전문가를 위한 정보
제제학적 특성
이 약은 스트렙토마이세스 로제오스포루스(Streptomyces roseosporus)의 발효를 통해 얻은 고리형 리포펩타이드(cyclic lipopeptide) 항균제인 답토마이신을 함유한다. 화학명은 N-데카노일-L-트립토필-D-아스파라긴일-L-아스파르틸-L-트레오닐글리실-L-오르니틸-L-아스파르틸-D-알라닐-L-아스파르틸글리실-D-세릴-트레오-3-메틸-L-글루타밀-3-안트라닐로일-L-알라닌 ε1-락톤이다.
화학 구조식은 다음과 같다.
실험식은 C72H101N17O26이며, 분자량은 1,620.67이다.
이 약은 단회 투여용 바이알에 담긴 방부제를 함유하지 않은 담황색 내지 담갈색의 멸균 동결 건조 케이크 형태이다. 0.9% 염화나트륨주사액으로 재구성하여 정맥 주사(IV)용으로 사용되는 약 350 mg의 답토마이신을 함유한다(‘용법·용량’ 참조). 첨가제(비활성 성분)로는 pH 조절(4.0~5.0 사이)을 위한 수산화나트륨이 유일하게 포함되어 있다. 새로 재구성한 답토마이신 주사액은 담황색 내지 담갈색을 띈다.
가. 임상약리학
작용 기전
답토마이신은 항균제이다(‘미생물학적 특성’ 참조).
약력학
동물 감염 모델에서 답토마이신의 항균 활성은 황색포도상구균을 포함한 특정 병원균에 대하여 AUC/MIC(농도-시간 곡선 아래 면적/최소억제농도) 비율과 상관관계가 있는 것으로 나타났다. 임상적 및 미생물학적 치유와 가장 관련이 있는 주요 약동학/약력학적 매개변수는 답토마이신을 사용한 임상 시험에서 명확히 밝혀지지 않았다.
나. 약동학적 정보
성인에게 30분동안 투여한 답토마이신
건강한 청년에게 24시간마다 4 ~ 12 mg/kg의 용량으로 30분간 답토마이신을 정맥 투여했을 때, 항정 상태(Steady state)에서 답토마이신의 평균 및 표준편차(SD) 약동학적 파라미터는 [표 11]과 같다.
[표 11] 항정 상태에서 건강한 성인 지원자의 답토마이신 평균(SD) 약동학적 파라미터
|
용량*†
(mg/kg)
|
약동학적 파라미터‡
|
|
AUC0-24
(mcg•h/mL)
|
t1/2
(h)
|
Vss
(L/kg)
|
CLT
(mL/h/kg)
|
Cmax
(mcg/mL)
|
|
4
(N=6)
|
494
(75)
|
8.1
(1.0)
|
0.096
(0.009)
|
8.3
(1.3)
|
57.8
(3.0)
|
|
6
(N=6)
|
632
(78)
|
7.9
(1.0)
|
0.101
(0.007)
|
9.1
(1.5)
|
93.9
(6.0)
|
|
8
(N=6)
|
858
(213)
|
8.3
(2.2)
|
0.101
(0.013)
|
9.0
(3.0)
|
123.3
(16.0)
|
|
10
(N=9)
|
1039
(178)
|
7.9
(0.6)
|
0.098
(0.017)
|
8.8
(2.2)
|
141.1
(24.0)
|
|
12
(N=9)
|
1277
(253)
|
7.7
(1.1)
|
0.097
(0.018)
|
9.0
(2.8)
|
183.7
(25.0)
|
* 30분 동안 정맥 주입으로 답토마이신을 투여했다.
† 6 mg/kg을 초과하는 답토마이신 용량은 승인되지 않았다.
‡ AUC0-24: 0시간에서 24시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적; t1/2:제거 반감기; Vss: 항정 상태 분포용적; CLT: 총 혈장 청소율; Cmax: 최대혈장농도
답토마이신의 약동학은 최대 14일 동안 24시간마다 4 ~ 12 mg/kg의 용량을 30분간 정맥 주입하였을 때, 일반적으로 선형적(Linear)이었으며 시간독립적인 양상을 보였다. 투여 3일차에 항정 상태 최저혈중농도(Trough concentration)에 도달하였다. 24시간마다 4, 6, 8, 10, 12 mg/kg의 용량을 투여한 후 도달한 평균(SD) 항정 상태 최저농도는 각각 5.9(1.6), 6.7(1.6), 10.3(5.5), 12.9(2.9), 13.7(5.2) mcg/mL 였다.
성인에게 2분 동안 투여한 답토마이신
건강한 성인 지원자에게 4 mg/kg (N=8) 및 6 mg/kg (N=12)의 용량으로 2분간 답토마이신을 정맥 투여한 후의 평균(SD) 항정 상태 전신 노출(AUC) 값은 각각 475(71) 및 701(82)mcg•h/mL 였다. 해당 연구에서는 2분이 지난 후 최대혈장농도(Cmax)를 적절하게 결정할 수 없었다. 그러나 별도의 연구를 통해, 30분간 답토마이신 6 mg/kg을 정맥 단회 투여한 건강한 성인 지원자 14명의 약동학적 파라미터를 이용하여 2분간 답토마이신 4 mg/kg 및 6 mg/kg을 정맥 투여했을 때의 항정 상태 Cmax 값을 시뮬레이션하였다. 시뮬레이션된 평균(SD) 항정 상태 Cmax 값은 각각 77.7(8.1) 및 116.6(12.2) mcg/mL 였다.
분포
답토마이신은 농도에 관계없이 인간의 혈장 단백질(주로 혈청 알부민)에 가역적으로 결합한다. 전체 평균 단백결합률은 90 ~ 93% 범위이다.
임상 연구에서 크레아티닌 청소율(CLCR)이 30 mL/분 이상인 성인 시험대상자의 평균 혈청 단백결합률은 신기능이 정상인 건강한 성인 시험대상자에서 관찰된 수준과 유사하였다. 그러나 CLCR 이 30 mL/분 미만인 시험대상자(88%)에서는 혈청 단백결합률이 감소하는 경향을 보였으며, 여기에는 혈액투석(86%) 및 지속적 외래 복막투석(CAPD, 84%)을 받는 시험대상자가 포함되었다. 중등증 간장애(Child-Pugh 등급 B) 성인 시험대상자에서의 단백결합률은 건강한 성인 시험대상자와 유사하였다.
건강한 성인 시험대상자에서 답토마이신의 항정 상태 분포용적(Vss)은 용량에 관계없이 약 0.1 L/kg이었다.
대사
In vitro 연구 결과, 답토마이신은 인간의 간 마이크로솜(microsome)에 의해 대사되지 않았다.
방사성 표지된 14C-답토마이신을 주입한 건강한 성인 5명에서 혈장 총 방사능은 미생물학적 분석으로 결정된 농도와 유사했다. 총 방사능 농도와 미생물학적 활성 농도의 차이로 확인된 비활성 대사체는 소변에서 검출되었다. 별도의 연구에서 답토마이신 6 mg/kg을 투여한 성인 시험대상자의 투여 1일차 혈장에서 대사체는 관찰되지 않았다. 소변에서 소량의 산화 대사체 3종과 미확인 화합물 1종이 검출되었다. 대사 부위는 확인되지 않았다.
배설
답토마이신은 주로 신장을 통해 배설된다. 방사성 표지 답토마이신을 투여한 건강한 성인 시험대상자 5명을 대상으로 한 물질수지(Mass balance) 연구 결과, 투여량의 약 78%가 총 방사능을 기준으로 소변에서 회수되었으며(미생물학적 활성 농도 기준으로는 투여량의 약 52%), 투여량의 5.7%가 총 방사능을 기준으로 대변(최대 9일간 수집)에서 회수되었다.
특정모집단
신장애 환자
모집단 파생 약동학적 파라미터는 신장 기능 수준이 다양한 성인 감염 환자(복합성 피부 및 피부 연조직 감염[cSSSI] 및 황색포도상구균 균혈증)와 미감염 성인 시험대상자에 대해 결정되었다(표 12). cSSSI 환자의 총 혈장 청소율(CLT), 제거 반감기(t1/2) 및 항정 상태 분포 용적(Vss)은 황색포도상구균 균혈증 환자와 유사했다. 24시간마다 답토마이신 4mg/kg을 30분 동안 정맥 주입을 통해 투여한 후 평균 CLT은 신장 기능이 정상(CLCR 80mL/분 초과)인 환자에 비해 경증(CLCR 50~80mL/분), 중등증(CLCR 30~50mL/분 미만), 중증(CLCR 30mL/분 미만) 신장 장애가 있는 시험대상자와 환자에서 각각 9%, 22%, 46% 더 낮았다. 평균 항정 상태 전신 노출(AUC), t1/2, Vss는 신장 기능이 감소함에 따라 증가했지만 CLCR이 30~80mL/분인 환자의 평균 AUC는 신장 기능이 정상인 환자의 평균 AUC와 현저하게 다르지 않았다. CLCR이 30mL/분 미만인 환자와 투석(CAPD 및 혈액 투석, 투석 후 투여) 환자의 평균 AUC는 신장 기능이 정상인 환자에 비해 각각 약 2배 및 3배 더 높았다. CLCR이 30mL/분 이상인 환자에서 평균 Cmax는 60~70mcg/mL인 반면 CLCR이 30mL/분 미만인 환자의 평균 Cmax는 41~58mcg/mL였다. 24시간마다 답토마이신 6mg/kg을 30분 동안 정맥 주입으로 투여한 후 평균 Cmax는 경증~중등증 신장 장애가 있는 환자에서 80~114mcg/mL였으며 신장 기능이 정상인 환자와 유사했다.
[표 12] 신장 기능 수준이 다양한 성인 감염 환자와 미감염 성인 시험대상자에게 답토마이신 4mg/kg 또는 6mg/kg을 주입한 후 평균(SD) 답토마이신 모집단 약동학적 파라미터
|
신장기능
|
약동학적 파라미터*
|
|
t1/2†
(h)
4mg/kg
|
Vss†
(L/kg)
4mg/kg
|
CLT†
(mL/h/kg)
4mg/kg
|
AUC0-∞†
(mcg•h/mL)
4mg/kg
|
AUCSS‡
(mcg•h/mL)
6mg/kg
|
Cmin,ss‡
(mcg/mL)
6mg/kg
|
|
정상
(CLCR
>80 mL/분)
|
9.39
(4.74)
N=165
|
0.13
(0.05)
N=165
|
10.9
(4.0)
N=165
|
417
(155)
N=165
|
545
(296)
N=62
|
6.9
(3.5)
N=61
|
|
경증 신장애
(CLCR
50~80mL/분)
|
10.75
(8.36)
N=64
|
0.12
(0.05)
N=64
|
9.9
(4.0)
N=64
|
466
(177)
N=64
|
637
(215)
N=29
|
12.4
(5.6)
N=29
|
|
중등증 신장애
(CLCR
30~<50mL/분)
|
14.70
(10.50)
N=24
|
0.15
(0.06)
N=24
|
8.5
(3.4)
N=24
|
560
(258)
N=24
|
868
(349)
N=15
|
19.0
(9.0)
N=14
|
|
중증 신장애
(CLCR
<30 mL/분)
|
27.83
(14.85)
N=8
|
0.20
(0.15)
N=8
|
5.9
(3.9)
N=8
|
925
(467)
N=8
|
1050
(892)
N=2
|
24.4
(21.4)
N=2
|
|
혈액 투석
|
30.51
(6.51)
N=16
|
0.16
(0.04)
N=16
|
3.9
(2.1)
N=16
|
1193
(399)
N=16
|
NA
|
NA
|
|
CAPD
|
27.56
(4.53)
N=5
|
0.11
(0.02)
N=5
|
2.9
(0.4)
N=5
|
1409
(238)
N=5
|
NA
|
NA
|
참고: 30분 동안 답토마이신을 투여했다.
* CLCR: 실제 체중을 사용하여 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 방정식으로 추정한 크레아티닌 청소율; CAPD: 지속적 외래 복막 투석; AUC0-∞: 무한대까지 외삽한 농도-시간 곡선 아래 면적; AUCss: 항정 상태에서 24시간 투여 간격 동안 계산한 농도-시간 곡선 아래 면적; Cmin,ss: 항정 상태에서 최저 농도; NA: 해당 사항 없음
† 복합성 피부 및 피부 연조직 감염 환자와 건강한 시험대상자에서 단회 투여 후 얻은 파라미터
‡ 황색포도상구균 균혈증 환자에서 항정 상태일 때 얻은 파라미터
신 배설이 주요 제거 경로이므로 중증 신장애(CLCR < 30 mL/분)가 있는 성인 환자의 경우 답토마이신 투여 간격을 조정해야 한다(‘용법·용량’ 참조).
간장애 환자
중등증 간장애(Child-Pugh 등급 B) 성인 시험대상자 10명을 대상으로 답토마이신의 약동학을 평가했고 성별, 연령, 체중이 일치하는 건강한 성인 지원자(N=9)의 결과와 비교했다. 답토마이신의 약동학은 중등증 간장애 시험대상자에서 변화가 없었다. 경증~중등증 간장애 환자에게 답토마이신을 투여할 때 용량 조정은 필요하지 않다. 중증 간장애(Child-Pugh 등급 C)가 있는 환자에서는 답토마이신의 약동학을 평가하지 않았다.
성별
답토마이신 약동학에서 임상적으로 유의미한 성별 관련 차이는 관찰되지 않았다. 답토마이신을 투여할 때 성별에 따른 용량 조정은 필요하지 않다.
노인 환자
건강한 노인 시험대상자 12명(75세 이상)과 건강한 청년 대조군 11명(18~30세)을 대상으로 답토마이신의 약동학을 평가했다. 답토마이신 4 mg/kg을 30분 동안 정맥 주입으로 단회 투여한 후, 답토마이신의 평균 총 청소율은 건강한 청년 시험대상자에 비해 노인 시험대상자가 약 35% 낮았고 평균 AUC0-∞ 는 약 58% 높았다. Cmax에는 차이가 없었다(‘고령자에 대한 투여’ 참조).
비만 환자
중등증 비만(체질량지수[BMI] 25~39.9 kg/m2) 성인 시험대상자 6명 및 고도 비만(BMI ≥40 kg/m2) 성인 시험대상자 6명과 연령, 성별, 신장 기능이 일치하는 대조군을 대상으로 답토마이신의 약동학을 평가했다. 총 체중을 기준으로 답토마이신 4 mg/kg 용량을 30분 동안 정맥 주입하여 단회 투여한 후, 총 체중에 대해 정규화된 답토마이신의 총 혈장 청소율은 비만이 아닌 대조군에 비해 중등증 비만 시험대상자가 약 15% 낮았고 고도 비만 시험대상자가 약 23% 낮았다. 답토마이신의 AUC0-∞는 비만이 아닌 대조군에 비해 중등증 비만 시험대상자가 약 30% 높았고 고도 비만 시험대상자가 약 31% 높았다. 이러한 차이는 답토마이신의 신장 청소율 차이 때문일 가능성이 가장 높았다. 비만 환자의 경우 답토마이신 용량을 조정할 필요는 없다.
소아 환자
소아 시험대상자에 대한 답토마이신의 약동학은 3건의 단회 투여 약동학 연구에서 평가되었다. 일반적으로 소아 환자의 체중 정규화 총 전신 청소율은 성인보다 높았고 연령이 낮아질수록 증가한 반면, 제거 반감기는 연령이 낮아질수록 감소하는 경향이 있다. 2~6세 어린이의 경우 답토마이신의 체중 정규화 총 전신 청소율과 제거 반감기는 용량에 관계없이 유사했다.
그람 양성 병원균에 의한 cSSSI 소아 환자(1~17세)에서 답토마이신의 안전성, 유효성, 약동학을 평가하기 위해 연구를 수행했다. 환자들은 4개의 연령대로 나뉘어 등록되었고(‘임상시험 정보’ 참조), 답토마이신 5~10 mg/kg 용량을 1일 1회 정맥 투여했다. 다회 투여한 후 답토마이신 노출(AUCss 및 Cmax,ss)은 체중 및 연령에 따른 용량 조정 후 연령대에 관계없이 유사했다(표 13).
[표 13] cSSSI 소아 환자의 평균(SD) 답토마이신 모집단 약동학적 파라미터
|
연령
|
약동학적 파라미터
|
|
투여량
(mg/kg)
|
주입 기간
(분)
|
AUCss
(mcg•h/mL)
|
t1/2
(h)
|
Vss
(mL)
|
CLT (mL/h/kg)
|
Cmax,ss (mcg/mL)
|
|
12~17세
(N=6)
|
5
|
30
|
434 (67.9)
|
7.1
(0.9)
|
8200 (3250)
|
11.8
(2.15)
|
76.4
(6.75)
|
|
7~11세
(N=2)
|
7
|
30
|
543*
|
6.8*
|
4470*
|
13.2*
|
92.4*
|
|
2~6세
(N=7)
|
9
|
60
|
452 (93.1)
|
4.6
(0.8)
|
2750 (832)
|
20.8
(4.29)
|
90.3
(14.0)
|
|
1~2세 미만
(N=27)
|
10
|
60
|
462 (138)
|
4.8
(0.6)
|
1670 (446)
|
23.1
(5.43)
|
81.6
(20.7)
|
AUCss: 항정 상태에서 농도-시간 곡선 아래 면적; CLT: 체중 정규화 청소율; Vss: 항정 상태 분포 용적; t½: 최종 반감기
* 평균값은 N=2로부터 산출됨
황색포도상구균 균혈증 소아 환자에서 답토마이신의 안전성, 유효성 및 약동학을 평가하기 위해 연구를 수행했다. 환자들은 3개의 연령대로 나뉘어 등록되었고(‘임상시험 정보’ 참조), 7~12 mg/kg 용량을 1일 1회 정맥 투여했다. 다회 투여한 후 답토마이신 노출(AUCss 및 Cmax,ss)은 체중 및 연령에 따른 용량 조정 후 연령대에 관계없이 유사했다(표 14).
[표 14] 균혈증 소아 환자에서 답토마이신 약동학의 평균(SD)
|
|
약동학적 파라미터
|
|
연령
|
투여량
(mg/kg)
|
주입 기간
(분)
|
AUCss
(mcg•h/mL)
|
t1/2
(h)
|
Vss
(mL)
|
CLT
(mL/h/kg)
|
Cmax,ss
(mcg/mL)
|
|
12~17세
(N=13)
|
7
|
30
|
656
(334)
|
7.5(2.3)
|
6420
(1980)
|
12.4
(3.9)
|
104
(35.5)
|
|
7~11세
(N=19)
|
9
|
30
|
579
(116)
|
6.0(0.8)
|
4510
(1470)
|
15.9
(2.8)
|
104
(14.5)
|
|
2~6세
(N=19)
|
12
|
60
|
620
(109)
|
5.1(0.6)
|
2200
(570)
|
19.9
(3.4)
|
106
(12.8)
|
AUCss: 항정 상태에서 농도-시간 곡선 아래 면적; CLT; 체중 정규화 청소율; Vss: 항정 상태 분포 용적; t½: 최종 반감기
본 임상 연구에 1세 이상 2세 미만의 소아 환자는 등록되지 않았다. 모집단 약동학(population pharmacokinetic) 모델을 이용한 시뮬레이션 결과, 1세 이상 2세 미만의 소아 환자에게 12 mg/kg을 1일 1회 투여했을 때의 답토마이신 AUCss는 성인 환자에게 6 mg/kg을 1일 1회 투여했을 때와 유사한 수준인 것으로 나타났다.
약물 상호작용 연구
체외(In Vitro) 연구
인간 간세포를 이용한 체외 연구 결과, 답토마이신은 인간 시토크롬 P450 동형인 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4의 활성을 유도하거나 억제하지 않았다. 따라서 답토마이신이 P450 시스템에 의해 대사되는 약물의 대사를 저해하거나 유도할 가능성은 매우 낮다.
아즈트레오남 (Aztreonam)
15명의 건강한 성인 시험대상자에게 30분 동안 답토마이신 6mg/kg을 정맥 주사로 단회 투여하고 답토마이신 6mg/kg과 아즈트레오남 1g을 정맥으로 병용 투여한 연구에서 답토마이신의 Cmax와 AUC0-∞는 아즈트레오남에 의해 유의미하게 변하지 않았다.
토브라마이신 (Tobramycin)
6명의 건강한 성인 남성에게 30분 동안 답토마이신 2mg/kg 단회 정맥 투여, 토브라마이신 1mg/kg 단회 정맥 투여, 두 약물을 병용 투여한 연구에서 답토마이신의 평균 Cmax와 AUC0-∞는 답토마이신과 토브라마이신을 병용 투여했을 때 각각 12.7%와 8.7% 더 높았다. 토브라마이신의 평균 Cmax와 AUC0-∞는 토브라마이신을 답토마이신과 병용 투여했을 때 각각 10.7%와 6.6% 더 낮았다. 이러한 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다. 답토마이신의 임상 용량에서 답토마이신과 토브라마이신의 상호작용은 알려져 있지 않다.
와파린 (Warfarin)
16명의 건강한 성인 시험대상자에게 5일 동안 24시간마다 답토마이신 6mg/kg을 30분 동안 정맥 주입으로 투여하고 5일째 되는 날 와파린(25mg)을 단회 경구로 병용 투여한 경우 두 약물의 약동학에는 유의미한 영향을 미치지 않았고 INR(국제표준화비율)도 유의미하게 변하지 않았다.
심바스타틴 (Simvastatin)
안정적인 일일 용량인 심바스타틴 40mg을 복용하는 20명의 건강한 성인 시험대상자에게 14일 동안 24시간마다 답토마이신 4mg/kg을 30분 동안 정맥 주입으로 투여한 경우(N=10) 심바스타틴의 혈장 최저 농도에는 영향을 미치지 않았으며, 1일 1회 위약을 투여한 시험대상자(N=10)보다 골격근병증을 포함한 이상 사례 발생률 증가와 관련이 없었다(‘경고’ 및 ‘상호작용’ 참조).
프로베네시드 (Probenecid)
성인 시험대상자에게 프로베네시드(500 mg, 1일 4회)와 답토마이신(4 mg/kg, 30분간 정맥 주입)을 단회 병용 투여한 결과, 답토마이신의 Cmax 또는 AUC0-∞는 유의미하게 변하지 않았다.
다. 미생물학적 특성
답토마이신은 고리형 리포펩타이드 계열의 항균제에 속한다. 호기성 그람 양성균에 의한 감염 치료에 임상적 유효성을 나타내며, 체외 활성 범위(in vitro spectrum)는 임상적으로 관련된 대부분의 그람 양성 병원균을 포괄한다.
답토마이신은 체외에서 그람 양성균에 대해 신속한 농도 의존적 살균 활성을 나타낸다. 이는 시간-사멸 곡선 및 액체 배지 희석법을 이용한 MBC/MIC(최소살균농도/최소억제농도) 비율을 통해 입증되었다. 답토마이신은 시뮬레이션된 심내막 증식물에서 정체기 황색포도상구균에 대해 체외 살균 활성을 유지했다. 이것의 임상적 의미는 알려져 있지 않다.
작용 기전
답토마이신은 세균의 세포막에 결합하여 막전위의 신속한 탈분극(depolarization)을 유도한다. 이러한 막전위 손실은 DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제하여 세균의 사멸을 초래한다.
내성
답토마이신에 대한 내성 기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 현재까지 답토마이신에 대한 내성을 부여하는 것으로 알려진 전이성 인자(transferable elements)는 없다.
기타 항균제와의 상호작용
체외 연구에서는 답토마이신과 다른 항균제와의 상호작용을 조사했다. 사멸 곡선 연구에 의해 결정된 길항작용은 관찰되지 않았다. 답토마이신과 아미노글리코사이드, β-락탐 항균제 및 리팜핀의 체외 상승 상호작용이 포도상구균(일부 메티실린 내성 분리균 포함) 및 장구균(일부 반코마이신 내성 분리균 포함)의 일부 분리균에 대해 나타났다.
성인 대상 복합성 피부 및 피부 연조직 감염(cSSSI) 임상시험
성인 환자를 대상으로 한 cSSSI의 2상 및 핵심 3상 임상 시험에서는 감염 환자 2명에서 답토마이신 비감수성 분리균이 발생했다. 한 사례에서는 치료 초기 5일간 임상시험계획서에 명시된 용량보다 적은 답토마이신을 투여한 2상 임상 시험의 환자로부터 비감수성 황색포도상구균이 분리되었다. 두 번째 사례에서는 구제 임상 시험에 등록된 만성 욕창 감염 환자로부터 비감수성 엔테로코커스 페칼리스가 분리되었다.
성인 대상 황색포도상구균 균혈증/심내막염 및 기타 시판 후 임상시험
성인 환자를 대상으로 한 후속 임상 시험에서 비감수성 분리균이 분리되었다. 황색포도상구균은 동정적 사용 임상 시험의 환자 1명과 황색포도상구균 균혈증/심내막염 임상 시험의 환자 7명으로부터 분리되었다[‘임상시험 정보’ 참조]. 엔테로코커스 페시움은 반코마이신 내성 장구균 임상 시험의 환자 1명으로부터 분리되었다.
항균 활성
답토마이신은 체외(In vitro) 및 임상적 감염 모두에서 다음 미생물의 대부분의 분리균에 대해 활성이 있는 것으로 나타났다(‘효능효과’ 참조).
그람 양성균
엔테로코커스 페칼리스(반코마이신 감수성 분리균만 해당)
황색포도상구균(메티실린 내성 분리균 포함)
B군연쇄상구균
SDSE(Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis)
화농성연쇄상구균
다음 체외 데이터가 제공되지만 임상적 중요성은 알려져 있지 않다. 다음 세균의 최소 90%는 체외 최소 억제 농도(MIC)가 유사한 속 또는 분류군에 속하는 분리균에 대한 답토마이신의 감수성 기준점 이하이다. 그러나 이러한 세균으로 인한 임상 감염 치료에 있어 답토마이신의 유효성은 적절하고 잘 통제된 임상 시험에서 입증되지 않았다.
그람 양성균
코리네박테리움 제이케이움
엔테로코커스 페칼리스(반코마이신 내성 분리균)
엔테로코커스 페시움(반코마이신 내성 분리균 포함)
표피포도상구균(메티실린 내성 분리균 포함)
스타필로코커스 헤몰리티쿠스
감수성 검사
이 약에 대해 미국 식품의약국(FDA)에서 인정한 감수성 검사 해석 기준, 관련 검사 방법 및 품질 관리 기준에 관한 상세 정보는 다음 웹사이트를 참조한다: https://www.fda.gov/STIC
라. 독성시험 정보
발암성, 변이원성, 생식능력 손상
답토마이신의 발암 가능성을 평가하기 위한 동물 대상 장기 발암성 연구는 수행되지 않았다. 그러나 돌연변이원성과 염색체이상유발 가능성은 에임스 시험, 포유류 세포 유전자 돌연변이 시험, 중국 햄스터 난소 세포의 염색체 이상 시험, 체내 미세핵 시험, 체외 DNA 복구 시험, 중국 햄스터의 체내 자매 염색분체 교환 시험 등 일련의 유전독성 시험에서 확인되지 않았다.
답토마이신은 25, 75, 150mg/kg/일 용량으로 정맥 투여했을 때 수컷 및 암컷 랫드의 생식력 또는 생식능력에 영향을 미치지 않았으며, 이는 AUC를 기준으로 추정한 인체 노출 수준의 약 최대 9배(또는 체표면적 비교를 기준으로 한 권장 인체 용량 6mg/kg의 약 최대 4배)에 해당하는 용량이다.
동물독성학 및/또는 약리학
성체 동물
동물의 경우 답토마이신 투여가 골격근에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 그러나 심장근이나 평활근에는 변화가 없었다. 골격근에 미치는 영향은 미세한 퇴행성/재생성 변화와 크레아틴 포스포키나제(CPK)의 가변적 상승이 특징이었다. 반복 투여 연구에서 랫드(150mg/kg/일)와 개(100mg/kg/일)를 대상으로 시험한 최고 용량까지 섬유증이나 횡문근융해증은 나타나지 않았다. 치료 기간을 1개월에서 최대 6개월까지 연장해도 골격근병증의 정도는 증가하지 않았다. 중증도는 용량 의존적이었다. 미세한 변화를 포함한 모든 근육 관련 영향은 투여 중단 후 30일 이내에 완전히 원상태로 되돌릴 수 있었다.
성체 동물에서는 골격근병증과 관련된 용량보다 높은 답토마이신 용량에서 말초신경에 미치는 영향(축삭 변성이 특징이며 슬개 반사, 구역 반사 및 통증 지각의 상당한 소실이 동반되는 경우가 많음)이 관찰되었다. 개의 슬개 반사 기능 결핍은 40mg/kg/일 용량(6mg/kg/일 용량에서 인간 Cmax의 9배)으로 치료를 시작한 후 2주 이내에 나타났으며, 투여 중단 후 2주 이내에 일부 임상적 개선이 확인되었다. 그러나 1개월 동안 75mg/kg/일에서 8마리 중 7마리가 3개월 회복 기간 내에 슬개 반사 반응이 완전히 회복되지 않았다. 2주 동안 75 및 100mg/kg/일 용량을 투여한 개를 대상으로 한 별도의 연구에서 투여 중단 후 6개월이 지났을 때 미미한 조직학적 변화가 남아 있는 것이 확인되었다. 그러나 말초신경 기능은 회복되었다.
랫드를 대상으로 한 조직 분포 연구에 따르면 답토마이신은 신장에 잔류하지만 단회 및 다회 투여 후 최소한으로만 혈액뇌 장벽을 통과하는 것으로 나타났다.
어린 동물
생후 7주 된 어린 개에서 답토마이신 관련 영향을 받는 표적 장기는 성견과 마찬가지로 골격근과 신경이었다. 어린 개의 경우 28일간 투여한 후 성견보다 낮은 답토마이신 혈중 농도에서 신경 영향이 관찰되었다. 성견과 대조적으로 어린 개에서는 28일간 투여한 후 말초신경과 척수 신경에 대한 영향도 나타났다. 어린 개에서 14일 동안 최대 75mg/kg/일 용량으로 투여한 후 신경 영향은 관찰되지 않았다.
생후 7주 된 어린 개에 28일 동안 답토마이신 50mg/kg/일을 투여했을 때 여러 동물에서 말초신경과 척수에 최소한의 퇴행성 영향이 나타났으며, 이에 상응하는 임상 징후는 없었다. 28일 동안 150mg/kg/일 용량을 투여한 결과, 대부분의 동물에서 말초신경과 척수에 최소한의 퇴행이 발생했으며 골격근의 퇴행은 경미하거나 약간 나타났고 대부분의 개에서 경증~중증 근력 저하가 관찰되었다. 28일간의 회복기 이후 현미경 검사를 통해 골격근과 척골신경 영향은 회복된 것으로 확인되었지만 150mg/kg/일을 투여한 모든 개에서 좌골신경과 척수의 신경퇴행은 여전히 관찰되었다.
어린 개에 28일 동안 답토마이신을 1일 1회 투여한 결과 신경 조직에서의 미세한 영향이 417mcg/mL의 Cmax 값에서 관찰되었으며, 이는 성견에 28일 동안 답토마이신을 1일 1회 투여했을 때 신경 영향과 관련된 Cmax 값(1,308mcg/mL)보다 약 3배 낮은 수치이다.
신생 동물
신생견(생후 4~31일)은 어린 개나 성견보다 답토마이신 관련 신경계 및/또는 근육계 부작용에 더 민감했다. 신생견에서 신경계 및/또는 근육계 부작용은 28일간 투여한 후 어린 개의 Cmax 값보다 약 3배, 성견의 Cmax 값보다 약 9배 낮은 Cmax 값과 관련이 있었다. 25mg/kg/일 용량에서 Cmax 및 AUCinf 값은 각각 147mcg/mL 및 717mcg•h/mL였으며(6mg/kg/일 용량에서 성인 인간 Cmax 및 AUC의 각각 1.6배 및 1.0배), 경미한 임상적 경련 징후와 한 건의 근육 경직이 관찰되었지만 체중에는 아무런 영향이 없었다. 이러한 영향은 치료를 중단한 후 28일 이내에 원상태로 되돌릴 수 있었다.
50 및 75mg/kg/일 고용량에서 Cmax 및 AUCinf 값은 각각 ≥321mcg/mL 및 ≥1,470 mcg•h/mL였으며, 경련, 사지의 근육 경직, 사지 기능 장애와 같은 뚜렷한 임상 징후가 관찰되었다. 50mg/kg/일 이상의 용량에서는 체중 감소 및 전반적인 신체 상태 저하가 나타나 생후(PND) 19일만에 조기 중단해야 했다.
조직병리학적 평가 결과 모든 용량 수준에서 말초 및 중추 신경계 조직과 골격근 또는 기타 평가 대상 조직에서 답토마이신 관련 변화는 발견되지 않았다.
답토마이신을 10mg/kg/일(NOAEL) 용량으로 투여한 개에서는 이상 반응이 관찰되지 않았으며, 이때 Cmax 및 AUCinf 값은 각각 62mcg/mL 및 247mcg•h/mL(또는 6mg/kg 용량에서 성인 인간 Cmax 및 AUC의 각각 0.6배 및 0.4배)였다.
마. 임상시험 정보
복합성 피부 및 피부 연조직 감염(cSSSI)
cSSSI 성인 환자
임상적으로 복합성 피부 및 피부 연조직 감염(cSSSI)이 확인된 성인 환자(표 15 참조)를 대상으로 2건의 무작위 배정, 다국가, 다기관, 시험자 맹검 임상시험을 실시하였다. 이 시험에서는 답토마이신(24시간마다 4 mg/kg 정맥 투여)과 비교군인 반코마이신(12시간마다 1 g 정맥 투여) 또는 항포도상구균 반합성 페니실린(나프실린, 옥사실린, 클록사실린 또는 플루클록사실린으로서 1일 4~12 g 정맥 투여)을 비교하였다. 환자들은 최소 4일간의 정맥 투여 후 임상적 개선이 입증되면 경구 요법으로 전환할 수 있었다. 기저 시점에 균혈증이 확인된 환자는 제외되었다. 크레아티닌 청소율(CLCR)이 30~70 mL/분인 환자군에는 임상시험계획서에 명시된 대로 더 낮은 용량의 답토마이신을 투여했어야 하지만 이 하위 모집단에 속한 대부분의 환자는 답토마이신 용량이 조정되지 않았다.
[표 15] 성인 환자 대상 cSSSI 임상시험에서의 시험자 주 진단(모집단: ITT군)
|
주
진단
|
성인 환자
(답토마이신 / 비교군*)
|
|
연구 9801
N=264 / N=266
|
연구 9901
N=270 / N=292
|
통합
N=534 / N=558
|
|
상처 감염
|
99
(38%) / 116 (44%)
|
102
(38%) / 108 (37%)
|
201
(38%) / 224 (40%)
|
|
중증 농양
|
55
(21%) / 43 (16%)
|
59
(22%) / 65 (22%)
|
114
(21%) / 108 (19%)
|
|
궤양 감염
|
71
(27%) / 75 (28%)
|
53
(20%) / 68 (23%)
|
124
(23%) / 143 (26%)
|
|
기타 감염†
|
39
(15%) / 32 (12%)
|
56
(21%) / 51 (18%)
|
95
(18%) / 83 (15%)
|
* 비교군: 반코마이신(12시간마다 1g 정맥 투여) 또는 항포도상구균 반합성 페니실린(나프실린, 옥사실린, 클록사실린 또는 플루클록사실린: 1일 4~12g을 분할하여 정맥 투여)
† 대부분의 사례는 추후 복합성 봉와직염, 중증 농양 또는 외상성 상처 감염으로 분류되었다.
첫 번째 임상시험(연구 9801)은 주로 미국과 남아프리카공화국에서 진행되었으며, 두 번째 임상시험(연구 9901)은 미국 외 지역에서만 진행되었다. 두 시험은 설계 면에서 유사하였으나 당뇨병 및 말초혈관질환 병력 등 환자 특성에는 차이가 있었다. 두 임상시험에서 답토마이신 투여군은 총 534명, 비교군 투여군은 총 558명(성인)이었다. 대부분의 환자(89.7%)가 정맥 투여로만 약물을 투여받았다.
두 임상시험의 유효성 평가변수는 치료의도(ITT)모집단과 임상적 평가 가능(CE) 모집단에서의 임상 성공률이었다.
연구 9801에서 ITT모집단의 임상 성공률은 답토마이신 투여군에서 62.5%(165/264), 비교군에서 60.9%(162/266)였다. CE모집단의 임상 성공률은 답토마이신 투여군에서 76.0%(158/208), 비교군에서 76.7%(158/206)였다.
연구 9901에서 ITT모집단의 임상 성공률은 답토마이신 투여군에서 80.4%(217/270), 비교군에서 80.5%(235/292)였다. CE모집단의 임상 성공률은 답토마이신 투여군에서 89.9%(214/238), 비교군에서 90.4%(226/250)였다.
미생물학적 평가 가능한 환자에 대한 병원균별 성공률은 아래 [표 16]에 나타내었다.
[표 16] 성인 환자 대상 cSSSI 임상시험에서의 감염 병원균별 임상 성공률(모집단: 미생물학적 평가 가능)
|
병원균
|
성공률
n/N (%)
|
|
답토마이신
|
비교군*
|
|
메티실린 감수성
황색포도상구균(MSSA)†
|
170/198
(86%)
|
180/207
(87%)
|
|
메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)†
|
21/28
(75%)
|
25/36
(69%)
|
|
화농성연쇄상구균
|
79/84
(94%)
|
80/88
(91%)
|
|
B군연쇄상구균
|
23/27
(85%)
|
22/29
(76%)
|
|
SDSE(Streptococcus
dysgalactiae subsp. equisimilis)
|
8/8
(100%)
|
9/11
(82%)
|
|
엔테로코커스 페칼리스(반코마이신
감수성만 해당)
|
27/37
(73%)
|
40/53
(76%)
|
* 비교군: 반코마이신(12시간마다 1g 정맥 투여) 또는 항포도상구균 반합성 페니실린(나프실린, 옥사실린, 클록사실린 또는 플루클록사실린: 1일 4~12g을 분할하여 정맥 투여)
† 중앙 실험실 판정 결과에 따름
cSSSI 소아 환자(1~17세)
cSSSI 소아 대상 임상시험은 단일 전향적, 다기관, 무작위 배정, 비교 시험으로 수행되었다. 그람 양성 병원균에 의한 cSSSI 소아 환자(1~17세) 총 396명이 본 연구에 등록되었다. 기저 시점에 균혈증, 골수염, 심내막염 및 폐렴이 있는 것으로 확인된 환자는 제외되었다. 환자들은 단계적 접근 방식에 따라 4개의 연령군으로 나뉘어 등록되었으며, 최대 14일 동안 연령별 용량의 답토마이신을 1일 1회 투여받았다. 평가대상 연령대 및 투여량은 다음과 같다: 청소년(12~17세) 답토마이신 5mg/kg(n=113), 어린이(7~11세) 7mg/kg(n=113), 어린이(2~6세) 9mg/kg(n=125), 영유아(1세 이상 2세 미만) 10mg/kg(n=45).
시험대상자들은 답토마이신군 또는 표준 치료(SOC) 비교군에 2:1 비율로 무작위 배정되었다. 비교군에는 반코마이신, 클린다마이신 또는 항포도상구균 반합성 페니실린(나프실린, 옥사실린 또는 클록사실린) 정맥 주사 요법이 포함되었다. 시험대상자에게 임상적 개선이 확인된 후에는 경구 요법으로 전환할 수 있었다(최소 정맥 주사 용량은 요구되지 않음).
본 연구의 주요 목적은 답토마이신의 안전성을 평가하는 것이었다. 임상 결과는 마지막 투여 후 3일에 해당하는 치료 종료(EOT) 시점과 마지막 투여 후 7~14일 에 해당하는 완치 판정 검사(TOC) 시점에서 증상 소실 또는 개선 여부로 결정되었다. 시험자 관찰 결과는 맹검 방식으로 확인되었다. 무작위 배정된 396명의 시험대상자 중 389명이 답토마이신 또는 비교군 치료를 받아 ITT 모집단에 포함되었다. 이 중 257명은 답토마이신, 132명은 비교군에 무작위로 배정되었다. 전체 시험대상자의 약 95%가 경구 요법으로 전환하였으며, 평균 전환일은 4일차(범위: 1~14일)였다. 마지막 투여(정맥 및 경구) 후 7~14일(TOC 방문)에 결정된 임상 성공률은 답토마이신군 88%(227/257), 비교군 86%(114/132)였다.
황색포도상구균 균혈증/심내막염
황색포도상구균 균혈증/심내막염 성인 환자
황색포도상구균 균혈증 성인 환자 치료 시 답토마이신의 유효성은 무작위 배정, 대조, 다국가, 다기관, 공개 임상시험에서 입증되었다. 이 임상시험에는 출처와 관계없이 연구 약물 첫 투여 전 2일 이내에 확보한 황색포도상구균에 대한 양성 혈액 배양이 최소 1개 이상인 성인 환자가 등록되었다. 환자들은 답토마이신군(24시간마다 6 mg/kg 정맥 투여) 또는 표준 치료(SOC)군에 무작위 배정되었다. 표준 치료군에는 항포도상구균 반합성 페니실린(나프실린, 옥사실린, 클록사실린 또는 플루클록사실린 4시간마다 2 g 정맥 투여) 또는 반코마이신(12시간마다 1 g 정맥 투여)이 사용되었으며, 각각 처음 4일 동안은 8시간마다 초기 겐타마이신 1 mg/kg 정맥 투여를 병용하였다. 비교군 환자의 93%가 중앙값 4일 동안 초기 겐타마이신을 투여받은 반면, 답토마이신군에서는 1명(<1%)만이 투여받았다. 인공 심장 판막 환자, 연구 약물의 첫 투여 후 4일 이내에 제거 계획이 없는 혈관 내 이물질 보유 환자, 중증 호중구감소증, 골수염 병력이 있는 환자, 다균성 혈류 감염, 크레아티닌 청소율이 30 mL/분 미만 및 폐렴 환자는 제외되었다.
환자들은 연구 참여 시 수정된 듀크 기준(심내막염 가능, 확정, 아님)을 사용하여 심내막염 가능성에 따라 분류되었다. 연구 등록 후 5일 이내에 경식도 심초음파(TEE)를 포함한 심초음파 검사를 실시했다. 비교군 제제는 황색포도상구균 분리균의 옥사실린 감수성을 기준으로 선택되었다. 연구 치료 기간은 연구원의 임상 진단에 따라 결정되었다. 완치 판정 검사(마지막 치료 투여 후 6주) 시 최종 진단 및 결과 평가는 치료 맹검 판정 위원회에서 임상시험계획서에 명시된 임상적 정의와 완치 판정 검사 방문 시 복합 1차 유효성 평가 변수(임상적 및 미생물학적 성공)를 사용하여 수행했다.
미국과 유럽의 48개 기관에서 황색포도상구균 균혈증 환자(18세 이상) 총 246명(답토마이신 124명, 비교군 122명)이 무작위 배정되었다. ITT 모집단에서 환자 120명에게는 답토마이신, 환자 115명에게는 비교군(항포도상구균 반합성 페니실린 62명, 반코마이신 53명)을 투여했다. 항포도상구균 반합성 페니실린 치료 환자 35명에게는 황색포도상구균 분리균에 대한 최종 감수성 결과를 기다리는 동안 처음에 1~3일간 반코마이신을 투여했다. ITT 모집단에 포함된 환자 235명의 중위 연령은 53세였다(범위: 21~91세). 답토마이신 그룹의 25%(30/120)와 비교군 그룹의 32%(37/115)가 65세 이상이었다.
ITT 환자 235명 중에서 두 치료 그룹에 걸쳐 남성은 141명(60%), 백인은 156명(66%)이었다. 또한 ITT 모집단의 176명(75%)은 기저 시점에 전신 염증 반응 증후군(SIRS)을 가지고 있었고 85명(36%)은 황색포도상구균 균혈증 발병 전 30일 이내에 수술을 받았다. 환자 89명(38%)은 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA)에 의한 균혈증을 앓았다. 초기 진단은 수정된 듀크 기준을 따랐으며, 심내막염 확정 37명(16%), 심내막염 가능 144명(61%), 심내막염 아님 54명(23%)으로 구성되었다. 초기에 심내막염 확정 진단을 받은 37명의 환자 중에서 전원(100%)이 판정 위원회의 평가에 따라 최종적으로 감염성 심내막염 진단을 받았고 초기에 심내막염 가능 진단을 받은 144명의 환자 중에서 15명(10%)이 최종적으로 감염성 심내막염 진단을 받았다. 초기에 심내막염 아님 진단을 받은 54명의 환자 중에서 1명(2%)만이 판정 위원회의 평가에 따라 최종적으로 감염성 심내막염 진단을 받았다.
ITT 모집단에서 판정 위원회의 평가에 따라 균혈증 환자가 182명, 감염성 심내막염 환자가 53명이었고, 여기에는 우측 심내막염 환자 35명과 좌측 심내막염 환자 18명이 포함되었다. 균혈증 환자 182명 중 121명은 복합 황색포도상구균 균혈증 환자, 61명은 단순 황색포도상구균 균혈증 환자였다.
복합 균혈증은 최소 2일 이상의 서로 다른 날짜에 확보한 혈액 배양에서 황색포도상구균이 분리되거나 전이성 감염 병소(심부 조직 침범)가 확인되고 수정된 듀크 기준에 따라 심내막염이 아닌 것으로 환자가 분류된 경우로 정의되었다. 단순 균혈증은 단 하루에 확보한 혈액 배양에서 황색포도상구균이 분리되고 전이성 감염 병소가 없으며 인공 보철물 감염이 없고 수정된 듀크 기준에 따라 심내막염이 아닌 것으로 환자가 분류된 경우로 정의되었다. 임상 시험에 사용된 우측 감염성 심내막염(RIE)의 정의는 수정된 듀크 기준에 따른 심내막염 확정 또는 심내막염 가능이면서 심초음파 검사 상 승모판 또는 대동맥판의 기저 병리나 활성 침범 증거가 발견되지 않은 경우였다. 복합 RIE는 정맥 주사 약물 사용자가 아니고 MRSA에 대해 양성 혈액 배양 결과가 나왔으며 혈청 크레아티닌이 2.5mg/dL 이상이거나 폐외 감염 부위가 확인된 환자로 구성되었다. 정맥 주사 약물 사용자이고 메티실린 감수성 황색포도상구균(MSSA)에 대해 양성 혈액 배양 결과가 나왔으며 혈청 크레아티닌이 2.5mg/dL 미만이고 폐외 감염 부위가 확인되지 않은 환자는 단순 RIE인 것으로 간주했다.
본 임상 시험의 공동 1차 유효성 평가 변수는 ITT 및 임상시험계획서 순응(PP) 모집단의 완치 판정 검사 방문(마지막 치료 투여 후 6주) 시 판정 위원회 성공률이었다. ITT 모집단에서 전체 판정 위원회 성공률은 답토마이신 치료 환자에서 44.2%(53/120)였고 비교군 치료 환자에서 41.7%(48/115)였다(차이= 2.4% [95% CI -10.2, 15.1]). PP 모집단의 성공률은 답토마이신 치료 환자에서 54.4%(43/79)였고 비교군 치료 환자에서 53.3%(32/60)였다(차이 = 1.1% [95% CI -15.6, 17.8]).
판정 위원회 성공률은 표 17에 나와 있다.
[표 17] 성인 환자를 대상으로 한 황색포도상구균 균혈증/심내막염 임상시험에서 완치 판정 검사 시 판정 위원회 성공률 (모집단: ITT)
|
모집단
|
성공률
n/N (%)
|
차이: 답토마이신-비교군
(신뢰구간)
|
|
답토마이신
6mg/kg
|
비교군*
|
|
전체
|
53/120
(44%)
|
48/115
(42%)
|
2.4%
(-10.2, 15.1)†
|
|
기저 병원균
|
|
|
|
|
메티실린 감수성 황색포도상구균
|
33/74
(45%)
|
34/70
(49%)
|
-4.0%
(-22.6, 14.6)‡
|
|
메티실린 내성 황색포도상구균
|
20/45
(44%)
|
14/44
(32%)
|
12.6%
(-10.2, 35.5)‡
|
|
초기 진단§
|
|
|
|
|
감염성 심내막염 확정 또는
가능
|
41/90
(46%)
|
37/91
(41%)
|
4.9%
(-11.6, 21.4)‡
|
|
감염성 심내막염 아님
|
12/30
(40%)
|
11/24
(46%)
|
-5.8%
(-36.2, 24.5)‡
|
|
최종 진단
|
|
|
|
|
단순 균혈증
|
18/32
(56%)
|
16/29
(55%)
|
1.1%
(-31.7, 33.9)¶
|
|
복합 균혈증
|
26/60
(43%)
|
23/61
(38%)
|
5.6%
(-17.3, 28.6)¶
|
|
우측 감염성 심내막염
|
8/19
(42%)
|
7/16
(44%)
|
-1.6%
(-44.9, 41.6)¶
|
|
단순
우측 감염성 심내막염
|
3/6
(50%)
|
1/4
(25%)
|
25.0%
(-51.6, 100.0)¶
|
|
복합
우측 감염성 심내막염
|
5/13
(39%)
|
6/12
(50%)
|
-11.5%
(-62.4, 39.4)¶
|
|
좌측 감염성 심내막염
|
1/9
(11%)
|
2/9
(22%)
|
-11.1%
(-55.9, 33.6)¶
|
* 비교군: 반코마이신(12시간마다 1g 정맥 투여) 또는 항포도상구균 반합성 페니실린(나프실린, 옥사실린, 클록사실린 또는 플루클록사실린: 4시간마다 2g 정맥 투여), 각각 초기 저용량 겐타마이신 투여.
† 95% 신뢰구간
‡ 97.5% 신뢰구간 (다중성 보정)
§ 수정된 듀크 기준에 따름5
¶ 99% 신뢰 구간 (다중성 보정)
임상 시험 기간 중 답토마이신 그룹의 환자 120명 중 18명, 비교군 그룹의 환자 116명 중 19명이 사망했다. 심내막염 환자 중에서는 답토마이신 치료 환자 28명 중 3명, 비교군 치료 환자 26명 중 8명이 사망했으며, 균혈증 환자 중에서는 답토마이신 치료 환자 92명 중 15명, 비교군 치료 환자 90명 중 11명이 사망했다. 지속성 또는 재발성 황색포도상구균 감염 환자 중에서는 답토마이신 치료 환자 19명 중 8명, 비교군 치료 환자 11명 중 7명이 사망했다.
전체적으로 답토마이신과 비교군 간에 황색포도상구균 균혈증 소실까지의 시간에는 차이가 없었다. MSSA 환자에서 소실까지의 중간값 시간은 4일이었고 MRSA 환자의 경우는 8일이었다.
판정 위원회의 평가 결과, 답토마이신 치료 환자 중 16%(19/120)(MRSA 12명 및 MSSA 7명), 비교군 치료 환자 중 10%(11/115)(반코마이신으로 치료한 MRSA 9명 및 항포도상구균 반합성 페니실린으로 치료한 MSSA 2명)에서 지속성 또는 재발성 황색포도상구균 감염으로 인해 치료에 실패했다.
모든 치료 실패 중에서 답토마이신 치료 환자 6명과 반코마이신 치료 환자 1명의 분리균이 치료 도중 또는 이후 중앙 실험실 검사에서 MIC가 증가하는 양상(감수성 감소)을 보였다. 지속성 또는 재발성 황색포도상구균 감염으로 인해 실패한 대부분의 환자는 심부 감염이었고 필요한 외과적 처치를 받지 않았다[‘일반적 주의’ 참조].
황색포도상구균 균혈증 소아 환자(1~17세)
소아 황색포도상구균 균혈증 임상시험은 1~17세의 균혈증 소아 환자를 치료하기 위한 전향적, 다기관, 무작위 배정, 비교 임상시험으로 설계되었다. 기저 시점에 심내막염 또는 폐렴이 확인된 환자는 제외되었다. 시험대상자들은 단계적 방식에 따라 3개의 연령군으로 나누어 등록되었으며, 최대 42일 동안 연령별 용량의 답토마이신을 1일 1회 투여받았다. 평가 대상 연령대 및 용량은 답토마이신 7mg/kg을 1일 1회 투여한 청소년(12~17세, n=14), 답토마이신 9mg/kg을 1일 1회 투여한 소아(7~11세, n=19), 답토마이신 12mg/kg을 1일 1회 투여한 소아(2~6세, n=22)였다. 1세 이상 2세 미만의 시험대상자는 등록되지 않았다.
시험대상자들은 2:1의 비율로 답토마이신 투여군 또는 표준 치료 비교군에 무작위 배정되었다. 비교군에는 반코마이신, 반합성 페니실린, 1세대 세팔로스포린 또는 클린다마이신 정맥 주사 요법이 포함되었다. 임상적 개선이 확인된 후에는 경구 요법으로 전환할 수 있었다(최소 정맥 주사 용량은 요구되지 않음).
본 연구의 주요 목적은 답토마이신의 안전성을 평가하는 것이었다. 임상 결과는 마지막 투여 후 7~14일에 해당하는 완치 판정 검사(TOC) 방문 시, 증상해소 또는 개선여부로 결정되었으며, 이는 기관 레벨의 맹검 평가자가 평가했다.
본 연구에 무작위 배정된 82명의 시험대상자 중 81명이 답토마이신 또는 비교군 치료를 받아 안전성 모집단에 포함되었으며, 그중 73명은 기저 시점에 황색포도상구균 균혈증으로 확진되었다. 이들 중 51명은 답토마이신군에, 22명은 비교군에 무작위로 배정되었다. 정맥 주사 요법의 평균 기간은 12일(범위: 1~44일)이었다. 48명의 시험대상자가 경구 요법으로 전환하였으며, 경구 요법의 평균 기간은 21일이었다. 마지막 투여(정맥 및 경구) 후 7~14일(TOC 방문)에 결정된 임상 성공률은 답토마이신군 88%(45/51), 대조군 77%(17/22)였다.
환자 상담 정보
알레르기 반응
환자에게 중증의 피부, 신장, 폐 또는 기타 장기 반응을 포함한 알레르기 반응이 나타날 수 있으며, 이러한 심각한 반응은 즉각적인 치료가 필요함을 안내한다. 환자는 이전에 답토마이신에 대한 알레르기 반응 경험이 있었다면 이를 반드시 의료진에게 알려야 한다(‘경고’ 및 ‘일반적 주의’ 참조).
근육통 또는 근력 저하(근병증 및 횡문근융해증, 말초신경병증)
환자에게 특히 전완부 및 하퇴부의 근육통이나 근력 저하, 얼얼함 또는 감각저하가 나타날 경우 보고하도록 안내한다(‘경고’ 및 ‘일반적 주의’ 참조).
기침, 호흡곤란 또는 발열(호산구성 폐렴)
환자에게 기침, 호흡곤란 또는 발열 증상이 나타나면 보고하도록 권고한다(‘경고’ 참조).
클로스트리디오이데스 디피실 관련 설사(CDAD)
설사는 항균제 사용 시 발생하는 흔한 문제로, 일반적으로 항균제 투여를 중단하면 증상이 사라짐을 환자에게 알린다. 때때로 항균제 치료 시작 후(마지막 투여 후 2개월 이상 경과한 시점 포함), 환자에게 위경련 및 발열을 동반하거나 동반하지 않는 물변 또는 혈변이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 발생하면 환자는 가능한 한 빨리 의사에게 연락해야 한다(‘일반적 주의’ 참조).
항균제 내성
환자에게 세균 감염 치료를 위해 이 약을 포함한 항균제를 사용해야 함을 안내해야 한다. 이 약물은 바이러스 감염(예: 감기)을 치료하지 않는다. 세균 감염을 치료하기 위해 이 약이 처방되면 환자에게 치료 과정 초기에 상태가 좋아지는 것이 일반적이지만, 지시대로 정확히 투여할 것을 조언해야 한다. 투여를 건너뛰거나 전체 치료 과정을 완료하지 않으면 (1) 즉각적인 치료 효과가 감소하고 (2) 세균이 내성을 갖게 되어 향후 이 약이나 다른 항균제로 치료할 수 없게 될 가능성이 높아질 수 있다.
|
전문/일반
