1) 약리작용
작용기전
이 약은 균일한 미세공극 구조를 갖는 비흡수성, 비중합체 무기 분말로서, 수소 및 나트륨 양이온과 교환하여 칼륨 양이온을 우선적으로 포획한다. 이 약은 in vitro에서 칼슘 및 마그네슘 등 다른 양이온이 존재하더라도 칼륨 이온에 매우 선택적이다. 이 약은 위장관 전체에서 칼륨을 포획하여 위장관 내강의 유리형 칼륨 농도를 낮춤으로써 혈청 칼륨치를 낮추고 대변으로의 칼륨 배설량을 늘려 고칼륨혈증을 개선한다.
약력학적 효과
이 약은 복용 1시간 후 혈청 칼륨 수치의 감소가 시작되며, 치료 48시간 동안 지속적으로 혈청 칼륨 수치가 감소한다. 이 약의 투여를 지속하지 않으면 혈청 칼륨 수치는 베이스라인 수준으로 다시 증가한다. 치료 시작 시의 혈청 칼륨 수치가 높을수록 이 약 투여에 따른 혈청 칼륨 수치 감소가 더 크게 나타났다.
건강한 시험대상자에게 이 약 5 g 또는 10 g을 4일간 1일 1회 투여 시, 혈청 칼륨 수치 감소와 소변 중 총 칼륨 배설량 감소는 용량 의존적이었으며 대변 중 평균 칼륨 배설량 증가를 동반했다. 소변 중 나트륨 배설에는 통계적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
in vitro 및 in vivo에서 이 약은 암모늄과 결합하여 제거하고 혈청 중탄산염 수치를 높이는 것으로 나타났다. 중탄산염 수치는 이 약을 5 g씩 1일 1회 투여한 환자에서 1.1 mmol/L, 10 g씩 1일 1회 투여한 환자에서 2.3 mmol/L, 15 g씩 1일 1회 투여한 환자에서 2.6 mmol/L 증가했고, 위약을 투여한 환자에서는 평균 0.6 mmol/L 증가했다.
2) 약동학적 정보
흡수
이 약은 불용성 무기 화합물이며 효소에 의한 대사를 받지 않는다. 이 약은 임상시험에서 전신으로 흡수되지 않는 것으로 나타났다. 랫드 대상 in vivo 시험에서 이 약은 전신 흡수의 증거 없이 대변으로 배출되었다. 이러한 요인 및 불용성 특성에 따라 이 약이 사이토크롬 P450(CYP450) 효소나 수송체 활성에 미치는 영향을 조사하기 위한 in vivo 또는 in vitro 시험은 수행되지 않았다.
배설
이 약은 대변을 통해 배설된다.
상호작용
in vitro 에서 이 약과 36 개 약물 간의 잠재적인 상호작용을 평가하였다. 그 중 16 개(알로푸리놀, 아픽사반, 아스피린, 캡토프릴, 사이클로스포린, 디곡신, 에틸에스트라디올, 리시로프릴, 마그네슘, 메트포르민, 페니토인, 프레드니손, 프로프라놀롤, 퀴나프릴, 스피로노락톤 및 티카그렐러)의 약물은 이 약과 상호작용을 나타내지 않았다.
상호작용을 나타낸 20 개 약물 중 9 개는 건강한 시험대상자에서 생체내 상호작용을 평가하였다. 이 약과 병용투여에서 로사르탄, 글리피지드 및 레보티록신은 전신 노출도가 변하지 않았다. 그러나 푸로세미드 및 아토르바스타틴과 같은 약한 산성은 전신 노출이 증가하였으나, 다비가트란과 같은 약염기의 전신 노출은 감소하였다. 이러한 변화는 이 약이 위 내 pH를 증가시킴으로서 병용하는 pH-의존적 용해도를 가진 약물의 전신 노출에 영향을 미치는 가설과 일치한다.
건강한 시험대상자에서 이 약 15 g은 위 내 pH를 증가시켜 타크로리무스의 전신노출을 감소시킨다. 또한, 이 약은 사이클로스포린에 대해 임상적으로 유의한 상호작용을 나타내지 않았다.
3) 임상시험 정보
이 약의 칼륨 수치 저하 효과는 고칼륨혈증 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 시험 3 건(ZS-003, ZS-004, ZS-002)에서 입증되었다. 임상시험에서 모두 48시간 동안 고칼륨혈증을 교정하는 이 약의 초기 효과를 평가하였고, 2 건의 임상시험(ZS-003, ZS-004)에서는 정상 칼륨 농도 유지 효과까지 시험하였다. 또한 고칼륨혈증을 동반한 만성 신장 질환 환자 또는 만성 혈액 투석 환자를 대상으로 한 이중눈가림, 위약대조 시험을 통해 이 약의 안전성 유효성을 평가하였다.
(1) 임상시험 1 (ZS-003 시험)
제3상 두 단계(교정기 및 유지기)의 무작위배정, 이중눈가림 위약대조 시험
고칼륨혈증 환자 753명을 대상으로 초기단계인 교정기 48시간 동안 위약 또는 이 약 1.25 g, 2.5 g, 5 g 또는 10 g 씩 1일 3회 식사와 함께 투여하였다. 교정기 베이스라인에서 시험대상자의 평균 혈청 칼륨 수치는 5.3 mmol/L(5.0 - ≤6.5 mmol/L)였다. 평균 연령은 66세(22세-93세)이며 남성 59%, 백인 86%가 포함되었다. 기저 질환으로 만성 신장 질환(61.5%), 울혈성 심부전(39.8%) 및 당뇨병(57.2%)이 있었고 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS) 억제제를 병용(66.7%)하고 있는 환자들이 포함되었다.
최초 투여 후 48시간 시점에서 정상 혈청 칼륨에 도달한 환자의 비율은 이 약 1.25 g, 2.5 g, 5 g, 10 g 투여군 및 위약군에서 각각 51.3%, 67.9%, 77.6%, 86.4% 및 47.8%였으며, 이 약 1.25 g 투여군을 제외한 이 약군이 위약보다 통계적으로 유의하게 우월하였다(p<0.0001)(표 2).
표 2 베이스라인 대비 교정기 48시간 후 정상 혈청 칼륨에 도달한 환자의 비율
| |
위약군 |
이 약 투여군 (1일 3회) |
| 1.25g |
2.5g |
5g |
10g |
| N |
158 |
154 |
141 |
157 |
143 |
| 베이스라인 혈청 칼륨 수치 (mmol/L) |
5.3 |
5.4 |
5.4 |
5.3 |
5.3 |
| 투여 후 48시간 시점에서 정상 혈청 칼륨 수치에 도달한 환자 비율 (%) |
48 |
51 |
68 |
78 |
86 |
| p-value vs. 위약 |
|
NS |
<0.001 |
<0.001 |
<0.001 |
이 약 1일 3회 10 g 투여군에서 48 시간 시점의 평균 혈청 칼륨 감소는 – 0.7 mmol/L이었다. 베이스라인에서 혈청 칼륨 수치가 높을수록 이 약에 대한 반응이 더 크게 나타났다. 투여 전 칼륨 수치가 5.5 mmol/L를 초과한 환자(평균 베이스라인 5.8 mmol/L)에서 48시간 후 평균 1.1 mmol/L 감소한 반면, 투여 전 칼륨 수치가 5.3 mmol/L 이하인 환자의 경우 최고 용량에서 평균 0.6 mmol/L 감소했다. 혈청 칼륨 수치 평균 변화량의 사구체여과율(eGFR), 베이스라인 혈청 칼륨 수치, RAAS 억제제 요법, 당뇨병, 울혈성 심부전 및 만성 신장 질환 AS 억제제 요법에 대한 하위분석에서 유사한 결과를 나타내었다.
정상 칼륨 농도(3.5 mmol/L ~ 5.0 mmol/L)에 도달한 환자는 유지기에 무작위배정되어 이후 12일 동안 동일 용량의 이 약 또는 위약을 1일 1회 투여받았다. 12일간의 유지기 동안 혈액 칼륨 수치가 정상 범위였던 일수는 이 약 1.25 g 투여군을 제외한 모든 이 약 용량군에서 위약 대비 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다(표 3). 유지기의 베이스라인 대비 12일째 혈청 칼륨 수치 평균 변화량에 대한 하위 분석에서도 유사한 경향을 나타내었다. 치료 기간이 끝난 뒤 이 약을 더 이상 투여하지 않으면 혈청 칼륨 수치는 베이스라인 수준까지 회복되었다.
표 3 유지기 12일간 정상 혈청 칼륨 유지 평균 일수
| |
유지기 (1일 1회) |
| 교정기 이 약 투여량 (1일 3회) |
위약군 |
이 약 투여군 |
(이 약 투여군 vs 위약군) p-value |
| 환자수 |
일수 |
환자수 |
일수 |
| 1.25g |
41 |
7.6 |
49 |
7.2 |
NS |
| 2.5g |
46 |
6.2 |
54 |
8.6 |
0.008 |
| 5g |
68 |
6.0 |
64 |
9.0 |
0.001 |
| 10g |
61 |
8.2 |
63 |
10.2 |
0.005 |
NS(Not significant): 유의하지 않음
(2) 임상시험 2 (ZS-004 및 연장 시험)
제3상 두 단계(교정기 및 유지기) 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 시험 및 연장시험
동 시험은 공개-라벨의 교정기(48시간) 이후 무작위배정 위약 대조의 유지기(28일간)로 설계되었다. 교정기 동안 고칼륨혈증 환자 258명은 48시간 동안 이 약을 1일 3회 10 g씩 식사와 함께 투여하였다. 교정기 베이스라인에서 시험대상자의 평균 혈청 칼륨 수치는 5.6 mmol/L(4.1~7.2mmol/L)이었다. 평균 연령은 64세(22세-89세)이며 남성 57.8%, 백인 83.3%가 포함되었다. 기저 질환으로 만성 신장 질환(65.5%), 심부전(36.4%) 및 당뇨병(65.9%)이 있었고 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS) 억제제를 병용(69.8%)하고 있는 환자들이 포함되었다.
교정기 치료기간 동안 이 약 투여 후 평균 혈청 칼륨 수치는 5.6 mmol/L에서 4.5 mmol/L로 감소하였다. 정상 칼륨 농도(3.5 mmol/L ~ 5.0 mmol/L)에 도달한 환자 237명은 이 약 5 g(n=45), 10 g(n=51), 15 g(n=56) 또는 위약(n=85)군에 무작위배정되어 28일 동안 해당 용량으로 아침 식사 전에 1일 1회 투여받았다. 유지기(제8일~제29일) 동안의 평균 혈청 칼륨 수치는 이 약 5 g, 10 g 및 15 g 투여군에서 각각 4.75, 4.51 및 4.37 mmol/L로 위약군 5.06 mmol/L 보다 더 낮았다(p ≤ 0.001). 평균 혈청 칼륨 수치가 5.1 mmol/L 미만인 시험대상자의 비율은 위약(46%)과 비교할 때 이 약 5 g, 10 g 및 15 g 1일 1회 투여군에서 더 높았다(각각 80%, 90% 및 94%).
28일 간의 유지기를 완료한 환자 중 123명이 11개월 간의 공개 연장시험 단계에 등록되었다. 연장기 동안 평균 혈청 칼륨 수치는 4.66 mmol/L였다. 이 약 투여는 시험 종료(제365일) 시점에 중단되었다. 그림 1에는 해당 시험의 교정기 및 유지기 동안의 평균 혈청 칼륨 수치가 제시되어 있다.
그림 1: 교정기 및 유지기 동안의 평균 혈청 칼륨 수치
(3) 임상시험 4 (ZS-002 시험)
제2상, 이중눈가림, 위약 대조, 용량 증량 시험
동 시험은 만성 신장 질환(eGFR 30-60 mL/min/1.73m2) 및 중등도 신장애가 있는 고칼륨혈증 환자 90명을 대상으로 이 약의 단계적 증량 용량(0.3 g, 3 g 및 10 g) 또는 위약군에 무작위배정하고 1일 3회 2일 ~ 4일 동안 식사와 함께 투여하였다. 베이스라인 평균 혈청 칼륨 수치는 5.2 mmol/L(범위 4.6 - 6.0 mmol/L)였다. 유효성 평가변수는 처음 2일 간의 투여기간 동안 베이스라인 대비 혈청 칼륨 수치의 변화율이었다. 이 약 3 g 및 10 g 투여군에서 위약군 대비 유의하게 혈청 칼륨 수치가 감소하였다(p<0.001).
(4) 임상시험 3 (ZS-005 시험)
제3상, 두 단계(교정기 및 유지기), 다기관, 다중 용량, 공개 장기 안전성 및 유효성 시험
동 시험은 고칼륨혈증 환자 751명을 대상으로 이 약의 장기간(최장 12개월) 효과를 평가하였다. 시험대상자의 베이스라인 평균 혈청 칼륨 수치는 5.59 mmol/L(범위 4.3-7.6 mmol/L)이며, 만성 신장 질환(65%), 당뇨병(64%), 심부전(15%) 및 고혈압(83%)이 있는 환자가 포함되었다. 베이스라인에서 이뇨제 및 RAAS 억제제 병용하는 환자는 각각 51% 및 70%로 보고되었다. 교정기 치료기간 동안에는 최소 24시간, 최대 72시간 동안 이 약 10 g씩 1일 3회 투여하였다. 72시간 이내에 정상 칼륨 농도(3.5 - 5.0 mmol/L)에 도달한 시험대상자(n=746, 99%)는 유지기 치료를 시작하였다. 유지기 동안 모든 시험대상자는 시작용량으로 1일 1회 5 g씩 투여 받았고, 용량 적정에 따라 1일 1회 5 g씩 증량(최대 1일 1회 15 g)하거나 감량(최저 격일 1회 5 g)하였다. 유지기 동안 평균 혈청 칼륨 수치가 5.1 mmol/L 미만인 시험대상자 비율은 88.4%(571명/646명)[95% CI 0.857, 0.908] 이었다. 이 약의 투여를 지속하는 동안 정상 칼륨 농도가 유지되었으며, 투여를 중단한 후에는 평균 혈청 칼륨 수치가 증가하였다.
(5) 임상시험 5 (D9480C00006)
제3상, 이중눈가림, 위약 대조, 만성 혈액 투석 환자 대상 시험
동 시험은 최소 3개월 동안 안정적인 혈액 투석을 받고 있으며 지속적으로 투석 전 고칼륨혈증이 나타나는 만성 혈액투석 환자 196명을 대상으로 무작위배정하고 비-투석일에 이 약 5 g 또는 위약을 1일 1회 투여하였다. 베이스라인에서 시험대상자의 평균 연령은 58세(범위 20-86세)였고, 평균 혈청 칼륨 수치는 이 약 투여군 5.8 mmol/L(4.2 ~ 7.3 mmol/L), 위약군은 5.9 mmol/L(4.2 ~ 7.3 mmol/L)였다. 초기 4주 간의 용량 조절 기간 동안 투석 전 혈청 칼륨 수치 4.0 ~ 5.0 mmol/L에 도달하기 위해 LIDI 이후 투석 전 혈청 칼륨 수치를 근거로 주 1회 5 g씩 증량하여 최대 15 g 1일 1회까지 투여하였다. 용량 조절 기간에서 설정된 용량은 이후 4주 간의 후속 평가 기간 동안 계속 유지되었다. 이 약 투여 시 반응자 비율은 이 약 투여군(41%)이 위약군(1%)보다 높았다. (p<0.001). 동 시험에서 반응자는 평가 기간 동안 LIDI 후 투석 4회 중 최소 3회에서 투석 전 혈청 칼륨 수치가 4.0-5.0 mmol/L로 유지되고, 구제요법을 받지 않은 시험대상자로 정의되었다.
(6) 임상시험 6 (PRIORITIZE HF 시험)
제2상, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조, 심부전 환자 대상 RAAS 억제제 요법 최적화를 위한 시험
동 시험은 고칼륨혈증이 있거나 고칼륨혈증 발생 위험이 높은 심부전 환자에서 이 약을 포함하는 치료 요법이 위약과 비교할 때 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템 억제제(RAASi) 요법을 3개월 시점에서 목표 용량으로 상향 적정할 수 있을지 평가하기 위한 시험이다. 임상시험 수행 한계로 인해 조기 종료되었으며, 유효성 결과는 도출할 수 없었다.
이 시험의 안전성 데이터는 통합 안전성 분석(심부전)에 포함되었다(4. 이상반응 항 참조).
(7) 임상시험 7 (REALIZE-K 시험)
제4상, 전향적, 무작위 철회, 이중눈가림, 위약 대조, 박출률 감소 증상성 심부전 환자 대상 시험
동 시험은 박출률 감소 심부전 환자에서 이 약의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(MRA) 요법을 최적화를 평가하기 위한 시험이다.
이 시험의 안전성 데이터는 통합 안전성 분석(심부전)에 포함되었다(4. 이상반응 항 참조).
(8) 임상시험 8 (STABILIZE-CKD 시험)
제3상, 무작위 철회, 이중눈가림, 위약 대조, 고칼륨혈증 또는 고칼륨혈증 발생 위험이 있는 만성 신장 질환(CKD) 환자 대상 시험
동 시험은 고칼륨혈증 또는 고칼륨혈증 발생 위험이 있는 CKD 환자에서 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEi)/안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 요법의 보조요법으로서 이 약이 위약 대비 CKD 진행을 지연시키는 데 더 우월한지 평가하는 시험이다. 시험자 모집의 한계로 조기 종료되었으며, 유효성 결과는 도출할 수 없었다. 이 시험의 안전성 데이터는 통합 안전성 분석에 포함되었다(4. 이상반응 항 참조).
4) 독성시험 정보
비임상시험에서 유전독성시험 결과 음성이었다. 이 약은 위장관에서 흡수되지 않으며, 개를 대상으로 한 반복투여독성시험에서 국소적인 위장관 변화를 유발하지 않았다. 발암성시험은 수행되지 않았다.
전문/일반
