전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용 기전
라스미디탄은 5-HT1F 수용체에 높은 친화도로 결합한다. 라스미디탄은 5-HT1F 수용체에서 작용제 효과를 통해 편두통 치료에 치료 효과를 발휘하는 것으로 추정되지만, 정확한 기전은 알려져 있지 않다.
(2) 약력학
심장 전기 생리학: 최대 권장 일일 복용량의 두 배 용량에서 이 약은 임상적으로 의미있는 정도로 QTc 간격을 연장하지 않다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수, 분포, 대사, 제거
① 흡수 : 경구 투여 후, 라스미디탄은 Tmax 중앙값 1.8 시간으로 빠르게 흡수된다. 편두통 환자에서 라스미디탄의 흡수 또는 약물 동태학은 편두통 발작 동안과 발작 사이 기간 동안 차이가 없었다.
라스미디탄의 고지방 식사와의 투여는 평균 라스미디탄 Cmax 와 AUC를 각각 22% 및 19% 증가시키고 Tmax 중앙값을 1시간 지연시킨다. 이러한 노출 차이는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상된다. 라스미디탄은 유효성 입증 임상시험에서 음식에 관계없이 투여되었다.
② 분포: 라스미디탄의 사람 혈장 단백질 결합은 대략 55% ~ 60%이며, 15 ~ 500 ng/mL 의 농도와 무관하다.
③ 제거: 라스미디탄의 기하 평균 소실반감기(t ½)는 대략 5.7 시간이었다. 매일 투여하는 경우 라스미디탄의 축적이 관찰되지 않았다. 라스미디탄은 주로 대사를 통해 제거되며, 주요 경로는 케톤 환원이다. 신장을 통한 배설은 라스미디탄 제거의 비주요 경로이다.
④ 대사: 라스미디탄은 주로 비 CYP 효소에 의해 간 및 간외 대사된다. 다음과 같은 효소(MAO-A, MAO-B, 플라빈모노옥시제나제 3(FMO-3), CYP450 환원 효소, 잔틴 산화 효소, 알코올 탈수소 효소, 알데히드 탈수소 효소 및 알도케토환원효소)는 라스미디탄의 대사에 관여하지 않는다. 라스미디탄의 대사체 M7(피페리딘 고리에서의 산화) 및 M18(M7 및 M8 경로의 조합)는 약리학적으로 비활성인 것으로 간주된다.
⑤ 배설: 소변에서 변하지 않은 라스미디탄의 회수는 낮았으며 투여량의 약 3% 였다. 소변에서 대사체 S-M8은 투여량의 약 66%를 차지했으며, 투여 후 48시간 이내의 회수에서 대부분을 차지했다.
(2) 특정 인구
① 나이, 성별, 인종/민족 및 체중: 집단 약동학 (PK) 분석에 기초하여, 연령, 성별, 인종/민족 및 체중은 라스미디탄의 약동학(Cmax 및 AUC)에 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서 연령, 성별, 인종/민족 또는 체중에 따라 용량 조정이 필요하지 않다.
② 고령자 : 임상 약리학 시험에서 65세 이상 대상자에게 라스미디탄 투여 시 45세 이하 대상자 대비 AUC(0-∞)가 26% 높았고, Cmax는 21% 높았다. 이러한 노출 차이는 임상적으로 유의하지 않을 것으로 예상된다.
③ 신장애 : 임상 약리학 시험에서, 중증의 신장애가 있는 피험자 (eGFR<30 mL/min/1.73 m2)에 대한 라스미디탄의 투여는 정상 신기능을 가진 대상자에 비해 AUC(0-∞)가 18% 더 높고 Cmax가 13% 더 높았다. 신기능에 따라 용량을 조정할 필요는 없다.
④ 간장애 : 임상 약리학 시험에서, 경증 및 중등도의 간 손상이 있는 대상자 (각각 Child-Pugh Class A 및 B)는 정상 간기능을 가진 대상자와 비교하여 각각 11% 및 35% 높은 라스미디탄 노출[AUC(0-∞)]을 나타냈다. Cmax는 경증과 중등도 간장애 환자에 비해 각각 19% 및 33% 더 높았다. 이러한 노출 차이는 임상적으로 유의하지 않는 것으로 예상된다. 라스미디탄의 사용은 중증 간장애 대상자에서 연구되지 않았다.
(3) 약물 상호 작용 시험
① 라스미디탄이 다른 약물에 영향을 줄 가능성
∙ 약물 대사 효소: 라스미디탄은 CYP2D6의 시험관 내 억제제이지만 다른 CYP450효소의 활성을 유의하게 억제하지는 않았다. 알려진 민감한 CYP2D6 기질인 덱스트로메토르판의 노출에 대한 라스미디탄의 영향의 모델링 및 시뮬레이션은 라스미디탄이 CYP2D6을 임상적으로 유의한 억제할 가능성이 없음을 나타낸다. 라스미디탄, M7, S-M8 및 [S, R]-M18은 모노아민옥시다제 A (MAO-A)의 가역적 또는 시간 의존적 억제제가 아니다. 라스미디탄을 매일 투약해도 각각 CYP3A, CYP1A2 및 CYP2C9의 기질인 미다졸람, 카페인 또는 톨부타마이드의 PK를 변화시키지 않았다. 라스미디탄과 수마트립탄, 프로프라놀롤 또는 토피라메이트와의 병용투여는 이들 의약품의 노출에서 임상적으로 의미있는 변화를 초래하지 않았다.
∙ 약물 수송체: 라스미디탄은 P-gp 및 BCRP를 시험관 내에서 억제한다. 라스미디탄은 시험관 내에서 OCT1을 억제한다. 그러나, 라스미디탄 및 수마트립탄 (OCT1 기질)을 이용한 약물-약물 상호 작용 시험에서, 수마트립탄 PK의 변화는 관찰되지 않았다. 라스미디탄은 신장 유출 수송체 MATE1 및 MATE2를 시험관 내에서 억제한다.
② 다른 약물이 라스미디탄에 영향을 줄 가능성
∙ 약물 대사 효소: 라스미디탄은 주로 비 CYP 효소에 의해 간 및 간 외 대사를 거친다. 따라서, CYP 억제제 또는 유도제가 라스미디탄 약동학에 영향을 미칠 가능성은 낮다. 라스미디탄과 수마트립탄, 프로프라놀롤, 또는 토피라메이트의 임상 시험은 유의한 약물 상호 작용의 가능성을 보이지 않았다.
∙ 약물 수송체: 라스미디탄은 P-gp의 시험관 내 기질이다.
3) 임상시험 정보
(1) 편두통
편두통의 급성 치료에서 이 약의 유효성은 두 개의 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조 시험에서 입증되었다[시험 1 (NCT02439320) 및 시험 2 (NCT02605174)]. 이 시험은 국제 두통 장애 분류 (ICHD-II) 진단 기준에 따라 전조증상이 있거나 없는 편두통 병력이 있는 환자를 대상으로 했다. 환자의 평균 연령은 42 세 (18 - 81세)였으며 주로 여성 (84%), 백인 (78%)이었다. 환자의 22%가 편두통 예방약을 복용하고 있었다. 시험1은 이 약 100 mg (n=744), 200 mg (n=745) 또는 위약 (n=742)으로 시험2는 이 약 50 mg (n=750), 100 mg (n=754), 200 mg (n=750) 또는 위약 (n=751)으로 환자를 무작위 배정하였다. 환자들은 시험약을 복용한지 2시간 후에 환자는 구제약을 복용하도록 허용되었다. 그러나 오피오이드, 바비트레이트, 트립탄 및 에르고트는 시험 약물 투여 후 24시간 이내에 허용되지 않았다.
1차 유효성 분석은 편두통 발생 후 4시간 이내에 중등도 내지 중증의 통증의 편두통을 치료한 환자에서 수행되었다. 이 약의 유효성은 시험 1 및 2에서 위약과 비교하여 2시간에서의 통증 해소 및 2시간에서의 성가심 증상 (MBS) 해소에 대한 효과에 의해 확립되었다. 통증 해소는 중등도 또는 중증 두통의 통증 없음으로 감소로 정의되고 MBS해소는 자가 식별된 MBS (빛공포증, 소리공포증, 또는 메스꺼움)의 부재로 정의된다. MBS를 선택한 환자 중 가장 많이 선택된 MBS는 빛공포증 (54%), 메스꺼움 (24%), 소리 공포증 (22%)이었다.
두 시험 모두에서, 이 약 투여 후 2시간 시점에서의 통증 해소 및 MBS 해소를 달성한 환자의 백분율은 위약을 투여받은 환자와 비교하여 모든 용량에서 이 약을 투여받은 환자에서 유의하게 더 높았다(표 1 참조).
표 1 : 시험 1 및 2의 투여 후 편두통 유효성 평가변수
| |
시험 1 |
시험 2 |
| 이 약 100mg |
이 약 200mg |
위약 |
이 약 50mg |
이 약 100mg |
이 약 200mg |
위약 |
| 투여 후 2 시간 시점에서의 통증 해소 |
| 대상자 수 |
498 |
503 |
515 |
544 |
523 |
521 |
534 |
| 반응자% |
28.3 |
31.8 |
15.3 |
28.3 |
31.4 |
38.8 |
21.0 |
| 위약과의 차이(%) |
13 |
16.5 |
|
7.3 |
10.4 |
17.8 |
|
| p-값 |
<0.001 |
<0.001 |
|
0.006 |
<0.001 |
<0.001 |
|
| 투여 후 2 시간 시점에서의 성가심 증상 (MBS) 해소 |
| 대상자 수 |
464 |
467 |
480 |
502 |
491 |
478 |
509 |
| 반응자% |
41.2 |
40.7 |
29.6 |
40.8 |
44.0 |
48.7 |
33.2 |
| 위약과의 차이(%) |
11.6 |
11.1 |
|
7.6 |
10.8 |
15.5 |
|
| p-값 |
<0.001 |
<0.001 |
|
0.014 |
<0.001 |
<0.001 |
|
또한, 이 약 투여 후 2시간 시점에서 중등도 또는 중증에서 경증 또는 없음으로의 편두통 감소로 정의되는 통증 완화가 평가되었다 (표 2 참조).
표 2 : 시험 1 및 2의 투여 후 편두통 효능 추가 평가변수
| |
시험 1 |
시험 2 |
| 이 약 100mg |
이 약 200mg |
위약 |
이 약 50mg |
이 약 100mg |
이 약 200mg |
위약 |
| 투여 후 2 시간 시점에서의 통증 완화 |
| 대상자 수 |
498 |
503 |
515 |
544 |
523 |
521 |
534 |
| 반응자 % |
54 |
55.3 |
40.0 |
55.9 |
61.4 |
61.0 |
21.0 |
| 위약과의 차이(%) |
14.0 |
15.3 |
|
10.8 |
16.3 |
15.9 |
|
a 통증 완화의 분석은 기술적이며 제1종 오류에 대해 제어되지 않았다.
그림 1은 시험 1 및 2에서 투여 후 2시간 이내에 편두통 통증 해소를 달성한 환자의 백분율을 나타낸다.
그림 1: 시험 1 및 2 통합에서 투여 후 2시간 이내에 편두통 해소를 달성한 환자의 백분율
a 50mg 군은 시험2에만 포함되었다.
그림 2는 시험1 및 2에서 2시간 이내에 MBS 해소를 달성한 환자의 백분율을 나타낸다.
그림 2: 시험1 및 2 통합에서 투여 후 2시간 이내에 MBS 해소를 달성한 환자의 백분율
a 50mg 군은 시험2에만 포함되었다.
(2) 운전에 미치는 영향
컴퓨터 기반 운전 시뮬레이션을 사용한 무작위, 이중 눈가림, 위약 및 활성 대조, 5주기 교차 시험에서 90명의 건강한 자원자(평균 연령 34.9 세)에 이 약 50 mg, 100 mg, 200 mg, 알프라졸람 1 mg 및 위약을 투여한 후 90분 후에 운전 능력을 평가하였다. 혈중 알코올 농도가 0.05%인 집단에서 설정된 검증된 역치를 사용하여 운전 능력을 평가하였다. 1차 결과 측정은 주행 성능 척도인 SDLP (Standard Deviation of Lateral Position)의 위약과의 차이였다. 투여 후 90분에 모든 용량의 시험약에서 컴퓨터-기반 시뮬레이션된 운전능력의 용량-의존적 손상이 관찰되었다.
67명의 건강한 자원자(평균 나이 32.8세)에 대해 평균 SDLP를 1차 평가변수로 사용하여 컴퓨터 기반 시뮬레이션 운전 성능을 평가한 별도의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 및 활성 대조, 4주기 교차 시험에서 이 약 100mg 또는 200mg을 투여한 후 8, 12 및 24시간에 운전 능력을 평가하였다. 디펜히드라민 50mg을 양성 대조군으로 사용하였다. 평균 SDLP는 이 약 100 또는 200 mg의 투여 후 8시간 이상에서 운전 장애에 대한 역치에 도달하지 않았다.
(3) 국내 가교 임상시험
한국인을 대상으로 무작위, 이중눈가림, 위약대조 시험을 실시하였다. 전조증상이 있거나 없는 편두통 환자 294명이 이 약 50 mg (n=98), 100 mg (n=100) 또는 위약 (n=96)으로 무작위 배정되었다. 환자들은 시험약 복용 2시간 후부터는 구제약을 복용하도록 허용되었다. 그러나 시험 약물 투여 후 24시간 이내에 오피오이드, 바비트레이트, 트립탄 및 에르고트 복용은 허용되지 않았다.
1차 유효성 분석은 중등증 및 중증의 편두통 발생 후 4시간 이내에 이 약을 복용한 환자에서 수행되었다. 위약과 비교하여 복용 후 2시간 시점에 통증 해소에 대한 효과를 외국 임상시험 결과와 비교하여 한국인에서 이 약의 효과가 외국인에서 확인된 효과와 유사함을 입증하였다. 통증 해소는 중등증 또는 중증의 편두통 통증이 평가 시점에 없음으로 감소된 경우로 정의된다.
표 3: 국내 임상시험에서 치료 후 편두통 유효성 평가 변수
| |
이 약 100mg |
이 약 200mg |
위약 |
| 투여 후 2시간 시점에서의 통증 해소 (mITT군) |
| 대상자 수 |
88 |
97 |
89 |
| 반응자% |
19.3 |
28.9 |
16.9 |
| 위약과의 차이(%) |
2.4 |
12.0 |
|
| 투여 후 2시간 시점에서의 성가심 증상 (MBS) 해소 (ITT군) |
| 대상자 수 |
67 |
63 |
80 |
| 반응자% |
67.2 |
71.4 |
60.0 |
| 위약과의 차이(%) |
7.2 |
11.4 |
|
| 투여 후 2시간 시점에서의 통증 완화 (ITT군) |
| 대상자 수 |
91 |
98 |
91 |
| 반응자% |
63.7 |
67.4 |
49.5 |
| 위약과의 차이(%) |
14.2 |
17.9 |
|
4) 독성시험 정보
(1) 발암성 : 라스미디탄을 26주 동안 최대 150 (수컷) 또는 250 (암컷) mg/kg/일의 용량으로 TgRasH2 마우스 또는 약 75 mg/kg/용량으로 랫트에게 경구 투여한 후 2년 동안 약물 관련 종양이 관찰되지 않았다. 랫트에서 시험된 최고 용량에서 혈장 노출 (AUC)은 200 mg/일의 최대 권장 사람 용량 (MRHD)에서 사람의 혈장 노출의 약 15 배였다.
(2) 유전독성 : 라스미디탄은 시험관 내 (박테리아 복귀돌연변이, 포유 동물 세포에서의 염색체 이상) 및 생체 내 (마우스 골수 미세 핵) 분석에서 음성이었다.
(3) 생식독성 : 수컷 (0, 100, 175 또는 200 mg/kg/일) 또는 암컷 (0, 100, 150 또는 200 mg/kg/일) 랫드에게 교배 전과 교배 중, 암컷에서 임신 7일차까지 계속된 라스미디탄의 경구투여는 수태능이나 생식 능력에 악영향을 미치지 않았다. 시험된 최고 용량 (200mg/kg/일)에서의 혈장 노출 (AUC)은 MRHD에서 사람의 혈장 노출에 비해 대략 26 배였다.
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전문/일반
