| 이상반응 |
1) 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과
이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자를 대상으로 진행한 전향적인 제 3상 임상연구[MMY-3002(VISTA)]에서 멜파란(9mg/m2)및 프레드니솔론(60mg/m2)과 병용하여 이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 환자 340명에 대한 안전성 데이터는 다음 표 1과 같다.
이 약의 멜파란/프레드니솔론과의 병용시의 안전성 프로파일은 이 약과 멜파란/프레드니솔론 각각의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.
표 1. 이전 치료 경험이 없는 환자에서의 멜파란 및 프레드니솔론과 병용하여 이 약을 투약 후 발생한 가장 빈번하게 보고된 Grade 3 및 4 이상의 약물 관련 이상반응(보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 10% 이상 발현한 이상반응)
| |
보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론 |
멜파란 및 프레드니솔론 |
| |
(n=340) |
(n=337) |
| 신체기관계 |
총 n수 |
독성 Grade, n(%) |
총 n수 |
독성 Grade, n(%) |
| |
(%) |
3 |
≥4 |
(%) |
3 |
≥4 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 혈소판감소증 |
164 (48) |
60 (18) |
57 (17) |
140 (42) |
48 (14) |
39 (12) |
| 호중구감소증 |
160 (47) |
101 (30) |
33 (10) |
143 (42) |
77 (23) |
42 (12) |
| 빈혈 |
109 (32) |
41 (12) |
4 (1) |
156 (46) |
61 (18) |
18 (5) |
| 백혈구감소증 |
108 (32) |
64 (19) |
8 (2) |
93 (28) |
53 (16) |
11 (3) |
| 림프구감소증 |
78 (23) |
46 (14) |
17 (5) |
51 (15) |
26 (8) |
7 (2) |
| 위장관계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 오심 |
134 (39) |
10 (3) |
0 |
70 (21) |
1 (<1) |
0 |
| 설사 |
119 (35) |
19 (6) |
2 (1) |
20 (6) |
1 (<1) |
0 |
| 구토 |
87 (26) |
13 (4) |
0 |
41 (12) |
2 (1) |
0 |
| 변비 |
77 (23) |
2 (1) |
0 |
14 (4) |
0 |
0 |
| 상복부 복통 |
34 (10) |
1 (<1) |
0 |
20 (6) |
0 |
0 |
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 말초신경병증 |
156 (46) |
42 (12) |
2 (1) |
4 (1) |
0 |
0 |
| 신경통 |
117 (34) |
27 (8) |
2 (1) |
1 (<1) |
0 |
0 |
| 지각이상 |
42 (12) |
6 (2) |
0 |
4 (1) |
0 |
0 |
| 전신 장애 및 투여부위 상태 |
|
|
|
|
|
|
| 피로 |
85 (25) |
19 (6) |
2 (1) |
48 (14) |
4 (1) |
0 |
| 무력증 |
54 (16) |
18 (5) |
0 |
23 (7) |
3 (1) |
0 |
| 발열 |
53 (16) |
4 (1) |
0 |
19 (6) |
1 (<1) |
1 (<1) |
| 감염 및 기생충 침입 |
|
|
|
|
|
|
| 대상포진 |
39 (11) |
11 (3) |
0 |
9 (3) |
4 (1) |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 식욕부진 |
64 (19) |
6 (2) |
0 |
19 (6) |
0 |
0 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 발진 |
38 (11) |
2 (1) |
0 |
7 (2) |
0 |
0 |
| 정신계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 불면증 |
35 (10) |
1 (<1) |
0 |
21 (6) |
0 |
0 |
대상포진 바이러스 재활성화:
의사는 이 약으로 치료중인 환자에게 항바이러스 예방요법의 사용을 고려해야 한다. 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 제 3상 임상연구에서 대상포진 바이러스 재활성화의 전반적인 발생빈도는 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군(14%)이 멜파란 및 프레드니솔론 군(4%)보다 흔하게 발생했다. 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군의 26% 환자는 항바이러스 예방법을 투여 받았다. 이 약, 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 대상포진 발생빈도는 항바이러스 예방법을 투여받은 환자에서 3%인 것에 비해 항바이러스 예방법을 투여받지 않은 환자에서 17%였다.
2) 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과
이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 조혈모세포이식이 적합하고 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자로부터 이 약과 최소한 인과 관계 가능성이 있을 것으로 판단되는 이상약물반응을 아래 표 2에 나타내었다. MMY-3003 연구에서 410명의 환자는 이 약, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했고, 411명의 환자는 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했다. IFM 2005-01 연구에서 239명의 환자는 이 약과 덱사메타손을 병용투여 했으며, 239명의 환자는 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했다. MMY-3010 연구에서 130명의 환자는 이 약, 탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용투여 했으며, 126명의 환자는 탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용투여 했다. 이렇게 이식 환자군에 대해 수행된 3가지 임상연구(MMY3003, IFM2005, MMY3010)에서, 치료의 유도단계 동안 발생한 이상약물반응에 대해서만 표 2에 나타내었다.
표 2. 조혈모세포이식이 적합하고 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에서 유도단계 동안 10% 이상으로 보고된 이상약물반응 (보르테조밉의 조혈모세포이식 관련 안전성 통합 분석)
| |
보르테조밉 포함 군 |
보르테조밉 비 포함 군 |
| |
(n=779) |
(n=776) |
| 신체기관계 |
총 n수 |
독성 Grade, n(%) |
총 n수 |
독성 Grade, n(%) |
| |
(%) |
2 |
≥3 |
(%) |
2 |
≥3 |
| 이상약물반응이 보고된 총 n수 |
715 (92) |
|
|
679 (88) |
|
|
| 위장관계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 변비 |
242 (31) |
89 (11) |
10 (1) |
214 (28) |
67 (9) |
8 (1) |
| 오심 |
215 (28) |
71 (9) |
22 (3) |
206 (27) |
77 (10) |
9 (1) |
| 설사 |
133 (17) |
29 (4) |
23 (3) |
110 (14) |
26 (3) |
6 (1) |
| 구토 |
95 (12) |
30 (4) |
18 (2) |
87 (11) |
35 (5) |
6 (1) |
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 말초신경병증 |
147 (19) |
53 (7) |
20 (3) |
54 (7) |
11 (1) |
4 (1) |
| 지각이상 |
101 (13) |
24 (3) |
11 (1) |
80 (10) |
15 (2) |
2 (<1) |
| 말초감각신경병증 |
101 (13) |
41 (5) |
19 (2) |
55 (7) |
13 (2) |
1 (<1) |
| 두통 |
64 (8) |
23 (3) |
4 (1) |
76 (10) |
23 (3) |
1 (<1) |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
|
|
|
|
|
|
| 피로 |
158 (20) |
50 (6) |
21 (3) |
161 (21) |
68 (9) |
21 (3) |
| 발열 |
153 (20) |
56 (7) |
25 (3) |
159 (20) |
40 (5) |
36 (5) |
| 무력증 |
110 (14) |
33 (4) |
16 (2) |
91 (12) |
33 (4) |
10 (1) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 혈소판감소증 |
239 (31) |
54 (7) |
63 (8) |
171 (22) |
27 (3) |
27 (3) |
| 빈혈 |
211 (27) |
95 (12) |
55 (7) |
222 (29) |
108 (14) |
77 (10) |
| 백혈구감소증 |
196 (25) |
51 (7) |
109 (14) |
206 (27) |
53 (7) |
120 (15) |
| 감염 및 기생충 침입 |
|
|
|
|
|
|
| 대상포진 |
86 (11) |
50 (6) |
24 (3) |
18 (2) |
9 (1) |
5 (1) |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 고혈당증 |
122 (16) |
46 (6) |
26 (3) |
138 (18) |
46 (6) |
31 (4) |
| 저나트륨혈증 |
100 (13) |
2 (<1) |
29 (4) |
82 (11) |
6 (1) |
12 (2) |
| 정신계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 불면증 |
96 (12) |
32 (4) |
6 (1) |
82 (11) |
30 (4) |
6 (1) |
발생빈도는 1회 이상 이상약물반응을 경험한 환자 수를 근거로 기재됨
3) 재발/불응성 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과
이 약 1.3mg/m2을 투여 한 세 가지 임상연구(1~3 가지 이전 치료경험이 있는 재발/불응성 다발골수종 환자 669명을 대상으로 진행한 제 3상, 무작위, 덱사메타손 대조임상(M34101-039); 2가지 이상 이전 치료 경험이 있고, 최근 치료에서 질병의 진행이 입증된 환자 202명을 대상으로 진행한 제 2상 단일군, 공개라벨, 다기관 임상(M34100-25); 이전 치료경험이 없는 이 약 1.0mg/m2또는 1.3mg/m2치료 이후에 진행 또는 재발한 다발골수종 환자를 대상으로 한 제 2상 용량-반응 임상시험(M34100-024))로부터 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다.
표 3. 제 2상 및 제 3상 재발/불응성 다발골수종 임상시험
| 신체기관계 |
M34101-039 (N=331) |
M34100-024/ M34100-025 (N=228a) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 혈소판감소증 |
115 (35%) |
97 (43%) |
| 빈혈 |
87 (26%) |
74 (32%) |
| 호중구감소증 |
62 (19%) |
55 (24%) |
| 백혈구감소증 |
24 (7%) |
15 (7%) |
| 림프구감소증 |
15 (5%) |
11 (5%) |
| 범혈구감소증 |
2 (<1%) |
6 (3%) |
| 발열성호중구감소증 |
1 (<1%) |
1 (<1%) |
| 심장 장애 |
| 부정맥 |
4 (1%) |
2 (<1%) |
| 빈맥 |
9 (3%) |
17 (7%) |
| 심방세동 |
6 (2%) |
2 (<1%) |
| 두근거림 |
5 (2%) |
4 (2%) |
| 급성 발현 또는 악화된 심부전(CHF 포함) |
7 (2%) |
8 (4%) |
| 폐부종 |
6 (2%) |
3 (1%) |
| 심장성쇼크b |
1 (<1%) |
- |
| 좌심실구혈률 감소의 새로운 발생 |
1 (<1%) |
- |
| 심방조동 |
1 (<1%) |
- |
| 서맥 |
3 (<1%) |
1 (<1%) |
| 귀 및 미로 장애 |
| 청력장애 |
1 (<1%) |
1 (<1%) |
| 눈 장애 |
| 시야 흐림 |
9 (3%) |
25 (11%) |
| 결막 감염 및 자극 |
14 (4%) |
7 (3%) |
| 위장관 장애 |
| 변비 |
140 (42%) |
97 (43%) |
| 설사 |
190 (57%) |
116 (51%) |
| 오심 |
190 (57%) |
145 (64%) |
| 구토 |
117 (35%) |
82 (36%) |
| 위장관 및 복부 통증(구강 및 인후 제외) |
80 (24%) |
48 (21%) |
| 소화불량 |
32 (10%) |
30 (13%) |
| 인후두 통증 |
25 (8%) |
19 (8%) |
| 위식도역류 |
10 (3%) |
1 (<1%) |
| 트림 |
2 (<1%) |
4 (2%) |
| 복부팽만 |
14 (4%) |
13 (6%) |
| 구내염 및 구강 궤양 |
24 (7%) |
10 (4%) |
| 연하곤란 |
4 (1%) |
5 (2%) |
| 위장관 출혈(상부 및 하부 위장관)b |
7 (2%) |
3 (1%) |
| 직장 출혈(출혈성 설사 포함) |
7 (2%) |
3 (1%) |
| 혀 궤양 |
2 (<1%) |
1 (<1%) |
| 구역질 |
3 (<1%) |
2 (<1%) |
| 상부 위장관 출혈 |
1 (<1%) |
- |
| 토혈 |
1 (<1%) |
- |
| 구강점막 점상출혈 |
3 (<1%) |
- |
| 마비성장폐색증 |
1 (<1%) |
2 (<1%) |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
| 무력증 |
201 (61%) |
149 (65%) |
| 쇠약 |
40 (12%) |
44 (19%) |
| 피로 |
140 (42%) |
118 (52%) |
| 기면 |
12 (4%) |
9 (4%) |
| 권태감 |
13 (4%) |
22 (10%) |
| 발열 |
116 (35%) |
82 (36%) |
| 오한으로 인한 떨림 |
37 (11%) |
27 (12%) |
| 하지 부종 |
35 (11%) |
27 (12%) |
| 신경통 |
21 (6%) |
5 (2%) |
| 흉통 |
26 (8%) |
16 (7%) |
| 주사부위 통증 및 자극 |
1 (<1%) |
1 (<1%) |
| 주사부위 정맥염 |
1 (<1%) |
1 (<1%) |
| 간담도계 장애 |
| 고빌리루빈혈증 |
1 (<1%) |
- |
| 간기능 이상 검사 |
3 (<1%) |
2 (<1%) |
| 간염 |
2 (<1%) (M34101-040c에서) |
- |
| 면역계 장애 |
| 약물 과민반응 |
1 (<1%) |
1 (<1%) |
| 감염 및 기생충 침입 |
| 상기도 감염 |
26 (8%) |
41 (18%) |
| 코인두염 |
45 (14%) |
17 (7%) |
| 하기도 및 폐 감염 |
48 (15%) |
29 (13%) |
| 폐렴b |
21 (6%) |
23 (10%) |
| 대상포진 (범발성 또는 파종성 포함) |
42 (13%) |
26 (11%) |
| 단순헤르페스 |
25 (8%) |
13 (6%) |
| 기관지염 |
26 (8%) |
6 (3%) |
| 대상포진후신경통 |
4 (1%) |
1 (<1%) |
| 부비동염 |
14 (4%) |
15 (7%) |
| 인두염 |
6 (2%) |
2 (<1%) |
| 구강 칸디다증 |
6 (2%) |
3 (1%) |
| 요로감염 |
13 (4%) |
14 (6%) |
| 카테터 관련 감염 |
10 (3%) |
6 (3%) |
| 패혈증 및 세균혈증b |
9 (3%) |
9 (4%) |
| 위창자염 |
7 (2%) |
- |
| 외상, 중독 및 시술 합병증 |
| 카테터 관련 합병증 |
7 (2%) |
8 (4%) |
| 조사 |
| ALT 증가 |
3 (<1%) |
10 (4%) |
| AST 증가 |
5 (2%) |
12 (5%) |
| 알칼리성 포스파타제 증가 |
6 (2%) |
8 (4%) |
| GGT 증가 |
1 (<1%) |
4 (2%) |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕감소 및 식욕부진 |
112 (34%) |
99 (43%) |
| 탈수 |
24 (7%) |
42 (18%) |
| 고혈당증 |
5 (2%) |
16 (7%) |
| 저혈당증 |
7 (2%) |
4 (2%) |
| 저나트륨혈증 |
8 (2%) |
18 (8%) |
| 종양 용해 증후군 |
2 (<1%) (M34101-040c에서) |
- |
| 근골격계 및 연결조직 장애 |
| 사지 통증 |
50 (15%) |
59 (26%) |
| 근육통 |
39 (12%) |
32 (14%) |
| 관절통 |
45 (14%) |
60 (26%) |
| 신경계 장애 |
| 말초신경병증d |
120 (36%) |
84 (37%) |
| 감각이상 및 이상감각 |
91 (27%) |
53 (23%) |
| 어지러움(현훈(vertigo) 제외) |
45 (14%) |
48 (21%) |
| 두통 |
85 (26%) |
63 (28%) |
| 이상미각 |
17 (5%) |
29 (13%) |
| 다발신경병증 |
9 (3%) |
1 (<1%) |
| 실신 |
8 (2%) |
17 (7%) |
| 경련 |
4 (1%) |
- |
| 의식상실 |
2 (<1%) |
- |
| 미각상실 |
2 (<1%) |
- |
| 정신계 장애 |
| 불안 |
31 (9%) |
32 (14%) |
| 신장 및 요로계 장애 |
| 신장애 및 신부전 |
21 (6%) |
21 (9%) |
| 배뇨곤란 |
2 (1%) |
3 (1%) |
| 혈뇨 |
5 (2%) |
4 (2%) |
| 호흡기계, 흉곽 및 종격 장애 |
| 비출혈 |
21 (6%) |
23 (10%) |
| 기침 |
70 (21%) |
39 (17%) |
| 호흡곤란 |
65 (20%) |
50 (22%) |
| 운동성 호흡곤란 |
21 (6%) |
18 (8%) |
| 흉막 삼출 |
4 (1%) |
9 (4%) |
| 콧물 |
4 (1%) |
14 (6%) |
| 객혈 |
3 (<1%) |
2 (<1%) |
| 피부 및 피하조직 장애 |
| 피부 발진(소양증 및 홍반 가능. 백혈구파괴혈관염의 증거를 포함할 수 있음) |
61 (18%) |
47 (21%) |
| 두드러기 |
7 (2%) |
5 (2%) |
| 혈관계 장애 |
| 저혈압 |
20 (6%) |
27 (12%) |
| 체위성/기립성 저혈압 |
14 (4%) |
8 (4%) |
| 점상출혈 |
6 (2%) |
7 (3%) |
| 뇌출혈b |
1 (<1%) |
- |
a 228명 모두 이 약 1.3mg/m2를 투여 받음
b 치명적 결과 포함
c M34101-039 프로토콜에서 4가지 이상 이전치료를 받은 후 또는 고용량 덱사메타손 투여 후 진행성인 다발골수종 환자에게 이 약 1.3mg/m2의 용량을 사용한 연구
d 말초신경병증 NEC(말초신경병증 Not otherwise specified, 말초신경병증 악화, 말초 감각신경병증 및 말초 운동신경병증, 신경병증 Not otherwise specified) 하의 모든 용어를 포함
임상시험 M34100-024, M34100-025에 참여한 재발된 다발골수종 환자 63명에 대한 2상 연장시험에서 이 약 투여 연장으로 새로 관찰된 누적 또는 장기간 독성은 없었다.
4) 재발된 다발골수종 환자에 대한 피하투여 및 정맥투여 3상 공개 임상시험
이 약의 피하투여에 대한 안전성 및 유효성이 1.3 mg/m2용량으로 시험한 3상 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험은 222명의 재발된 다발골수종 환자를 대상으로 이 약의 정맥투여 및 피하투여를 비교하는 무작위 임상시험(MMY-3021)이었다.
표 4. 재발된 다발골수종환자를 대상으로 이 약의 정맥투여 및 피하투여를 비교하는 3상 임상시험에서 10% 이상으로 보고된 이상약물반응
| |
피하투여 (N=147)a |
정맥투여 (N=74)a |
| |
(n=340) |
(n=337) |
| 신체기관계 |
총 n수 |
독성 Grade, n(%) |
총 n수 |
독성 Grade, n(%) |
| |
(%) |
3 |
≥4 |
(%) |
3 |
≥4 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 빈혈 |
53(36) |
14(10) |
4(3) |
26(35) |
6(8) |
0 |
| 백혈구감소증 |
29(20) |
9(6) |
0 |
16(22) |
4(5) |
1(1) |
| 호중구감소증 |
42(29) |
22(15) |
4(3) |
20(27) |
10(14) |
3(4) |
| 혈소판감소증 |
52(35) |
12(8) |
7(5) |
27(36) |
8(11) |
6(8) |
| |
|
|
|
|
|
|
| 위장관계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 복통 |
5(3) |
1(1) |
0 |
8(11) |
0 |
0 |
| 상복부 복통 |
3(2) |
0 |
0 |
8(11) |
0 |
0 |
| 변비 |
21(14) |
1(1) |
0 |
11(15) |
1(1) |
0 |
| 설사 |
35(24) |
2(1) |
1(1) |
27(36) |
3(4) |
1(1) |
| 구역 |
27(18) |
0 |
0 |
14(19) |
0 |
0 |
| 구토 |
17(12) |
3(2) |
0 |
12(16) |
0 |
1(1) |
| |
|
|
|
|
|
|
| 전신 장애 및 투여부위 상태 |
|
|
|
|
|
|
| 무력증 |
23(16) |
3(2) |
0 |
14(19) |
4(5) |
0 |
| 피로 |
17(12) |
3(2) |
0 |
15(20) |
3(4) |
0 |
| 발열 |
28(19) |
0 |
0 |
12(16) |
0 |
0 |
| |
|
|
|
|
|
|
| 감염 |
|
|
|
|
|
|
| 대상포진 |
16(11) |
2(1) |
0 |
7(9) |
1(1) |
0 |
| |
|
|
|
|
|
|
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 식욕감소 |
14(10) |
0 |
0 |
7(9) |
0 |
0 |
| |
|
|
|
|
|
|
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 사지 통증 |
8(5) |
1(1) |
0 |
8(11) |
2(3) |
0 |
| |
|
|
|
|
|
|
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 두통 |
5(3) |
0 |
0 |
8(11) |
0 |
0 |
| 신경통 |
35(24) |
5(3) |
0 |
17(23) |
7(9) |
0 |
| 말초감각신경병증 |
51(35) |
7(5) |
0 |
36(49) |
10(14) |
1(1) |
| |
|
|
|
|
|
|
| 정신 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 불면증 |
18(12) |
0 |
0 |
8(11) |
0 |
0 |
| |
|
|
|
|
|
|
| 호흡기계, 흉곽 및 종격 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 호흡곤란 |
11(7) |
2(1) |
0 |
9(12) |
2(3) |
0 |
피하투여군과 정맥투여군 간 일반적인 안전성 자료는 유사함에도 불구하고, 아래 표에서는 전체 이상약물반응 발생률에 대하여 두 군 간 10% 이상 차이가 나는 이상반응을 강조하였다.
표5. 재발된 다발골수종환자를 대상으로 이 약의 피하 투여 및 정맥 투여를 비교하는 3상 임상에서 양 투여군 간 전체 발생률 대비 10% 이상의 차이를 보이는 이상 약물 반응 (독성 등급 및 투여 중단 발생 빈도)
| |
피하투여 (N=147) |
정맥투여 (N=74) |
| 신체기관계 |
Category, n(%) |
Category, n(%) |
| |
TEAE |
G≥3 |
Disc |
TEAE |
G≥3 |
Disc |
| All subjects with TEAE |
140(95) |
84(57) |
33(22) |
73(99) |
52(70) |
20(27) |
| |
|
|
|
|
|
|
| 위장관계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 설사(감염성 제외) |
35(24) |
3(2) |
1(1) |
27(36) |
4(5) |
1(1) |
| 위장관계 통증 및 복통(구강 및 인후 제외) |
9(6) |
1(1) |
0 |
14(19) |
0 |
0 |
| |
|
|
|
|
|
|
| 전신 장애 및 투여부위 상태 |
|
|
|
|
|
|
| 무력 상태 |
40(27) |
6(4) |
2(1) |
29(39) |
7(9) |
1(1) |
| |
|
|
|
|
|
|
| 감염 및 기생충 침입 |
|
|
|
|
|
|
| 상기도 감염 |
20(14) |
0 |
0 |
19(26) |
2(3) |
0 |
| |
|
|
|
|
|
|
| 신경계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 말초신경병증* |
56(38) |
9(6) |
9(6) |
39(53) |
12(16) |
10(14) |
* Represents the high-level term
TEAE = Treatment emergent Adverse Event; G≥3 = 3등급이거나 그 이상인 독성 등급;
Disc = 임상시험용약 투여 중단
이 약을 피하로 투여 받은 환자들에서 grade 3 또는 그 이상의 독성을 나타내는 이상약물반응은 전체 발생빈도를 고려했을 때 정맥투여군보다 13% 적게 발생하였으며(각각 57%, 70%), 투여중단 빈도는 5% 적게 발생하였다(각각 22%, 27%). 설사(피하투여군 24%, 정맥투여군 36%), 위장관계 통증 및 복통(피하투여군 6%, 정맥투여군 19%), 무력 상태(피하투여군 27%, 정맥투여군 39%), 상기도감염(피하투여군 14%, 정맥투여군 26%), 말초신경병증 NEC(피하투여군 38%, 정맥투여군 53%)은 피하투여군이 정맥투여군보다 전체 발생빈도가 12-15% 낮게 나타났다. 또한 독성등급 grade 3 이상의 말초신경병증 발생빈도는 10%(피하투여군 6%, 정맥투여군 16%), 말초신경병증으로 인한 투여중단 비율은 피하투여군(5%)이 정맥투여군(12%) 에 비하여 8% 낮았다.
6%의 환자들이 피하투여에 대하여 국소이상반응(주로 발적)을 나타낸 것으로 보고되었다. 2명의 피험자(1%)가 중증의 반응을 나타낸 것으로 보고되었으며 이 중증의 국소 반응은 가려움증 1건, 발적 1건이었다. 이 반응들은 거의 용량 조절 수준까지 이르지 않았으며 6일(중간값)에 모두 해소되었다.
5) 외투세포림프종 환자에 대한 임상 결과 요약
외투세포림프종 환자를 대상으로 진행한 제 2상 임상연구[M34103-053(PINNACLE)]에서 이 약(1.3mg/m2)을 투여 받은 환자 155명에 대한 안전성 데이터가 평가되었다. 외투세포림프종 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일은 다발골수종 환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사했다. 두 환자군 간의 현저한 차이점으로 혈소판감소증, 빈혈, 오심, 구토 및 발열이 외투세포림프종 환자군에서 보다 다발골수종 환자군에서 더 빈번하게 보고되었다. 반면, 말초신경병증, 발진 및 가려움증은 다발골수종 환자군에서 보다 외투세포림프종 환자군에서 더 빈번했다.
6) 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자에 대한 임상연구 결과 요약
표6은 이 약(1.3mg/m2), 리툭시맙(375mg/m2), 사이클로포스파마이드(750mg/m2), 독소루비신(50mg/m2), 프레드니솔론(100mg/m2)(VcR-CAP)을 투여받은 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자 240명을 대상으로 한 전향적 무작위 임상연구에서의 안전성자료이다.
두 군에서 Grade 3이상 출혈의 발현율은 비슷했다.(VcR-CAP군 4명, R-CHOP군 3명) VcR-CAP군에서 Grade 3 이상의 출혈은 모두 후유증없이 회복되었다.
감염은 VcR-CAP군의 31%에서, R-CHOP군의 23%에서 보고되었다. 폐렴이 대부분인 “기관지 및 폐의 염증”이 보고되었다.(VcR-CAP군 8%, R-CHOP군 5%)
대상포진의 재활성화의 발현율은 VcR-CAP군에서 4.6%, R-CHOP군에서 0.8% 이었다. 수정된 임상시험계획서에서는 예방적 항바이러스제 투여가 요구되었다.
표 6. 외투세포 림프종의 VcR-CAP와 R-CHOP(N=482)(임상연구 LYM-3002)에서 흔하게(≥5%) 보고된 Grade 3, Grade 4이상의 약물이상반응
| |
VcR-CAP n=240 |
R-CHOP n=242 |
| 신체기관계 |
총 n 수 (%) |
독성등급, n (%) |
총 n 수 (%) |
독성등급, n (%) |
| 3 |
≥4 |
3 |
≥4 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 호중구감소증 |
209(87) |
32(13) |
168(70) |
172(71) |
31(13) |
125(52) |
| 백혈구감소증 |
116(48) |
34(14) |
69(29) |
87(36) |
39(16) |
27(11) |
| 빈혈 |
106(44) |
27(11) |
4(2) |
71(29) |
23(10) |
4(2) |
| 혈소판감소증 |
172(72) |
59(25) |
76(32) |
42(17) |
9(4) |
3(1) |
| 발열성 호중구감소증 |
41(17) |
24(10) |
12(5) |
33(14) |
17(7) |
15(6) |
| 림프구감소증 |
68(28) |
25(10) |
36(15) |
28(12) |
16(6) |
2(1) |
| 신경계장애 |
|
|
|
|
|
|
| 말초감각신경병증 |
53(22) |
11(5) |
1(<1) |
45(19) |
6(3) |
0 |
| 말초신경병증 |
18(8) |
4(2) |
0 |
18(7) |
2(1) |
0 |
| 감각저하 |
14(6) |
3(1) |
0 |
13(5) |
0 |
0 |
| 감각이상 |
14(6) |
2(1) |
0 |
11(5) |
0 |
0 |
| 신경통 |
25(10) |
9(4) |
0 |
1(<1) |
0 |
0 |
| 일반장애/투여부위 |
|
|
|
|
|
|
| 피로 |
43(18) |
11(5) |
1(<1) |
38(16) |
5(2) |
0 |
| 발열 |
48(20) |
7(3) |
0 |
23(10) |
5(2) |
0 |
| 무력증 |
29(12) |
4(2) |
1(<1) |
18(7) |
1(<1) |
0 |
| 말초부종 |
16(7) |
1(<1) |
0 |
13(5) |
0 |
0 |
| 소화기계 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 오심 |
54(23) |
1(<1) |
0 |
28(12) |
0 |
0 |
| 변비 |
42(18) |
1(<1) |
0 |
22(9) |
2(1) |
0 |
| 구내염 |
20(8) |
2(1) |
0 |
19(8) |
0 |
1(<1) |
| 설사 |
59(25) |
11(5) |
0 |
11(5) |
3(1) |
1(<1) |
| 구토 |
24(10) |
1(<1) |
0 |
8(3) |
0 |
0 |
| 복부팽창 |
13(5) |
0 |
0 |
4(2) |
0 |
0 |
| 감염 및 기생충침입 |
|
|
|
|
|
|
| 폐렴 |
20(8) |
8(3) |
5(2) |
11(5) |
5(2) |
3(1) |
| 피부 및 피하조직장애 |
|
|
|
|
|
|
| 탈모 |
31(13) |
1(<1) |
1(<1) |
33(14) |
4(2) |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
|
|
|
|
| 고혈당증 |
10(4) |
1(<1) |
0 |
17(7) |
10(4) |
0 |
| 식욕감소 |
36(15) |
2(1) |
0 |
15(6) |
1(<1) |
0 |
| 저칼륨혈증 |
11(5) |
3(1) |
1(<1) |
6(2) |
1(<1) |
0 |
| 혈관계장애 |
|
|
|
|
|
|
| 고혈압 |
15(6) |
1(<1) |
0 |
3(1) |
0 |
0 |
| 정신계장애 |
|
|
|
|
|
|
| 불면증 |
16(7) |
1(<1) |
0 |
8(3) |
0 |
0 |
| R-CHOP : 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론 VcR-CAP : 벨케이드, 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니솔론 |
7) 시판 후 경험
(1) 임상시험에서 보고되지 않은 임상적으로 유의한 이상약물반응을 아래 표 7에 나타내었다. 아래에서 나타낸 발생 빈도는 전세계적인 이 약의 시판 후 경험에서의 보고율을 반영하는 것으로 정확한 발생률을 예측하지는 못한다. 다음과 같은 정의에 따라, 빈도별 이상약물반응을 나타내었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000, 개별보고 포함)
표 7. 시판 후 조사에서 보고된 이상약물반응
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
| 파종성 혈관내 응고 |
드물게 |
| 혈전성 미세혈관병증 |
매우 드물게 |
| 심장 장애 |
|
| 방실 완전차단, 심장눌림증 |
드물게 |
| 귀 및 미로의 장애 |
|
| 양측 난청 |
드물게 |
| 눈의 장애 |
|
| 안구 포진, 시신경병증, 시각상실 |
드물게 |
| 산립종/안검염 |
드물게 |
| 위장관 장애 |
|
| 허혈성 장염, 급성췌장염 |
드물게 |
| 장폐색 |
흔하지 않게 |
| 감염 및 침습 |
|
| 포진성 뇌수막염, 패혈성 쇼크 |
드물게 |
| 진행성 다소성 백질 뇌병증(PML)a |
매우 드물게 |
| 면역계 장애 |
|
| 혈관부종 |
드물게 |
| 아나필락시스 반응 |
매우 드물게 |
| 신경계 장애 |
|
| 뇌병증, 자율신경기능 이상, 후두부 가역적 뇌병증 증후군(PRES) |
드물게 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
| 급성 미만성 침윤성 폐질환, 폐동맥고혈압 |
드물게 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
|
| 스티븐스-존슨증후군 및 독성표피괴사용해 급성 발열성 호중구성 피부병 (Sweet's syndrome) |
매우 드물게 드물게 |
a 이 약으로 치료 받은 환자에서 인과관계를 알 수 없는 존커닝햄(JC) 바이러스 감염의 사례들이 매우 드물게 보고되었고, 이것은 PML 및 사망을 초래하였다.
(2) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 8년 동안 1,161명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 71.2%(827/1,161명, 3,933건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.7%(240/1,161명, 458건)로 폐렴 6.4%(74/1,161명, 79건), 설사 1.9%(22/1,161명, 28건), 대상포진 1.6%(19/1,161명, 19건), 발열 1.4%(16/1,161명, 19건), 패혈성쇼크 1.1%(13/1,161명, 13건), 질병진행 1.0%(12/1,161명, 12건), 무력증, 사망, 패혈증 각 0.9%(11/1,161명, 11건), 급성신부전 0.9%(10/1,161명, 10건), 혈소판감소증 0.6%(7/1,161명, 7건), 식욕감소, 장폐색 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 구토, 말초감각신경병증, 말초신경병증, 오심 각 0.4%(5/1,161명, 5건), 요로감염 0.3%(4/1,161, 5건), 기관지폐렴, 등통증, 정신상태변화, 호흡곤란 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 범혈구감소증, 어지러움 각 0.3%(3/1,161명, 5건), 고칼륨혈증 0.3%(3/1,161명, 4건), 경련, 급성호흡곤란증후군, 발진, 복통, 섬망, 심근경색, 양성전립선비대증, 척추압박골절, 폐렴, 피로, 흡인성폐렴 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 근골격통, 기관지염, 뇌출혈, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다발골수종악화, 대퇴골골절, 만성폐쇄성폐질환, 발열성호중구감소증, 백내장, 변비, 병적골절, 세균성대장염, 신부전, 심방세동, 심장정지, 인플루엔자, 저혈압, 질소혈증, 카테터관련감염, 호중구감소증, 흉막삼출 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 위장염, 천식 각 0.1%(1/1,161명, 2건), 간질성폐렴, 간효소증가, 갈비뼈골절, 감염성척추염, 감염성대장염, 감염성장염, 감염성흉막삼출, 갑상샘암종, 고빌리루빈혈증, 고칼슘혈증, 고혈압, 골반골절, 골절, 과민혈관염, 귀밑샘염, 궤양성각막염, 근육통, 급성신우신염, 급성심근경색, 급성호흡부전, 기면, 기흉, 뇌경색, 뇌병증, 다리골절, 다형홍반, 대사산증, 대상포진후신경통, 대장출혈, 대장염, 대장천공, 두통, 만성신부전, 말초부종, 미란성위염, 바이러스폐렴, 발목골절, 방광병변절제, 복부팽만, 부신기능부전, 부종, 비골신경마비, 빈혈, 사지통증, 산증, 상기도감염, 서맥, 세균감염, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 소장폐색, 수신증, 수포, 시각장애, 식도궤양, 신기능장애, 실신, 심부전, 심실성빈맥, 안구감염, 압박골절, 옆구리통증, 요세관간질신장염, 요저류, 운동성호흡곤란, 울혈성심부전, 위궤양, 인두염, 저나트륨혈증, 저혈당증, 적용부위감염, 전이, 정맥혈전증, 제한심장근육병증, 진균감염, 진균성폐렴, 질출혈, 척수압박, 척추골관절염, 출혈, 폐부종, 포도구균혈증, 피부감염, 하반신마비, 혈소판감소, 혈장세포백혈병, 형질세포종, 호흡부전, 호흡장애, 홍반, 흑색변 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 11.8%(137/1,161명, 218건)로 폐렴 3.7%(43/1,161명, 45건), 설사 1.5%(17/1,161명, 23건), 대상포진 1.2%(14/1,161명, 14건), 발열 0.9%(10/1,161명, 12건), 무력증 0.8%(9/1,161명, 9건), 식욕감소, 패혈증, 혈소판감소증 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 말초감각신경병증, 말초신경병증 0.4%(5/1,161명, 5건), 구토, 사망, 오심 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 범혈구감소증 0.3%(3/1,161명, 5건), 기관지폐렴, 복통, 피로 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 요로감염 0.2%(2/1,161명, 3건), 급성신부전, 발열성호중구감소증, 발진, 세균성대장염, 심장정지, 어지러움, 장폐색, 저혈압, 질소혈증, 변비 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 감염성대장염, 감염성장염, 고칼슘혈증, 과민혈관염, 근육통, 급성호흡곤란증후군, 기관지염, 기흉, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 대사산증, 대장염, 두통, 바이러스폐렴, 부종, 빈혈, 산증, 서맥, 섬망, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 소장폐색, 시각장애, 식도궤양, 신기능장애, 심근경색, 심실성빈맥, 안구감염, 운동성호흡곤란, 정신상태변화, 진균성폐렴, 질출혈, 출혈, 패혈성쇼크, 혈소판감소, 호중구감소증, 홍반, 흡인성폐렴 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었다.
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 25.4%(295/1,161명, 710건)로 등통증 4.2%(49/1,161명, 62건), 말초부종 2.5%(29/1,161명, 32건), 젖은기침 1.7%(20/1,161명, 24건), 통증 1.5%(17/1,161명, 21건), 연하저하 1.1%(13/1,161명, 14건), 질병진행 1.0%(12/1,161명, 12건), 고칼륨혈증 0.9%(11/1,161명, 14건), 복부불편감 0.9%(11/1,161명, 13건), 사망, 패혈성쇼크 각 0.9%(11/1,161명, 11건), 근골격통 0.9%(10/1,161명, 11건), 섬망, 얼굴부종 각 0.9%(10/1,161명, 10건), 가슴불편함, 구인두통증 각 0.8%(9/1,161명, 9건), 저칼륨혈증 0.7%(8/1,161명, 10건), 저칼슘혈증 0.6%(7/1,161명, 13건), 혈중크레아티닌증가 0.6%(7/1,161명, 9건), 부종 0.6%(7/1,161명, 8건), 고칼슘혈증 0.5%(6/1,161명, 10건), 뼈통증 0.5%(6/1,161명, 8건), 근무력 0.5%(6/1,161명, 7건), 고혈압, 기관지폐렴, 명치불편, 비염 각 0.5%(6/1,161명, 6건), 질소혈증 0.4%(5/1,161명, 6건), 가래증가, 대변내혈액, 옆구리통증, 우울증, 정신상태변화 각 0.4%(5/1,161명, 5건), 위장관장애 0.3%(4/1,161명, 6건), 전신부종, 체액불균형 각 0.3%(4/1,161명, 5건), 난청, 딸꾹질, 빈뇨증, 요저류, 척추압박골절 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 백혈구증가증 0.3%(3/1,161명, 8건), 저알부민혈증 0.3%(3/1,161명, 5건), 심근경색, 진전 각 0.3%(3/1,161명, 4건), 고콜레스테롤혈증, 근육골격가슴통증, 구강건조, 땀과다증, 백내장, 비울혈, 세균감염, 세균성대장염, 양성전립선비대증, 욕창궤양, 착란상태, 흡인성폐렴 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 체중증가 0.2%(2/1,161명, 4건), 천식 0.2%(2/1,161명, 3건), 건성안, 고나트륨혈증, 골관절염, 골반통, 귀밑샘염, 눈분비물, 눈종창, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다형홍반, 대장염, 대퇴골골절, 만성폐쇄성폐질환, 멍, 발작유사현상, 방광염, 병적골절, 복수, 부신기능부전, 빌리루빈산증, 산증, 세기관지염, 수포, 시각장애, 심장정지, 안구충혈, 요실금, 위궤양, 인플루엔자, 저인산혈증, 점막염증, 지남력장애, 치매, 치주염, 치통, 피부건조, 헤모글로빈감소, 혈종, 홍반, 홍조, 후두덮개염 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 꼬리뼈통증, 반점구진발진, 영양실조, 잇몸출혈, 피부찰과상 각 0.1%(1/1,161명, 2건), B형간염유전자증가, 가래이상, 간울혈, 간지방증, 갈비뼈골절, 갈증, 감염, 감염성척추염, 감염성대장염, 감염성장염, 감염성흉막삼출, 갑상샘암종, 건조습진, 결막염, 고요산혈증, 골반골절, 골절, 과다점성증후군, 과민혈관염, 구강출혈, 구강통증, 궤양성각막염, 귀울림, 근골격계강직, 근육경련, 근육장애, 급성신우신염, 급성심근경색, 급성중이염, 급성호흡부전, 기흉, 내향성손발톱, 뇌경색, 눈꺼풀부종, 눈부종, 다리골절, 대사산증, 대장천공, 동빈맥, 땀띠, 만성중이염, 맥립종, 목통증, 몸통백선증, 미란성위염, 바이러스폐렴, 발기부전, 발목골절, 발치, 방광병변절제, 비골신경마비, 상태악화, 세균성관절염, 세균성폐렴, 소장대장감염, 손골절, 수신증, 수포성피부염, 수축기혈압감소, 습진, 식도궤양, 식도칸디다증, 식은땀, 신경계장애, 신경독성, 심근허혈, 심실성빈맥, 심장질환, 심장효소증가, 악골괴사, 안구감염, 안면마비, 안와부종, 안와연조직염, 압박골절, 압통, 야간뇨, 역류후두염, 열감, 외이염, 요도염, 요세관간질신장염, 운동실조, 유방통증, 음경부종, 인대염좌, 입술마름, 입인두불편감, 잇몸부기, 잇몸염, 자색반, 저마그네슘혈증, 적용부위감염, 전신홍반, 전이, 정맥혈전증, 정신병장애, 정신장애, 제한심장근육병증, 중이삼출, 직장통증, 진균감염, 진균부비동염, 진균성폐렴, 질감염, 질출혈, 창자조임, 척수병증, 척수압박, 척추골관절염, 체중감소, 출혈, 치아농양, 치질, 침샘염, 탈모, 편두통, 폐결핵, 폐울혈, 피부감염, 피부손상, 피부탈락, 피부통증, 핍뇨, 하반신마비, 헤모글로빈이상, 혀통증, 현훈, 혈관염, 혈중크레아티닌이상, 혈장세포백혈병, 형질세포종, 호흡부전, 호흡장애, 황달, 흉골골절, 흑색변 각 0.1%(1/1,161명, 1건)의 순으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 11.0%(128/1,161명, 196건)로 복부불편감, 연하저하 각 0.8%(9/1,161명, 9건), 말초부종, 통증 각 0.7%(8/1,161명, 10건), 위장관장애 0.3%(4/1,161명, 6건), 등통증, 부종, 젖은기침 각 0.3%(4/1,161명, 5건), 기관지폐렴, 사망, 얼굴부종, 질소혈증 각 0.3%(4/1,161명, 4건), 혈중크레아티닌증가 0.3%(3/1,161명, 4건), 가슴불편함, 고칼륨혈증, 세균성대장염, 저칼륨혈증 각 0.3%(3/1,161명, 3건), 고칼슘혈증 0.2%(2/1,161명, 5건), 전신부종 0.2%(2/1,161명, 3건), 근무력, 대변내혈액, 산증, 심장정지, 정신상태변화, 진전, 치주염, 각 0.2%(2/1,161명, 2건), 반점구진발진, 백혈구증가증, 영양실조, 잇몸출혈 각 0.1%(1/1,161명, 2건), B형간염유전자증가, 간울혈, 감염성대장염, 감염성장염, 건조습진, 골반통, 과민혈관염, 구강건조, 구인두통증, 근골격통, 근육경련, 급성중이염, 기흉, 난청, 눈종창, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 다형홍반, 대사산증, 대장염, 딸꾹질, 땀과다증, 명치불편, 몸통백선증, 바이러스폐렴, 비울혈, 뼈통증, 상태악화, 섬망, 세균성폐렴, 세기관지염, 소장대장감염, 수포성피부염, 습진, 시각장애, 식도궤양, 식도칸디다증, 신경독성, 심근경색, 심실성빈맥, 심장효소증가, 안구감염, 안구충혈, 안와연조직염, 열감, 옆구리통증, 요저류, 운동실조, 입인두불편감, 잇몸염, 저칼슘혈증, 전신홍반, 점막염증, 정신장애, 중이삼출, 진균부비동염, 진균성폐렴, 질출혈, 착란상태, 척수병증, 체중증가, 출혈, 치통, 침샘염, 패혈성쇼크, 편두통, 피부건조, 피부탈락, 헤모글로빈감소, 헤모글로빈이상, 혀통증, 혈관염, 혈중크레아티닌이상, 홍반, 후두덮개염, 흡인성폐렴 각 0.1%(1/1,161명, 1건)이 보고되었다.
(3) 재심사 이상사례 분석평가 결과
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
● 감염: 결핵균감염
● 내분비계: 부신기능부전, 침샘염
● 대사 및 영양계: 저칼슘혈증, 전해질이상
● 정신계: 이상사고
● 신경계: 마비
● 호흡기계: 가래질환
● 근골격계: 횡문근융해
● 비뇨생식기계: 요실금, 전립선과형성
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