기타
1) 생식력
동물 연구에서, 이 약은 정액 파라미터에 영향을 미치는 것으로 나타났으나, 수컷의 생식 능력에는 큰 영향을 미치지 않았다. 이 약으로 치료한 암컷에서는 생존 태아 비율의 감소가 관찰되었다(‘전문가를 위한 정보’ 항 참조).
전문가를 위한 정보
와킥스®(Wakix®)의 개요 및 치료 적응증
와킥스®(Wakix®) 필름코팅정은 유효성분인 피톨리산트를 함유한 약제로, 기면증(탈력발작의 동반 유무와 관계없이)을 앓는 6세 이상의 소아, 청소년 및 성인 환자의 치료에 사용된다.
기면증은 주간에 과도한 졸림 증상과 부적절한 상황에서 갑작스럽게 수면에 빠지는 수면발작(sleep attacks)을 유발하는 질환이다. 탈력발작(cataplexy)은 분노, 공포, 기쁨, 웃음, 놀람 등 갑작스러운 감정 반응에 대한 대응으로 의식 소실 없이 갑자기 근육이 약해지거나 마비되는 증상이다.
유효성분인 피톨리산트는 각성을 자극하는 데 관여하는 뇌세포의 수용체에 결합하여, 주간 졸림 및 탈력발작을 방지하고 각성 상태를 촉진하는 데 도움을 준다.
가. 약력학적 특성
약물 치료 그룹: 기타 신경계 약물, ATC 코드: N07XX11
1) 작용기전
피톨리산트는 강력한 경구용 활성 히스타민 H3-수용체 길항제/역작용제로, 히스타민 자가수용체의 차단을 통해 뇌 전체에 광범위하게 투사되는 주요 각성 시스템인 뇌의 히스타민성 뉴런(신경세포)의 활동을 강화한다.
또한 다양한 신경전달물질 시스템을 조절하여 뇌에서 아세틸콜린, 노르아드레날린 및 도파민 분비를 증가시킨다. 그러나 중격핵을 포함한 선조체 복합체에서의 도파민 분비 증가는 입증되지 않았다.
2) 약력학적 효과
탈력발작을 동반하거나 그렇지 않은 기면증 환자에서 피톨리산트는 각성 및 주간 각성 수준 및 지속 기간을 개선하며, 이는 각성(예: 각성 유지 검사(MWT)) 및 주의력(반응 과제 지속 주의력(SART))을 유지하는 능력을 객관적으로 측정하여 평가했다.
3) 임상적 유효성 및 안전성
성인 환자군
(탈력발작을 동반하거나 그렇지 않은) 기면증은 만성질환이다. 탈력발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면증 치료에 있어서 이 약 1일 1회 최대 36mg 투여의 유효성은, 8주간의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 평행그룹의 2가지 주요시험에서 입증되었다(Harmony I 및 Harmony CTP).
Harmony Ibis 시험은 유사한 설계로 진행되었으나, 투여 용량은 1일 1회 18mg으로 제한되었다. 또한 이 적응증에 대한 이 약의 장기 안전성 자료는 공개 장기 연구인 HARMONY III 시험에서 확인되었다.
Harmony I
먼저, 피보탈 임상시험인 Harmony I 시험은 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 및 모다피닐(1일 400mg) 대조, 평행그룹 설계로 수행된 용량 유연 조절 임상시험으로, 총 94명의 환자가 포함되었다(피톨리산트 31명, 위약 30명, 모다피닐 33명).
복용량은 1일 1회 9mg으로 시작하여, 유효성 반응 및 내약성에 따라 1주 간격으로 1일 1회 18mg 또는 36mg까지 증량되었다. 대부분의 환자(60%)는 1일 1회 36mg의 최대 복용량에 도달하였다.
과다 주간 졸림증(EDS)에 대한 이 약의 유효성 평가는 Epworth 졸림 척도(Epworth Sleepiness Scale, ESS) 점수를 1차 유효성 평가 변수로 사용했다.
그 결과, 이 약은 위약 대비 통계적으로 유의한 개선 효과를 보였다(평균 차이: -3.33; 95%CI [-5.83에서 -0.83]; p<0.05).
한편, 모다피닐군과의 비교에서는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(평균 차이: 0.12; 95%CI [-2.5에서 2.7]).
두 활성약물 간 각성 효과는 유사한 비율로 확인되었다(그림 1 참조).
[그림 1] Harmony I 시험에서 베이스라인부터 8주까지 Epworth 졸림 척도 점 수(ESS)의 변화 (평균 ± SEM)
Epworth에 미치는 영향은 각성 및 주의력에 대한 2개의 실험실 검사 – 각성 유지 검사(Maintenance of Wakefulness Test, MWT; p=0.044) 및 반응 과제 지속 주의력(Sustained Attention to Response Task, SART; p=0.053, 거의 유의미하지 않음) – 로 뒷받침되었다.
탈력발작 증상을 보이는 환자군에서는, 이 약 투여 시 발작 빈도가 위약군 대비 유의하게 감소하였다(p=0.034; 이 약 투여군: -65%, 위약군: -10%).
일일 탈력발작 비율(기하평균)은 다음과 같았다.
• 이 약 투여군: 베이스라인 0.52 → 최종 방문 시 0.18
• 위약군: 베이스라인 0.43 → 최종 방문 시 0.39
비율비(rate ratio, rR)는 0.38 [0.16, 0.93] (p=0.034)이었다.
Harmony Ibis
두 번째 피보탈 연구인 Harmony Ibis 시험에는 총 165명의 환자가 포함되었으며, 이 중 피톨리산트는 67명, 위약은 33명, 그리고 모다피닐은 65명이 투여받았다.
시험 설계는 Harmony I과 유사하였으나, 본 시험에서는 이 약의 최대 투여 용량이 1일 1회 18mg으로 제한되었으며, 환자의 약 75%가 해당 용량에 도달하였다(Harmony I에서는 최대 36mg).
중요한 불균형으로 인해 사이트의 클러스터 그룹화 유무에 따른 결과 비교가 이루어졌으므로 가장 보수적인 접근 방식은 위약과 비교해 피톨리산트에서 유의미하지 않게 ESS 점수가 감소한 것으로 나타났다 (피톨리산트-위약 = -1.94; p=0.065).
1일 18mg 용량에서의 탈력발작 비율 결과는, 1일 36mg 용량을 사용한 첫 번째 피보탈 시험의 결과와 일치하지 않았다.
이 약은 MWT 및 SART에서 위약 대비 유의한 개선 효과를 보였고(각각 p=0.009 및 p=0.002), 모다피닐과 비교했을 때에는 유의하게 개선되지 않았다(각각 p=0.713 및 p=0.294).
Harmony CTP
해당 연구는 위약 대조, 피톨리산트에 대한 지지적, 이중 눈가림, 무작위 배정, 평행그룹 시험으로, 높은 빈도의 탈력발작을 보이는 기면증 환자에서 이 약의 유효성을 확립하기 위하여 설계되었다.
1차 유효성 평가 변수는 연구 종료 시점에 베이스라인 2주와 안정적인 치료 기간 4주 사이의 1주당 평균 탈력발작 횟수의 변화였다.
베이스라인에서 주당 탈력발작 발생 빈도가 높은 105명의 기면증 환자가 포함되었다(피톨리산트 54명, 위약 51명).
투여는 1일 1회 4.5mg으로 시작하였고, 유효성 반응 및 내약성에 따라 1주 간격으로 1일 1회 9mg, 18mg 또는 36mg으로 증량하였다. 대부분의 환자(65%)는 1일 1회 36mg 복용량에 도달했다.
1차 유효성 평가 변수인 주간 탈력발작 발생률(WRC)에서, 이 약 투여군은 위약군 대비 통계적으로 유의하게 우수했으며(p<0.0001), 베이스라인에서 치료종료시점까지 점진적으로 64% 감소하였다(그림 2 참조).
베이스라인에서 WRC의 기하 평균은 위약군과 이 약 투여군에서 각각 7.31(중간값 = 6.5[4.5,12]) 및 9.15(중간값 = 8.5[5.5, 15.5])였다.
1회 이상 탈력발작을 경험한 환자의 경우 안정기간 동안 기하 평균 WRC는 위약군과 이 약 투여군에서 각각 6.79(중간값 = 6[3, 15]) 및 3.28(중간값 = 3[1.3, 6])로 감소하였다.
이 약 투여군의 WRC는 위약군 대비 약 절반 수준으로 관찰되었으며, 위약과 비교해 이 약의 효과 크기는 비율비 rR(Pt/Pb)로 요약되었다(rR = 0.512; 95%CI [0.435~0.603]; p<0.0001).
중심을 고정효과로 하는 BOCF 기반 WRC 모델에 따른 위약 대비 이 약의 효과 크기는 0.581, 95%CI [0.493~0.686]; p<0.0001 이었다.
[그림 2] Harmony CTP 시험에서 베이스라인부터 7주까지 주당 탈력발작 발생(기하 평균) 변화
이 모집단에서 이 약의 EDS에 미치는 영향도 ESS 점수를 사용하여 평가되었다. 이 약 투여군에서 베이스라인과 치료 종료 시점 사이의 ESS 점수가 위약에 비해 유의하게 감소하였으며, 관찰된 평균 변화는 위약군과 이 약 투여군에서 각각 -1.9±4.3 및 -5.4±4.3(평균 ± 표준편차)이었다(p<0.0001, 그림 3 참조).
EDS에 미치는 이러한 영향은 각성 유지 검사(MWT) 결과를 통해서도 확인되었다. 비율(MWTFinal/MWTBaseline)의 기하평균은 1.8(95%CI 1.19; 2.71, p=0.005)이었다. 피톨리산트 그룹의 MWT값은 위약 그룹보다 80% 더 높았다.
[그림 3] Harmony CTP 시험에서 베이스라인부터 7주까지 Epworth 졸림 척도 점수(ESS) 변화 (평균 ± SEM)
HARMONY III
본 연구는 장기적인 공개, 제3상 임상시험(HARMONY III)으로, 기면증(탈력발작 동반 여부 무관) 환자를 대상으로 이 약의 12개월간의 장기 안전성을 평가하였으며, 최대 5년까지 연장하여 관찰하였다.
총 102명의 기면증 환자(탈력발작 동반여부 무관)가 12개월 추적기간에 포함되었으며, 이 중 68명이 12개월 기간을 완료하였다.
이후 2년, 3년, 4년 및 5년 추적기간을 완료한 환자는 각각 45명, 38명, 34명, 14명이었다.
연구 기간 동안 환자의 85%가 최대 용량인 36 mg/일을 투여받았다.
12개월 치료 후 나머지 환자의 ESS점수로 평가한 EDS 개선은 기면증 환자를 대상으로 실시한 다른 임상시험에서 관찰된 것과 동일한 규모다.
평균 ESS 점수(표준편차)는 1년 후 –3.62 (4.63) 감소하였다.
이 약을 12개월간 투여한 결과, 수면 발작, 수면 마비, 탈력발작, 환각과 같은 증상의 빈도는 개선되었다.
주요 안전성 문제는 확인되지 않았으며, 관찰된 안전성 결과는 이 약 36mg을 1일 1회, 최대 3개월간 투여한 기존 임상시험에서 보고된 것과 유사했다.
소아 환자군
6세 이상 18세 미만 소아청소년 환자를 대상으로 한 8주간의 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 평행 그룹 임상시험에서 탈력발작을 동반하거나 그렇지 않은 기면증 치료에 대한 이 약 1일 1회 최대 36mg 용량에서의 유효성이 평가되었다.
본 시험에는 총 110명의 환자가 포함되었으며, 이 약 투여군은 72명, 위약군은 38명이었다.
복용량은 1일 1회 4.5mg에서 시작하여, 효능 반응 및 내약성에 따라 1주 간격으로 1일 1회 18mg 또는 36mg까지 증량했다.
체중이 40kg 미만인 환자에게는 1일 최대 18mg까지만 투여되었다.
대부분의 환자(60%)가 1일 1회 36mg 복용량에 도달했다.
연령 분포는 6~11세 35명(31.8%), 12세 이상 18세 미만 75명(68.2%)이었다.
과도한 주간졸림증(EDS)과 탈력발작(CTP)에 대한 이 약의 유효성 평가는 울란린나 기면증 척도(Ullanlinna Narcolepsy Scale, UNS) 총점을 1차 유효성 기준으로 사용하여 베이스라인부터 이중맹검기간 종료시점까지의 변화로 평가했다.
치료그룹 간 UNS의 추정 LS평균차이(SE)[95% CI](피톨리산트 - 위약)는 -3.69(1.37)[-6.38; -0.99], p=0.0073이었다.
2차 평가변수에는 소아용 주간졸림증 척도(PDSS), UNS-탈력발작(CTP) 하위 점수, 주당 탈력발작 발생률(WRC)이 포함되었다.
치료 그룹 간 PDSS 총점의 추정 LS 평균 차이(SE)[95% CI](피톨리산트 - 위약)는 -3.41(1.07)[-5.52, -1.31], p=0.0015였다.
포함되려면 필요한 최소 수준의 탈력발작이 없는 1형 기면증 환자의 하위 그룹(피톨리산트 그룹 N = 61, 위약 그룹 N = 29)에서 치료 그룹 간 UNS-CTP 하위 점수의 추정 LS 평균 차이(SE)[95% CI](피톨리산트 - 위약)는 -1.77(0.78)[-3.29, -0.24], p=0.0229였다.
베이스라인에 대해 보정된 피톨리산트 그룹의 WRC와 위약 그룹의 WRC 간의 비율비는 피톨리산트에 유리했다(0.42[95% CI: 0.18, 1.01], p=0.0540).
[표 1] 제3상 소아 대상 임상시험의 8주 유효성 결과 요약
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위약(n = 38)
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피톨리산트(n = 72)
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울란린나 기면증 척도(Ullanlinna Narcolepsy Scale, UNS)
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총점
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베이스라인 평균(SD)
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23.68 (9.08)
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24.63 (7.80)
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치료 종료 평균(SD)
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21.77 (9.25)
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18.23 (8.14)
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LS 평균(SE) – 베이스라인에서의 변화
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-2.60 (1.35)
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-6.29 (1.14)
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추정치,
95% CI
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-3.69 (-6.38;
-0.99)
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p-값
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0.0073
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소아용 주간졸림증 척도(PDSS)
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베이스라인 평균(SD)
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20.00 (3.49)
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20.16 (3.64)
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치료 종료 평균(SD)
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17.96 (5.60)
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14.57 (5.37)
|
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LS 평균(SE) - 베이스라인에서의 변화
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-2.11 (0.89)
|
-5.53 (0.66)
|
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추정치,
95% CI
|
|
-3.41 (-5.52;
-1.31)
|
|
p-값
|
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0.0015
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위약(n
= 29)
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피톨리산트(n = 61)
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UNS-탈력발작 하위 점수*
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베이스라인 평균(SD)
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9.03 (4.33)
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8.93 (3.96)
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치료 종료 평균(SD)
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8.07 (4.62)
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6.02 (4.00)
|
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LS 평균(SE) – 베이스라인에서의 변화
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-1.12 (0.64)
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-2.88 (0.44)
|
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추정치,
95% CI
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-1.77 (-3.29; -0.24)
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|
p-값
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0.0229
|
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주당 탈력발작 비율*
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베이스라인 평균(SD)
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13.44 (26.92)
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8.63 (17.73)
|
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LS 평균(SE)
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5.05 (0.37)
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2.14 (0.27)
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추정치, 95%
CI
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0.42 (0.18;
1.01)
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p-값
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0.0540
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*1형 기면증 환자에서만 측정
[그림 4] 베이스라인부터 치료 종료 시점까지 평균 울란린나 기면증 척도 총점 (평균 ± SEM) 변화(전체 분석군; Full Analysis Set)
베이스라인 = [V1 점수(D-14) + V2 점수(D0)] / 2
치료 종료 = [V6 점수(D49) + V7 점수(D56)] / 2
SEM = 평균의 표준오차
나. 약동학적 특성
이 약의 노출은 건강한 지원자 200명 이상의 시험대상자에 대해 최대 216mg까지의 단회투여 용량으로 최대 28일 동안의 연구를 통해 평가되었다.
1) 흡수
이 약은 신속하게 잘 흡수되며, 투여 후 약 3시간 후에 최고 혈장 농도에 도달하였다.
2) 분포
이 약은 높은 혈청단백결합(>90%)을 나타내며, 적혈구와 혈장 간에 거의 균등한 분포를 보인다.
3) 대사
이 약의 인체 내 대사 과정은 충분히 특성화되어 있다. 주요 비결합 대사산물은 다양한 위치의 수산화된 유도체와 이 약의 분해된 형태의 피톨리산트로, 소변과 혈청에서 검출되는 불활성 주요 카르복실산 대사산물로 이어진다.
이러한 대사산물은 CYP3A4 및 CYP2D6 효소에 의해 형성된다.
또한 여러 종류의 결합 대사산물이 확인되었으며, 주요 결합 대사산물(비활성)은 피톨리산트의 산성 대사산물의 글리신 결합체 2개와 모노하이드록시 불포화 피톨리산트의 케톤 대사산물의 글루쿠로니드이다.
간 미세소체에서 이 약 및 주요 대사산물은 치료 용량으로 달성한 수준보다 상당히 높은 13.3 μM의 최대 농도까지 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1, CYP3A4 등의 시토크롬 P450 효소 및 UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 등의 유리딘 이인산 글루쿠로노실 전이효소 동형체의 활성을 유의하게 저해하지 않았다.
이 약은 중등도의 효능(IC₅₀ = 2.6 μM)을 가진 CYP2D6 억제제이다.
또한 CYP3A4, CYP1A2 및 CYP2B6을 유도하는 효과가 시험관 내(In vitro) 연구에서 관찰되었다.
임상적으로 관련된 상호작용은 CYP3A4 및 CYP2B6 기질과 외삽법을 통해 UGT, CYP2C 및 P-gp 기질에서 예상된다(‘상호작용’ 항 참조).
시험관 내(In vitro) 연구결과에 따르면, 이 약은 사람 P-당단백질 및 유방암 저항 단백질(BCRP)의 기질이나 저해제가 아닌 것으로 나타났다.
이 약은 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이 아니며, 시험 농도에서 OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 및 MATE2K에 대해서도 유의한 저해작용을 나타내지 않았다.
이 약은 1.33µM 농도에서 OCT1(유기 양이온 수송체 1)에 대해 50% 이상의 저해 작용을 보였으며, 이 약의 외삽된 IC50 값은 0.795µM이다(‘상호작용’ 항 참조).
4) 배설
이 약의 혈장 반감기는 10~12시간이다.
반복 투여 시, 5~6일 후 항정상태(steady state)에 도달하여 혈청 농도가 약 100% 증가한다.
개인 간 변동성은 다소 높고, 일부 지원자는 내약성 문제 없이 이상치의 높은 프로파일을 보였다.
이 약은 주로 비활성 비결합 대사산물(BP2.951) 및 글리신 포합 대사산물 형태로 소변(약 63%)을 통해 배설된다.
복용량의 약 25%는 호기(날숨)를 통해 배설되며, 소량(<3%)은 피톨리산트 또는 BP2.951의 양이 무시할 수 있을 정도로 대변에서 회수된다.
5) 선형성/비선형성
이 약 복용량을 27mg에서 54mg으로 2배 증가시켰을 때, AUC0-∞는 약 2.3배 증가하였다.
6) 특수 집단
고령자
68세에서 80세 사이의 환자에서 이 약의 약동학적 특성이 젊은 성인군(18~45세)과 비교해 다르지 않다.
80세 초과 환자에서 이 약의 약동학은 임상적 관련성 없이 약간의 변화를 보인다.
노인에 대한 데이터는 제한적이다. 따라서 이들의 신장 및 간 기능 상태에 따라 용량 조절이 필요하다(‘용법용량’ 및 ‘다음 환자에는 신중히 투여하십시오’ 항 참조).
신기능 장애
국제 만성 신장질환 분류 기준 2~4단계(크레아티닌 청소율 15~89ml/분)에 해당하는 신기능 장애 환자들에서 Cmax 및 AUC는 약 2.5배 증가하는 경향을 보였으나, 반감기에는 영향을 미치지 않았다(‘용법용량’ 항 참조).
간기능 장애
경증 간기능 장애(Child-Pugh A) 환자에서는 정상 성인과 비교하여 이 약의 약동학적 특성에 유의한 변화가 관찰되지 않았다.
중등증 간기능 장애(Child-Pugh B) 환자에서는 AUC가 2.4배 증가, 반감기는 2배 연장되었다(‘용법용량’ 항 참조).
간기능 장애 환자에서의 반복 투여 시 약동학적 특성은 아직 평가되지 않았다.
CYP2D6 대사 저하자
CYP2D6 대사 저하자에서는 단회 투여 및 항정상태 모두에서 이 약의 노출도가 더 높게 나타났다.
Cmax 및 AUC(0-tau)는 1일차에 각각 약 2.7배 및 3.2배, 7일차에는 각각 약 2.1배 및 2.4배 증가하였다.
또한 이 약의 혈청 반감기는 CYP2D6 광범위(빠른) 대사자에 비해 더 길게 나타났다.
인종
이 약 대사에 인종이 미치는 영향은 평가되지 않았다.
소아 환자
6세 이상 18세 미만의 기면증 소아 환자를 대상으로 실시한 다기관 단회 투여 임상시험에서, 이 약 18mg 용량의 약동학적 특성이 평가되었다.
성인 환자와 비교하였을 때, 체중 의존 모델을 사용한 모집단 PK 분석에서 Cmax 및 AUC0-10h로 추정한 18mg 용량의 피톨리산트에 대한 전신 노출은 체중 40kg 미만의 소아에서 성인 대비 약 3배, 40kg 이상의 청소년에서는 약 2배 높은 것으로 나타났다.
따라서 용량 적정은 가장 낮은 용량인 4.5mg에서 시작하고, 체중 40kg 미만인 소아의 경우 최대 용량은 18mg으로 제한해야 한다(‘용법용량’ 항 참조).
다. 전임상 안전성 자료
마우스(1개월), 랫드(6개월), 원숭이(9개월)에서 무영향관찰용량(NOAEL)은 각각 75, 30 및 12mg/kg/일(p.o.)로 나타났으며, 이는 사람에서의 치료 용량 기준 약물 노출량 대비 각각 9, 1, 0.4의 안전마진을 제공한다.
랫드에서는 Tmax에서 일시적이고 가역적인 경련 증상이 관찰되었는데, 이는 이 종에 풍부하지만 인간에게는 그렇지 않은 대사산물에 기인한 것일 수 있다.
원숭이에서는 최고 용량에서 구토, 떨림 및 경련 등 일시적인 중추신경계 관련 임상 증상이 보고되었으나, 조직병리학적 변화는 없었다.
반면 랫드에서는 간, 십이지장, 흉선, 부신, 폐 등 일부 장기에서 제한적인 조직병리학적 변화가 관찰되었다.
이 약은 유전독성이나 발암성이 없는 것으로 확인되었다.
모체 독성 용량에서 이 약의 기형 유발 효과가 관찰되었으며, 랫드와 토끼의 기형성 안전 마진은 1 미만으로 평가되었다.
이 약은 고용량에서 수컷 랫드의 생식능력(수태력) 지표에 유의한 영향을 미치지 않으면서 정자의 형태 이상 및 운동성 감소를 유도하였다.
암컷 랫드에서는 착상 후 소실 증가 및 생존 태자 비율을 감소시켰고(안전마진: 1), 출생 후 발달 지연도 일으켰다(안전마진: 1).
이 약 및 그 대사산물은 동물에서 태반 장벽을 통과하는 것으로 확인되었다.
랫드에 대한 청소년기 독성 연구에 따르면 이 약을 고용량 투여 시 용량 관련 사망률 증가와 경련 발생이 관찰되었으며, 이는 랫드에 풍부하지만 인간에게는 그렇지 않은 대사산물에 기인한 것일 수 있다.
이 약은 치료 농도를 초과하는 IC₅₀ 값에서 hERG 채널을 차단하는 것으로 나타났으며, 개에서 경미한 QTc 간격 연장을 유발하였다.
전임상 시험에서 약물 의존성 및 남용 가능성 평가를 위해 생쥐, 원숭이, 랫드를 대상으로 한 연구가 수행되었으나, 내성, 의존성 및 자가투여에 관한 명확한 결론은 도출되지 않았다.
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전문/일반
