 |
| 안구 통증 |
1 (8) |
1 (3) |
2 (5) |
흔하게 |
| 망막 박리 |
0 |
1 (3) |
1 (2) |
흔하게 |
| 망막 출혈 |
0 |
1 (3) |
1 (2) |
흔하게 |
| 맥락막 출혈 |
0 |
1 (3) |
1 (2) |
흔하게 |
| 안구내염 |
1 (8) |
0 |
1 (2) |
흔하게 |
| 황반 변성d |
0 |
1 (3) |
1 (2) |
흔하게 |
| 결막낭종 |
0 |
1 (3) |
1 (2) |
흔하게 |
| 안구 장애e |
1 (8) |
0 |
1 (2) |
흔하게 |
| 안구 부기 |
0 |
1 (3) |
1 (2) |
흔하게 |
| 안구 이물감 |
0 |
1 (3) |
1 (2) |
흔하게 |
| 망막 장애f |
0 |
1 (3) |
1 (2) |
흔하게 |
| 임상 검사 |
| 안압 증가 |
2 (17) |
4 (14) |
6 (15) |
매우 흔하게 |
a 구어적 용어인 봉합 자극 및 봉합 반응 포함
b 구어적 용어인 망막하 침전물 포함
c 구어적 용어인 망막 전막 및 황반 주름 포함
d 구어적 용어인 황반이 얇아짐 포함
e 구어적 용어인 망막 중심 오목의 열개 포함
f 구어적 용어인 망막 중심 오목이 얇아짐 및 망막 중심 오목의 기능 상실 포함
g CIOMS III 기준에 의거하여 망막 열공의 사건에 “흔하게”의 빈도 분류를 배정하였는데 반올림하지 않은 발생률이 1/100 이상 1/10 미만(9.75%; 4명/41명)이었기 때문
* 약물이상반응의 빈도는 임상 시험 101, 102 및 301을 통합하여 정함
3) 특정 약물이상반응에 대한 설명
면역원성
임상 시험 101, 102 및 301에서 평가한 면역 반응의 중증도는 이 약의 모든 용량에서 경증이었고 안구 외 노출은 제한적이었다. 임상 시험 101과 102사이의 망막하 주사 투여 간격의 범위는 1.7년 ~ 4.6년이었다. 임상 시험 301에서 양안의 망막하 주사 투여 간격 범위는 7일 ~ 14일이었다. AAV2(Adeno-associated virus serotype 2) 벡터 또는RPE65에 임상적으로 유의한 세포독성 T 세포 반응을 보인 시험 대상자는 없었다.
시험 대상자는 각각의 눈에 이 약을 망막하 주사하기 전과 후, 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았다. 해당 코르티코스테로이드로 인해 AAV2 벡터 캡시드 또는 도입유전자의 발현산물(RPE65 단백질)에 대한 잠재적인 면역 반응이 감소했을 수 있다.
4) 비중재 연구, 자발적 보고 및 문헌 사례에서 발생한 약물이상반응 (빈도 알 수 없음)
다음 약물 이상반응은 비중재 연구, 자발적 보고 및 문헌을 통한 이 약의 시판 후 경험에서 비롯되었다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되었으므로 발생 빈도를 추정할 수 없으므로 빈도는 알 수 없음으로 구분되었다. 약물이상반응은 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다. 각 기관계 분류 내에서 약물이상반응은 중증도가 낮은 순서로 표시된다.
| 눈 장애 |
| 맥락망막위축a |
| a 구어적 용어인 망막변성, 망막탈색 및 주입 부위 위축 포함 |
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전문/일반
