전문가를 위한 정보
1) 약리작용
① 작용기전
이 약은 장관 벽을 가로질러 철을 운반시켜 트랜스페린과 페리틴에 전달한다.
② 약력학적 정보
이 약은 페리틴 및 트랜스페린 포화도(TSAT)를 포함한 혈청 철 파라미터들을 증가시키는 것으로 나타났다.
2) 약동학적 정보
철 결핍(빈혈 있는 또는 없는) 있는 시험대상자에게 이 약 30mg, 60mg 또는 90mg을 1일 2회(승인된 권장용량의 1 ∼ 3배) 단일 용량으로 투여하고 정상 상태(1주 후)에서 혈청 철의 약동학적 특성을 평가하였다. 총 혈청 철 농도는 용량 비례보다 적게 증가한다.
① 흡수
이 약은 위장관에서 흡수된 후 분리되어 철과 말톨이 각각 별도로 흡수된다. 이 약 투여 후 철의 최고 혈청농도 도달시간은 1.5 ∼ 3시간이었으며, 1일째와 8일째는 비슷했다.
② 음식에 대한 영향
철 말톨의 복용 후 음식 섭취는 철의 생체이용률을 감소시키는 것으로 나타났다.
③ 약물 상호작용 연구
<시험관 내 연구>
pH 1.2, 4.5, 및 6.8에서 시험관 내 제2철 말톨과의 상호작용에 대해 스크리닝한 약물 중 미코페놀레이트와 에티닐 에스트라디올만이 상호작용의 가능성을 보여주었다. 미코페놀레이트 회수율은 pH 1.2에서 최대 16%까지 감소했지만, pH 4.5에서는 상호작용이 없었다.; 용해도 문제로 pH 6.8에 대한 데이터를 사용할 수 없었다. 에티닐 에스트라디올 회수율은 pH 4.5에서 최대 35%까지 감소했다.; 용해도 문제로 인해 pH 1.2 및 pH 6.8에 대한 데이터를 사용할 수 없었다. 이러한 잠재적인 경구 상호작용은 해당 약물과 이 약의 투여 간격을 둠으로써 피할 수 있다. (6. 상호작용 (2) 이 약이 다른 의약품에 미치는 영향 항 참조)
리시노프릴, 메토프로롤 및 와파린은 3가지 pH 조건에서 상호작용을 나타내지 않았으며, 이 약과 함께 복용할 수 있다.
제2철 말톨과의 상호작용은 아토르바스타틴(pH 6.8) 및 노르게스티메이트(pH 1.2)에 대해 관찰되지 않았다. (용해도 문제로 인해 다른 pH 조건에서 데이터를 얻을 수 없었음.)
<임상 연구>
이 약의 잠재적인 약물 상호작용에 대하여 평가하는 임상시험은 수행되지 않았다. 철 함유 제제는 혈류로의 시프로플록사신 흡수를 감소시켜 혈청 및 소변 수치를 낮추고 효과를 감소시킬 수 있다. 독시사이클린을 포함한 테트라사이클린의 흡수는 철 함유 제제에 의해 감소된 것으로 보고된다.
3) 말톨의 약동학적 특성
말톨은 생체 외에서 글루쿠론화(UGT1A6) 및 황산화에 의해 대사된다. 섭취한 총 말톨 중, 평균 39.8%에서 60%가 말톨 글루코나이드로써 소변을 통해 배출된다. 비투석 의존성 만성 신장질환 환자(eGFR이 15 mL/분/1.73m2 이상 및 60 mL/분/1.73m2 미만)를 대상으로 말톨 또는 말톨 글루코나이드의 노출에 대하여 임상적으로 유의미한 변화는 없었다.
4) 임상시험 정보
① 염증성 장 질환 환자(IBD)
성인의 철 결핍증 치료를 위한 이 약의 안전성과 유효성은 2건의 무작위 배정, 위약 대조 임상시험(AEGIS 1(NCT01252221) 및 AEGIS 2(NCT01340872))을 통해 연구되었다. 시험에는 휴지기 염증성 장 질환(궤양성 대장염 환자 58명 및 크론병 환자 70명) 및 기저치 Hb 농도가 여성의 경우 9.5 g/dL ∼ 12 g/dL, 남성의 경우 9.5 g/dL ∼ 13 g/dL이고 페리틴이 30 μg/L 미만인 환자 128명(연령 범위 18 ∼ 76세; 여성 45명 및 남성 83명)이 등록되었다. 모든 환자는 경구용 철 대체 제품의 복용이 견디기 어렵거나 유효성 부족으로 인해 이전 경구용 철 제품 치료를 중단했다. 시험대상자는 무작위 배정(1:1)되어 이 약 30mg 또는 위약을 1일 2회, 12주 동안 투여하였다.
1차 유효성 평가변수는 이 약과 위약 간의 기저치에서 12주까지의 Hb 농도의 평균 차이였다. 기저치에서 최소 제곱 평균 차이는 2.18 g/dL(p＜0.0001) ([표 2] 참고)였다.
[표 2] 다중대체법을 사용한 헤모글로빈 농도(g/dL) 및 기저치로부터 12주까지의 변화 분석 요약 (AEGIS 1 및 2) - Full Analysis set 집단
| 방문(주) 통계 |
이 약 (N=64) |
위약 (N=64) |
| 기저치 |
| 평균 (표준편차) |
11.0 (1.03) |
11.10 (0.85) |
| 기저치로부터 12주까지 평균 변화 |
| 최소 제곱 평균(표준 오차) |
2.25 (0.12) |
0.06 (0.13) |
| 치료 비교 |
기저치 대비 변화 차이 |
| 최소제곱 평균 차이(표준 오차) 이 약 - 위약 |
하단측 97.5% CI |
p-value |
| 이 약 vs. 위약 |
2.18 (0.19) |
(1.18) |
＜0.0001 |
| 참고: 다중대체법은 치료, 성별, 질환[염증성 장 질환 또는 만성 신장질환], 및 기저치, 4주, 및 8주에서의 Hb 농도에 근거한다. 각 대체된 데이터셋에 대하여, 기저치로부터 12주까지의 변화는 인자(factor)로서 치료 및 공변량으로서 성별, 질환, 기저치 Hb 농도를 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 분석하였다. |
이 약과 위약 간의 기저치 Hb으로부터 4주 및 8주까지의 변화에서 최소 제곱 평균은 각각 1.04 g/dl 및 1.73 g/dl였다.
이 약 투여군에서 평균 페리틴(μg/L) 수치는 8.6 μg/L [표준편차 6.77]이였고, 12주에서의 평균 페리틴(μg/L) 수치는 26.0 μg/L [표준편차 30.57]로 평균 전체 개선은 17.3 μg/L이였다.
12주간의 위약 대조 시험 완료 후, 적격한 환자는 추가적으로 52주 동안 약 30mg 1일 2회 복용하는 공개 라벨 치료로 전환하였다.
이 약으로 공개 라벨 시험을 진행하는 동안, 기저치로부터 64주까지의 Hb 농도의 평균 변화는 3.1 g/dL[표준편차 1.46 g/dL, n=35]였고, 64주에서의 평균 페리틴 수치는 68.9 μg/L[표준편차 96.24]로 평균 전체 개선은 60.4 μg/L였다.
② 만성 신장질환 환자 (CKD)
성인의 철 결핍증 치료를 위한 이 약의 안전성과 유효성은 AEGIS 3 (NCT02968368) 임상시험을 통해 연구되었다. 이 임상시험에는 비투석 의존성 만성 신장질환(CKD) 환자 및 기저치 헤모글로빈(Hb) 농도 8 g/dL ∼ 11 g/dL 및 페리틴 250 μg/L 미만이고 트랜스페린 포화도 25% 미만 또는 페리틴 500 μg/L 미만이고 트랜스페린 포화도 15% 미만인 환자 167명(평균 연령 67.4세, 연령범위 30 ∼ 90세 ; 남성 50명 및 여성 117명)이 등록하였다. 이 약은 1일 2회 30mg 용량으로 투여되었으며, 임상시험대상자는 무작위 배정(2:1)되어 이 약 30mg 또는 위약을 1일 2회, 16주 동안 투여하였다.
1차 유효성 평가변수는 이 약과 위약 간의 기저치로부터 16주까지의 Hb 농도의 평균 차이였다. 최소 제곱 평균 차이는 0.52 g/dL(p ＜0.0149)([표 3] 참고)였다.
[표 3] 다중대체법을 사용한 헤모글로빈 농도(g/dL) 및 기저치로부터 16주까지의 변화 분석 요약 – Intent-To-Treat 집단
| 방문(주) 통계 |
이 약 (N=111) |
위약 (N=56) |
| 기저치 |
| 평균 (표준편차) |
10.06 (0.77) |
10.03 (0.82) |
| 기저치로부터 16주까지 평균 변화 |
| 최소 제곱 평균(표준 오차) |
0.50 (0.12) |
-0.02 (0.16) |
| 치료 비교 |
기저치 대비 변화 차이 |
| 최소제곱 평균 차이(표준 오차) 이 약 - 위약 |
95% CI |
p-value |
| 이 약 vs. 위약 |
0.52(0.21) |
(0.10, 0.93) |
0.0149 |
| 참고: 다중대체법은 치료, 성별, 기저치에서의 eGFR 및 기저치, 4주, 및 8주에서의 Hb 농도에 근거한다. 각 대체된 데이터셋에 대하여, 기저치로부터 16주까지의 변화는 인자(factor)로서 치료 및 공변량으로서 기저치 Hb 농도, 기저치 eGFR을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 분석하였다. |
이 약과 위약 간의 기저치 Hb으로부터 4주 및 8주까지의 변화에서 최소제곱평균 차이는 각각 0.13 g/dl 및 0.46 g/dl였다.
기저치로부터 16주까지의 페리틴 농도의 평균 변화는 이 약 투여군에서 49.3 μg/L였으며, 위약 투여군에서는 6.6 μg/L였다. 이 약 vs 위약의 평균 차이는 42.7 μg/L였다.
5) 독성시험 정보
① 반복투여 독성시험
<철 말톨>
반복투여 독성시험 및 국소 내성시험에서 사람에 대해 특이할 만한 위험성은 나타나지 않았다.. 개를 이용한 시험에서 250mg/kg/day 투여군에서 철의 침착이 세망내피계, 간 및 비장에서 관찰되었다.
<말톨>
250mg/kg/day를 투여받은 개의 쿠퍼셀에서 헤모시데린이 관찰되었고, 500mg/kg/day에서는 고환변성이 관찰되었는데, 철의 킬레이션으로 인한 독성징후로 기록되었고, 이 작용은 개를 이용하여 300mg/kg/day까지 투여한 두 번째 연구에서는 관찰되지 않았다.
② 발암성시험
<철 말톨>
이 약은 온전한 복합체로써 전신 흡수되지 않는다.
철 말톨을 이용한 발암성 연구는 수행되지 않았다.
<말톨>
말톨의 발암 가능성을 평가하기 위하여 2가지 종(CD-1 마우스 및 SD 랫드)을 이용하여 장기간의 동물연구를 수행하였다. 마우스에게 말톨 최대 400 mg/kg(인체 1일 용량의 약 5배)을 18개월 투여한 연구에서 발암성은 없었다. SD 랫드에게 말톨 최대 400 mg/kg(인체 1일 용량의 약 10배)을 2년간 투여한 연구에서 발암성은 없었다.
③ 유전독성시험
<철 말톨>
철 말톨은 시험관 내 세균 복귀 돌연변이(Ames) 분석에서 변이원성이 있었다. 철 말톨은 대사적 활성화의 유무에 상관없이 복귀 돌연변이체의 빈도를 증가시켰다.
<말톨>
말톨은 시험관 내 세균 복귀 돌연변이(Ames) 분석에서 변이원성이 있었다. 말톨은 대사적 활성화의 유무에 상관없이 복귀 돌연변이체의 빈도를 증가시켰다. 마우스를 이용한 생체 내 소핵시험에서 말톨 774 mg/kg을 복강 내 투여하였을 때 염색체이상을 유발(다염성 적혈구 증가)시켰다. 말톨의 잠재적 유전독성의 가능성은 완전히 배제할 수는 없지만, 마우스와 랫드에 400mg/kg/day까지 경구 투여한 발암성시험에서 발암성이 나타나지 않았고 흡수된 말톨은 글루쿠론산과 신속하게 결합하므로 말톨의 변이원성 활성은 사람이 경구로 섭취하는 조건 하에서 발현될 가능성이 적다.
④ 생식발생독성시험
<철 말톨>
철 말톨을 이용한 수태능 연구는 수행되지 않았다.
<말톨>
수컷과 암컷 랫드를 이용한 다세대 동물 생식 연구에 따르면, 최대 400 mg/kg/일(인체 1일 용량의 약 10배)의 말톨을 투여했을 때, 교미, 수태능, 또는 초기 배아 발생에 미치는 영향은 없었다. |
전문/일반
