| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약의 치료는 항암 요법 사용에 숙련된 임상의에 의해 시작되어야 한다.
급성 골수성 백혈병의 치료로 이 약을 투여하는 경우, 치료 시작 전에 FLT3 변이 상태를 평가해야 한다. FLT3 변이 상태는 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다.
[투여방법]
이 약은 경구투여 한다.
이 약의 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹지 말고 그대로 물과 함께 삼킨다.
만약 복용하는 것을 잊거나 복용후 구토를 하더라도 추가로 복용하지 말고 다음번 투약일정에 맞추어 예정된 용량만큼만 복용한다.
[투여용량]
이 약은 약 12시간의 간격을 두고 1일 2회 경구로 투약되며, 음식과 함께 복용한다.
환자의 내약성에 따라 적절한 예방적 항구토제가 투여되어야 한다.
1. 급성 골수성 백혈병
이 약의 권장용량은 1일 2회, 1회 50mg 이다.
이 약은 표준 시타라빈 및 다우노루비신의 유도요법 및 고용량 시타라빈의 공고요법에서 매 주기마다 제8-21 일에 투여된다.
조혈모세포이식(SCT)이 예정된 환자는 전처치(conditioning regimen) 48시간 이전에 이 약을 중단해야 한다.
<용량조절>
급성 골수성 백혈병 환자에서 이 약의 용량조절은 아래 표1에 따라 시행한다.
표1. 급성 골수성 백혈병 환자에서 이 약의 일시투약중단, 감량 혹은 중단
| 기준 |
용량 조절 방법 |
| 3/4 등급에 해당하는 폐 침윤이 나타나는 경우 |
주기 내 남은 기간 동안 이 약의 투여를 일시중단한다. 1 등급 이하로 회복되면 기존 투여용량으로 재개한다. |
| 기타 3/4 등급에 해당하는 비 혈액학적 독성이 나타나는 경우 |
이 약의 투여를 일시중단하고, 이 약과 관련이 있을 수 있다고 판단되는 독성이 1 등급 이하로 회복되면 다시 투여를 재개한다. |
| 470msec < QTc 간격 ≤ 500msec |
주기 내 남은 기간동안 50mg씩 1일 1회로 용량을 감량한다. 다음번 주기의 시작시점에 QTc간격이 470msec이하로 개선된다면 초기용량을 투여하고, 개선이 없다면 50mg 1일 1회 투여를 지속한다. |
| 500msec > QTc 간격 |
주기내 남은 기간 동안 이 약의 투여를 보류 혹은 일시중단한다. 만약 다음번 주기의 시작직전에 QTc간격이 470msec이하로 개선된다면 초기용량으로 이 약의 투여를 재개한다. 만약 다음번 주기의 시작시점에도 QTc간격의 개선이 보이지 않을 경우 그 주기 동안에는 이 약을 투여하지 않는다. 이 약은 QTc가 개선되는 데에 필요한 만큼의 기간(주기)동안 투약되지 않을 수도 있다. |
| ANC: 절대 호중구 수치(Absolute Neutrophil Count) CTCAE 중증도: 1등급=경증; 2등급=중등증; 3등급=중증; 4등급=생명을 위협하는 증상. |
2. 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병
백혈병
이 약의 권장 초기 용량은 1일 2회, 1회 100mg이다.
치료는 임상효과가 관찰되는 한 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 지속한다.
<용량조절>
공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병환자에서 이 약의 용량조절은 아래 표2에 따라 시행한다.
표 2 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병환자에서 일시투약중단, 감량, 및 중단
| 기준 |
용량조절 |
| 비만세포백혈병이 아닌 환자의 ANC 수치가 1.0 x 109/L미만인 경우. 또는 기준시점 (베이스라인)에 ANC값 0.5 ~ 1.5 x 109/L을 보이던 환자의 ANC 수치가 0.5 x 109/L미만이 되는 경우. |
ANC ≥ 1.0 x 109/L까지 이 약을 일시중단한 후, 치료를 재개할 때는 50 mg 1일 2회로 시작한다. 내약성이 있는 경우 100mg 1 일 2 회까지 증량한다. 이 약과 관련된 것으로 의심되는 낮은 ANC 수치가 21일이 넘게 지속되는 경우, 이 약을 중단한다. |
| 비만세포백혈병이 아닌 환자의 혈소판수치가 50 x 109/L미만인 경우. 또는 기준시점 (베이스라인)에 혈소판수치가 25-75 x 109/L였던 환자가 25 x 109/L미만이 된 경우. |
혈소판수치 ≥ 50 x 109/L까지 이 약을 일시중단 한 후, 치료를 재개할 때는 50mg 1일 2회로 시작한다. 내약성이 있는 경우 100mg 1일 2회까지 증량한다. 이 약과 관련된 것으로 의심되는 낮은 혈소판수치가 21일이 넘게 지속되는 경우, 이 약을 중단한다. |
| 비만세포백혈병이 아닌 환자의 헤모글로빈 수치가 8g/L 미만인 경우. 또는 기준시점 (베이스라인)에 헤모글로빈수치가 8-10g/L 였던 환자가 생명을 위협하는 수준의 빈혈을 보이는 경우 |
헤모글로빈 ≥ 8g/L까지 이 약을 일시중단 한 후, 치료를 재개할 때는 50mg 1일 2회로 시작한다. 내약성이 있는 경우 100mg 1일 2회까지 증량한다. 이 약과 관련된 것으로 의심되는 낮은 헤모글로빈수치가 21일이 넘게 지속되는 경우, 이 약을 중단한다. |
| 최적의 항-구토 요법에도 불구하고 3/4 등급의 오심 및/또는 구토가 있는 경우 |
3 일 동안 이 약을 일시중단하고(6회 투여분) 50mg 1 일 2 회로 치료를 재개한 후, 내약성이 있는 경우 100mg 1일 2회까지 증량한다. |
| 3/4 등급에 해당하는 비 혈액학적 독성이 나타나는 경우 |
2 등급 이하로 개선될 때까지 이 약의 투여를 일시중단하고, 치료를 재개할 때는 50mg 1일 2회로 시작한다. 내약성이 있는 경우 100mg 1일 2회까지 증량한다. 21일이 넘도록 2 등급 이하로 개선되지 않고 독성이 지속되거나 감량된 용량을 투여했을 때 심각한 독성이 재발되는 경우 이 약을 중단한다. |
| ANC: 절대 호중구 수치(Absolute Neutrophil Count) CTCAE 중증도: 1등급=경증; 2등급=중등증; 3등급=중증; 4등급=생명을 위협하는 증상. |
|
| 이상반응 |
1) 안전성 프로파일 요약
① 급성 골수성 백혈병
FLT3 변이 양성을 나타내는 새로 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 이 약(1 일 2 회, 1회 50 mg)의 안전성 평가는 717명의 환자가 참여한 제 3 상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 시험에 근거한다.
전체 노출 기간의 중앙값은 이 약+표준화학요법군 환자의 경우 42 일(2 ~ 576 일)이었고 위약+표준 화학요법군 환자의 경우에는 34 일(1 ~ 465 일)이었다.
유지단계에 진입한 환자 205 명의 경우(미도스타우린군이 120 명 그리고 위약군이 85 명), 유지단계에서 두 군의 노출 기간 중앙값은 11 개월이었다(미도스타우린군에서 16 ~ 520 일, 위약군에서 22 ~ 381 일).
이 약+표준 화학요법군에서 가장 빈번한(발생률 ≥ 30 %, 모든 등급, 북미 연구기관) 이상반응은 열성 호중구 감소증(83.4%), 오심(83.4%), 박리성 피부염(61.6%), 구토(60.7%), 두통 (45.9%), 점상 출혈(35.8%) 및 발열(34.5%)이었다. 가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응(전체 연구기관)은 열성 호중구 감소증(83.5%), 림프구 감소증(20.0%), 기기 관련 감염 (15.7%), 박리성 피부염(13.6%), 고혈당증(7.0%) 및 오심(5.8%)이었다.
가장 빈번한 실험실 이상반응은 헤모글로빈 감소(97.3%), 절대호중구치(ANC) 감소(86.7%), ALT 증가(84.2%), AST 증가(73.9%), 그리고 저칼륨증(61.7%)이었다.
가장 빈번한 3/4 등급의 실험실 이상반응은 절대호중구치(ANC) 감소(85.8%), 헤모글로빈 감소(78.5%), ALT 증가(19.4%), 그리고 저칼륨증(13.9%)이었다.
중대한 이상반응 발생률은 이 약+표준화학요법군과 위약+표준화학요법군에서 유사하였다. 두 군 모두에서 가장 빈번한 중대한 이상반응은 열성 호중구 감소증 (16%)이었다.
이상반응으로 인해 중단한 경우는 이 약에서 3.1%, 위약군 환자에서 1.3%였다.
이 약 군에서 중단을 야기한 가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응은 박리성 피부염(1.2 %)이었다.
② 진행성 전신성 비만세포증(공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병)
공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자에서 이 약(100mg 1일 2회)의 단독투여에 따른 안전성은 총 142명 환자를 대상으로 한 2건의 단일군, 공개, 다기관 임상 시험에 근거한다.
이 약의 노출기간 중앙값은 11.4개월이었다(범위: 0~81개월).
가장 빈번한 이상반응은 오심(82%), 구토(68%), 설사(51%), 말초 부종(35%), 피로(31%)였다.
가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응은 피로(8.5%), 패혈증(7.7%), 폐렴(7%), 열성 호중구 감소증(7%), 설사(6.3%)였다.
가장 빈번한 비-혈액학적 실험실 이상은 고혈당증(93.7%), 총 빌리루빈 증가(40.1%), 리파아제증가(39.4%), AST 증가(33.8%), ALT 증가(33.1%)이었고, 가장 빈번한 혈액학적 실험실 이상은 절대 림프구수 감소(73.2%), 절대호중구수 감소(58.5%)였다.
가장 빈번한 3/4 등급의 실험실 이상은 절대 림프구수 감소(45.8%), 절대 호중구수 감소(26.8%), 고혈당증(19%) 그리고 리파아제증가(17.6%)였다.
이상반응에 기인한 용량조절(일시투약중지 또는 조정)이 환자의 31%에서 이루어졌다. 용량 변경을 야기한 가장 빈번한 이상반응(발생률≥5 %)은 오심 및 구토였다.
치료 중단을 야기한 이상반응은 환자의 9.2%에서 발생하였으며 가장 빈번한 이상반응 (발생률≥1 %)은 열성 호중구 감소, 오심, 구토 그리고 흉막 삼출이었다.
2) 임상시험의 이상반응 요약
이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 수록되어 있다. 각 기관계 분류 내에서, 이상반응은 빈도에 따라 정렬되며 가장 빈번한 반응이 첫 번째에 수록된다. 그리고 다음의 방식(CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 이상반응에 사용하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 ~ < 1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ < 1/100); 드물게 (≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000); 매우 드물게 (< 1/10,000); 빈도불명 (예측할 수 없음). 각 빈도범주안에서는, 중대성이 감소하는 순서로 나열되었다.
① 급성 골수성 백혈병 임상시험의 이상반응 요약
표 3에는 새롭게 진단 받은 FLT3 변이 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 제 3상 시험에서 보고된 이상반응과 그 빈도가 제시되어 있다.
표 3 급성 골수성 백혈병 임상시험에서 보고된 이상반응
| |
모든 등급 |
3/4 등급 |
빈도범주 |
| 이상반응 |
이 약 + 표준 화학요법 n=2291 % |
이 약 + 표준 화학 요법 n=3451 % |
|
| 감염 |
| 기기 관련 감염 |
24 |
15.7 |
매우 흔하게 |
| 상기도 감염 |
5.2 |
0.6 |
흔하게 |
| 호중구 감소성 패혈증 |
0.9 |
3.5 |
흔하지 않게 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 열성 호중구 감소증 |
83.4 |
83.5 |
매우 흔하게 |
| 점상 출혈 |
35.8 |
1.2 |
매우 흔하게 |
| 림프구 감소증 |
16.6 |
20 |
매우 흔하게 |
| 면역계 이상 |
| 과민반응 |
15.7 |
0.6 |
매우 흔하게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 고요산 혈증 |
8.3 |
0.6 |
흔하게 |
| 정신 이상 |
| 불면증 |
12.2 |
0 |
매우 흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 두통 |
45.9 |
2.6 |
매우 흔하게 |
| 실신 |
5.2 |
4.6 |
흔하게 |
| 떨림 |
3.9 |
0 |
흔하게 |
| 안구 이상 |
| 눈꺼풀 부종 |
3.1 |
0 |
흔하게 |
| 심장 이상 |
| 저혈압 |
14.4 |
5.5 |
매우 흔하게 |
| 동성 빈맥 |
9.6 |
1.2 |
흔하게 |
| 고혈압 |
7.9 |
2.3 |
흔하게 |
| 심낭 삼출 |
3.5 |
0.6 |
흔하게 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 이상 |
| 비출혈 |
27.5 |
2.6 |
매우 흔하게 |
| 후두 통증 |
11.8 |
0.6 |
매우 흔하게 |
| 폐렴(pneumonitis)2 |
11.4 |
4.9 |
매우 흔하게 |
| 호흡 곤란 |
10.9 |
5.5 |
매우 흔하게 |
| 흉막 삼출 |
5.7 |
0.9 |
흔하게 |
| 비인두염 |
8.7 |
0 |
흔하게 |
| 급성 호흡 곤란 증후군 |
2.2 |
2.3 |
흔하게 |
| 위장관 이상 |
| 오심 |
83.4 |
5.8 |
매우 흔하게 |
| 구토 |
60.7 |
2.9 |
매우 흔하게 |
| 구내염 |
21.8 |
3.5 |
매우 흔하게 |
| 상복부통증 |
16.6 |
0 |
매우 흔하게 |
| 치질 |
15.3 |
1.4 |
매우 흔하게 |
| 항문직장 불쾌감 |
7 |
0.9 |
흔하게 |
| 복부 불쾌감 |
3.5 |
0 |
흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 이상 |
| 박리성 피부염 |
61.6 |
13.6 |
매우 흔하게 |
| 다한증 |
14.4 |
0 |
매우 흔하게 |
| 피부 건조 |
7 |
0 |
흔하게 |
| 각막염 |
6.6 |
0.3 |
흔하게 |
| 근골격 및 결합 조직 이상 |
| 등 통증 |
21.8 |
1.4 |
매우 흔하게 |
| 관절통 |
14 |
0.3 |
매우 흔하게 |
| 뼈 통증 |
9.6 |
1.4 |
흔하게 |
| 사지 통증 |
9.6 |
1.4 |
흔하게 |
| 목 통증 |
7.9 |
0.6 |
흔하게 |
| 전신 이상 및 투여 부위 상태 |
| 발열 |
34.5 |
3.2 |
매우 흔하게 |
| 카테터-관련 혈전증 |
3.5 |
2 |
흔하게 |
| 검사 |
| 헤모글로빈 감소* |
97.3 |
78.5 |
매우 흔하게 |
| 절대호중구수 감소* |
86.7 |
85.8 |
매우 흔하게 |
| 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가* |
84.2 |
19.4 |
매우 흔하게 |
| 아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가* |
73.9 |
6.4 |
매우 흔하게 |
| 저칼륨혈증* |
61.7 |
13.9 |
매우 흔하게 |
| 고혈당증 |
20.1 |
7 |
매우 흔하게 |
| 고나트륨혈증* |
20 |
1.2 |
매우 흔하게 |
| 심전도 QT 연장2 |
19.7 |
5.8 |
매우 흔하게 |
| 활성 부분 트롬보플라스틴 시간 연장 |
12.7 |
2.6 |
매우 흔하게 |
| 고칼슘혈증* |
6.7 |
0.6 |
흔하게 |
| 체중 증가 |
6.6 |
0.6 |
흔하게 |
| 1 : 북미 연구기관에서는 13 가지 사전-명시 이상반응에 대해 모든 등급이 수집되었고, 그 밖의 모든 이상반응에 대해서는 3/4등급만이 수집되었다. 그러므로, 3/4등급의 이상반응은 모든 임상시험의 환자에 대해서 요약되어진 반면에, 모든 등급의 이상반응은 오직 북미임상시험의 환자에 대해서 요약되어졌다. 2 : 해당 이상반응은 급성 골수성 백혈병 임상시험에서 관찰되었으며, 시판 후 조사 상황에서도 확인된 후 포함되었다. *빈도수는 실험실 검사치에 근거한다. |
② 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 대상 임상시험의 이상반응 요약
표4는 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병환자를 대상으로 한 2 건의 연구에서 얻어진 결과를 통합하여 이상반응의 빈도를 제시하였다.
표4 진행 전신성 비만세포증(공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병) 연구에서 보고된 이상반응
| 이상반응 |
이 약 (100 mg 1일 2회) N=142 |
빈도 범주 |
| 모든 등급 % |
3/4 등급 % |
| 감염 및 침습 |
| 요로 감염 |
13 |
2.8 |
매우 흔하게 |
| 상기도 감염 |
11 |
1.4 |
매우 흔하게 |
| 폐렴 |
8.5 |
7.0 |
흔하게 |
| 패혈증 |
7.7 |
7.7 |
흔하게 |
| 기관지염 |
5.6 |
0 |
흔하게 |
| 구강 헤르페스 |
4.9 |
0 |
흔하게 |
| 방광염 |
4.2 |
0 |
흔하게 |
| 부비동염 |
4.2 |
0.7 |
흔하게 |
| 단독(Erysipelas) |
3.5 |
1.4 |
흔하게 |
| 대상포진 |
3.5 |
0.7 |
흔하게 |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 열성 호중구 감소증 |
7.7 |
7.0 |
흔하게 |
| 면역계 이상 |
| 과민반응 |
2.1 |
0 |
흔하게 |
| 아나필락시스 쇼크 |
0.7 |
0.7 |
흔하지 않게 |
| 신경계 이상 |
| 두통 |
26 |
1.4 |
매우 흔하게 |
| 어지러움 |
13 |
0 |
매우 흔하게 |
| 주의력 장애 |
7 |
0 |
흔하게 |
| 떨림 |
6.3 |
0 |
흔하게 |
| 귀 및 미로 이상 |
| 현기증 |
4.9 |
0 |
흔하게 |
| 혈관 이상 |
| 저혈압 |
9.2 |
2.1 |
흔하게 |
| 혈종 |
6.3 |
0.7 |
흔하게 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 이상 |
| 호흡 곤란 |
18 |
5.6 |
매우 흔하게 |
| 기침 |
16 |
0.7 |
매우 흔하게 |
| 흉막 삼출 |
13 |
4.2 |
매우 흔하게 |
| 비출혈 |
12 |
2.8 |
매우 흔하게 |
| 입인두 통증 |
4.2 |
0 |
흔하게 |
| 간질성 폐 질환1 |
1.4 |
0 |
흔하게 |
| 폐렴(pneumonitis)1 |
0.7 |
0 |
흔하지 않게 |
| 위장관 이상 |
| 오심 |
82 |
5.6 |
매우 흔하게 |
| 구토 |
68 |
5.6 |
매우 흔하게 |
| 설사 |
51 |
6.3 |
매우 흔하게 |
| 변비 |
29 |
0.7 |
매우 흔하게 |
| 소화불량 |
5.6 |
0 |
흔하게 |
| 위장관 출혈 |
4.2 |
3.5 |
흔하게 |
| 전신 이상 및 투여 부위 상태 |
| 말초 부종 |
35 |
3.5 |
매우 흔하게 |
| 피로 |
31 |
8.5 |
매우 흔하게 |
| 발열 |
27 |
4.2 |
매우 흔하게 |
| 무력증 |
4.9 |
0.7 |
흔하게 |
| 오한 |
4.9 |
0 |
흔하게 |
| 부종 |
4.2 |
0.7 |
흔하게 |
| 검사 |
| 고혈당증(비-공복시)* |
93.7 |
19.0 |
매우 흔하게 |
| 절대 림프구수 감소* |
73.2 |
45.8 |
매우 흔하게 |
| 절대 호중구수 감소* |
58.5 |
26.8 |
매우 흔하게 |
| 총 빌리루빈 증가* |
40.1 |
4.9 |
매우 흔하게 |
| 리파아제 증가* |
39.4 |
17.6 |
매우 흔하게 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 (AST) 증가* |
33.8 |
2.8 |
매우 흔하게 |
| 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 증가* |
33.1 |
3.5 |
매우 흔하게 |
| 아밀라아제증가* |
20.4 |
7.0 |
매우 흔하게 |
| 심전도 QT 연장1 |
10.6 |
0.7 |
매우 흔하게 |
| 체중 증가 |
5.6 |
2.8 |
흔하게 |
| 상해, 중독 및 시술상 합병증 |
| 타박상 |
6.3 |
0 |
흔하게 |
| 낙상 |
4.2 |
0.7 |
흔하게 |
| *빈도수는 실험실 검사치에 근거한다 1 : 해당 이상반응은 진행성 전신성 비만세포증 임상시험에서 관찰되었으며, 시판 후 조사 상황에서도 확인된 후 포함되었다. |
- 자발보고 및 문헌 사례로부터의 약물 이상반응(빈도 불명): 다음과 같은 이상반응은 이 약의 시판 후 경험에서 자발보고 및 문헌 사례를 통해 보고되었다. 이러한 이상반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 그 빈도를 항상 신뢰성 있게 추정할 수 있는 것은 아니다.
표5 자발보고 및 문헌 사례로부터의 약물 이상반응
| 이상반응 |
빈도 범주 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 이상 |
| 간질성 폐 질환* |
알려지지 않음 |
| 피부 및 피하 조직 이상 |
| 급성 열성 호중구성 피부병(스위트 증후군)* |
알려지지 않음 |
| *급성 골수성 백혈병 적응증에만 해당함 |
- 위장관 이상 : 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자에서 오심, 구토 및 설사가 관찰되었다.
이로 인해 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자들의 26%가 일시 중지 혹은 용량조절을 하였고, 4.2%는 투여를 중단하였다. 사건 대부분은 치료의 첫 6개월 이내에 발생했고 예방요법을 통해 잘 관리되었다.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 33명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 93.94%(31/33명, 85건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| 발현빈도 |
기관계명 |
중대한 약물이상반응 3.03%(1/33명, 1건) |
예상하지 못한 약물이상반응 15.15%(5/33명, 7건) |
| 흔하게 (1~10% 미만) |
간담도 장애 |
고빌리루빈혈증 |
고빌리루빈혈증 |
| 임상 검사 |
- |
혈소판 수 감소 |
| 피부 및 피하 조직 이상 |
- |
발진 |
| 각종 신경계 장애 |
- |
말초 신경 병증 |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) |
- |
백혈병성 망막 병증 |
|
| 상호작용 |
미도스타우린은 다수의 약물에 의해 유도되거나 억제되는 CYP3A4 효소를 통해 광범위한 간대사를 받는다.
1) 이 약에 영향을 미치는 약물
CYP3A4의 활성에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물이나 물질은 미도스타우린의 혈장 농도에 영향을 미치고, 그로 인해 이 약의 안전성 및/또는 유효성에도 영향을 미칠 수 있다.
① 강력한 CYP3A4 유도제
이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용은 금기이다.(예: 카르바마제핀, 리팜피신, 엔잘루타미드, 페니토인, 성요한풀 (St. John's Wort))(2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조)
강력한 CYP3A4 유도제는 미도스타우린과 활성 대사체(CGP52421 및 CGP62221)의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.
건강한 사람을 대상으로 한 연구에서, 미도스타우린 50mg 단일 투여와 강력한 CYP3A4 유도제 리팜피신(rifampicin)(1일 600mg)을 항정 상태까지 병용 투여한 결과 미도스타우린의 Cmax가 73% 감소되었고 AUCinf는 96%감소되었다.
CGP62221도 유사한 경향을 보였다. CGP52421의 평균 AUClast은 60%까지 감소하였다.
② 강력한 CYP3A4 억제제
강력한 CYP3A4 억제제는 미도스타우린의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다.
36 명의 건강한 사람을 대상으로 한 연구에서 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸과 이 약(50mg 단회투여)을 병용 투여한 결과, 미도스타우린의 노출량이 현저하게 증가(Cmax가 1.8배 증가, AUCinf가 10배 증가)하였고, 활성 대사체(CGP62221과 CGP52421)의 Cmax가 절반으로 감소한 반면에 CGP62221의 AUCinf는 3.5배 증가하였다. (14. 전문가를 위한 정보 중 1)임상약리 참조)
환자 하위군(N=7)을 대상으로 이 약을(21일 동안 50mg씩 1일 2회 투여) 강력한 CYP3A4 억제제인 이트라코나졸과 병용투여하였을 때 항정상태에서 미도스타우린의 Cmin이 2.09배 증가하였고, CGP52421이 1.3배 증가한 반면 CGP62221에 대한 유의한 영향이 관찰되지 않았다(사용상주의사항 중 1. 경고 참조)
2) 이 약이 다른 약물에게 미치는 영향
CYP효소의 기질
건강한 사람을 대상으로 한 연구에서, 부프로피온(CYP2B6 기질) 단일용량을 미도스타우린(50mg, 1일 2회) 다회 용량과 항정 상태까지 병용 투여한 결과, 부프로피온 단독투여 시보다 AUCinf 과 AUClast는 각각 48%, 49% 감소되었고, Cmax가 55% 감소되었다. 이는 미도스타우린이 CYP2B6의 약한 유도제라는 것을 나타낸다. 치료역이 좁고 CYP2B6의 기질이 되는 약물들은 미도스타우린과 병용 투여될 때 신중하게 사용되어야 하고 최적의 노출을 유지하기 위하여 용량조절이 필요할 수 있다.
In vitro 시험 자료에 근거하여, 미도스타우린과 그 활성 대사체인 CGP52421, CGP62221은 CYP1A2억제제, CYP2E1억제제, CYP1A2 유도제로 간주된다. 따라서 치료역이 좁고 CYP1A2와 CYP2E1의 기질이 되는 약물들은 미도스타우린과 병용 투여될 때 신중하게 사용되어야 하고 최적의 노출을 유지하기 위하여 용량조절이 필요할 수 있다.
수송체의 기질
건강한 사람을 대상으로 한 연구에서, 로수바스타틴(BCRP 기질) 단일 용량을 미도스타우린 단일 용량(100mg)과 병용 투여한 결과, 로수바스타틴 단독투여 시보다 AUCinf 과 AUClast는 각각 37%, 48% 증가하였고, Cmax가 대략 두 배(2.01배)가 되었다. 이는 미도스타우린이 BCRP 기질들에 대해 약한 억제 효과를 가짐을 나타낸다. 치료역이 좁고 BCRP 수송체의 기질이 되는 약물들은 미도스타우린과 병용 투여될 때 신중하게 사용되어야 하고 최적의 노출을 유지하기 위하여 용량조절이 필요할 수 있다.
호르몬성 피임약
건강한 여성들을 대상으로 에티닐에스트라디올(ethinyl estradiol)과 레보노르게스트렐(levonorgestrel)을 포함하는 경구피임약과 미도스타우린(50mg 1일 2회) 다회 용량을 항정 상태까지 병용 투여하였을 때, 임상적으로 유의미한 약동학적 약물-약물 상호작용은 없었다. 따라서 미도스타우린과의 병용으로 인하여 복합 경구피임약의 작용이 감소될 것으로 예상되지 않는다.
3) 음식과의 상호작용
건강한 사람에게서, 미도스타우린의 흡수(AUC)는 일반표준식이와 같이 투여한 경우 평균 22%, 고지방식이와 같이 투여한 경우 평균 59% 증가하였다. 미도스타우린의 최고혈중농도(Cmax)는 일반 식이의 경우 공복상태 대비 20%, 고지방식이의 경우 27% 감소하였다.
이 약은 음식과 함께 복용한다. |
전문/일반
