1) 임상 약리학
(1) 작용 기전
이 약은 항생제이다.
(2) 미생물학
작용 기전
세프톨로잔은 세팔로스포린 계열의 항생제로 페니실린 결합 단백질 (penicillin-binding protein, PBP)에 결합하여 박테리아의 세포벽 합성을 억제하고 이를 통해 세포사를 유도함으로써 살균 작용을 나타낸다. 세프톨로잔은 P. aeruginosa의 PBP(예: PBP1b, PBP1c, PBP3)와 E. coli의 PBP(예: PBP3)를 억제한다.
타조박탐은 페니실린 결합 단백질(PBP)에 친화도가 약하기 때문에 박테리아에 대한 임상 관련 in vitro 활성이 거의 없다. 이는 몇몇 베타 락타마아제(예, penicillinases 및 cephalosporinases중 일부)의 비가역적 저해제이며, 일부 염색체 및 플라스미드 매개 박테리아 베타 락타마아제들에 공유 결합을 할 수 있다.
내성
베타락탐계 항생제의 내성 기전은 베타 락타마아제의 생성, 유전자 획득 또는 표적 변경에 의한 PBP 변형, 유출 펌프의 상향 조절, 외막 포린의 손실 등이 포함된다.
임상 균주들은 여러 베타 락타마아제를 생성하고, 다양한 수준의 베타 락타마아제를 발현하거나 아미노산 서열 변이 및 아직 규명되지 않은 다른 저항 기전을 가질 수 있다.
항생제 치료를 선택하거나 변경할 때 배양 및 감수성 정보와 지역 역학을 고려해야 한다.
이 약은 일부 확장 스펙트럼 베타 락타마아제(extended-spectrum beta-lactamase, ESBL)와 TEM, SHV, CTX-M, OXA 등과 같은 베타 락타마아제가 있는 Enterobacteriaceae에 대한 in vitro 활성이 입증되었다. 이 약은 serine carbapenemases를 생성하는 박테리아(K. pneumoniae carbapenemase (KPC))와 metallo-beta-lactamases에는 활성이 없다.
임상 시험에서 베타 락타마아제를 생성하는 E.coli와 K. pneumoniae 일부 균주는 이 약에 감수성이 있었다(MIC ≤ 2 μg/mL). 이 임상 균주들은 CTX-M, OXA, TEM 또는 SHV와 같은 베타 락타마아제를 하나 이상 생성하였다.
이 약에 감수성이 없는(MIC > 2 μg/mL) E.coli와 K. pneumoniae도 이런 베타 락타마아제를 생성하였다. 이 임상 균주들은 CTX-M, OXA, TEM 또는 SHV와 같은 베타 락타마아제를 하나 이상 생성하였다.
이 약은 크로모좀 AmpC가 있고 외막 포린(OprD)이 결실되거나 유출 펌프(MexXY, MexAB)가 상향조절된 P. aeruginosa 분리균주에 대해서도 in vitro 활성이 입증되었다.
다른 세팔로스포린 제제에 내성이 있는 균주가 이 약에 감수성이 있을 수 있지만, 교차 내성이 발생할 가능성도 있다.
다른 항생제와의 상호작용
In vitro 상승작용 연구에서 세프톨로잔과 타조박탐 및 다른 항생제(예: 메로페넴, 아미카신, 아즈트레오남, 레보플록사신, 티게사이클린, 리팜핀, 리네졸리드, 답토마이신, 반코마이신, 메트로니다졸) 간에 길항작용이 나타나지 않았다.
항생 효과
이 약은 다음의 균주에 대하여 In vitro 및 임상 감염에서 모두 활성이 있는 것으로 나타났다. (효능효과 항 참조)
복잡성 복강내 감염
그람 음성균
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
그람 양성균
Streptococcus anginosus
Streptococcus constellatus
Streptococcus salivarius
혐기성균
Bacteroides fragilis
신우신염을 포함한 복잡성 요로 감염
그람 음성균
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함)
그람 음성균
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
다음의 균주는 in vitro 자료는 있지만 임상적 유의성에 대해서는 알려진 바 없다. 다음 균주의 90% 이상이 유사한 속 또는 그룹의 세프톨로잔과 타조박탐 감수성 판정 범위 이하의 in vitro MIC 결과값을 나타냈다. 그러나 다음의 균주에 의한 임상 감염 치료에 대한 효능은 적절히 잘 통제된 임상 시험에서 확립되지 않았다.
그람 음성균
Citrobacter koseri
Klebsiella aerogenes
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Providencia stuartii
Serratia liquefaciens
그람 양성균
Streptococcus agalactiae
Streptococcus intermedius
감수성 시험 방법
가능하다면 임상 미생물학 실험실은 지역 병원과 현장에서 사용되는 항생제의 in vitro 감수성 시험 결과의 누적된 정보를 병원 내 및 지역 사회 획득 병원균의 감수성 프로파일을 보여주는 정기 보고로 의사에게 제공해야 한다.
희석 방법(Dilution Techniques)
최소 억제 농도(MIC)의 결정을 위해 정량적인 방법이 이용된다. 세프톨로잔과 타조박탐의 감수성 시험은 타조박탐 농도를 4 μg/mL로 고정시켜 수행한다. 이 MIC는 균주의 항생제에 대한 감수성을 예측할 수 있게 한다. MIC는 표준화된 시험 방법(배지(broth) 및/또는 한천(agar))을 이용하여 결정된다. MIC값은 아래 표 3에 따라 해석한다.
확산 방법(Diffusion Techniques)
확산 영역 직경(zone diameter)을 측정하는 정량적인 방법 또한 항생 물질에 대한 균주의 감수성의 재현 가능한 추정치를 제공해줄 수 있다. 확산 영역의 크기는 표준화된 시험방법을 이용하여 결정되어야 한다. 이 방법은 세프톨로잔과 타조박탐에 대한 균주의 감수성 시험을 위해 세프톨로잔 30 μg과 타조박탐 10 μg을 적신 종이 디스크를 사용한다. 디스크 확산은 아래 표 3에 따라 해석한다.
무산소 방법(Anaerobic Techniques)
혐기성 균주의 세프톨로잔과 타조박탐에 대한 감수성은 표준화된 시험방법에 의해 결정될 수 있다. MIC값은 아래 표 3에 따라 해석한다.
CLSI Breakpoints 근거
표 3. 세프톨로잔/타조박탐의 감수성 판정 기준
| 병원균 |
최소 억제 농도(MIC) (μg/mL) |
디스크 확산 영역 직경 (mm) |
| |
S |
I |
R |
S |
I |
R |
| Enterobacteriaceae |
≤2/4 |
4/4 |
≥8/4 |
≥21 |
18-20 |
≤17 |
| Pseudomonas aeruginosa |
≤4/4 |
8/4 |
≥16/4 |
≥21 |
17-20 |
≤16 |
| Haemophilus influenzae (인공호흡기 관련 폐렴을 포함한 원내 감염 폐렴)† |
≤0.5/4 |
--- |
--- |
--- |
--- |
--- |
| Streptococcus spp. Viridans Group (복잡성 복강내 감염 및 신우신염을 포함한 복잡성 요로 감염)* |
≤8/4 |
16/4 |
≥32/4 |
--- |
--- |
--- |
| Bacteroides fragilis (복잡성 복강내 감염 및 신우신염을 포함한 복잡성 요로 감염)* |
≤8/4 |
16/4 |
≥32/4 |
--- |
--- |
--- |
| S = susceptible, I = intermediate, R = resistant *매 8시간마다 1.5 g 정맥투여 기준 †매 8시간마다 3 g 정맥투여 기준 |
'감수성(susceptible)'으로 보고되는 것은 항생제가 감염 부위에서 통상적으로 도달하는 농도에 이를 때 병원균 성장을 억제하는 것을 의미한다. '중간(intermediate)'으로 보고되는 것은 결과가 모호하며, 임상적으로 이용 가능한 다른 약제에 대한 미생물의 감수성이 완전하지 않을 경우 검사를 재실시해야 함을 의미한다. 이 범주는 약물이 생리학적으로 집중되는 신체 부위 또는 약물을 고농도로 사용해야 하는 상황에서 임상적 적용의 가능성이 있음을 의미한다. 이 카테고리는 또한 통제 불가능한 작은 기술적 인자들이 검사 결과 해석의 중대한 차이를 유발하지 못하도록 하는 완충 구역이기도 하다. '내성(resistant)'으로 보고되는 것은 항생제가 감염 부위에서 통상적으로 도달하는 농도에 이를 때 병원균 성장을 억제하지 못함을 의미하며, 이 경우 다른 치료제를 선택해야 한다.
품질 관리
표준화된 감수성 시험 절차에 따르면 분석에 사용되는 장비 및 시약의 정확성 및 정밀성과 시험 담당자의 숙련도를 점검 및 보증하기 위해 실험실 통제를 실시해야 한다. 세프톨로잔과 타조박탐의 표준 분말은 표 4에 제시된 범위 이내의 MIC값을 제공해야 한다. 세프톨로잔 30 μg/타조박탐 10 μg을 사용한 디스크 확산법은 표 4에 제시된 기준을 충족해야 한다.
표 4. 이 약의 감수성 시험을 위한 품질 관리 허용 범위
| 품질 관리 균주 |
최소 억제 농도(MIC) (μg/mL) (세프톨로잔/타조박탐) |
디스크 확산 구역 직경 (mm) |
| Escherichia coli ATCC 25922 |
0.12/4-0.5/4 |
24-32 |
| Escherichia coli * ATCC 35218 |
0.06/4-0.25/4 |
25-31 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 |
0.25/4-1/4 |
25-31 |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 |
해당 없음. |
10-18 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 |
16/4-64/4 |
해당 없음. |
| Haemophilus influenzae† ATCC 49247 |
0.5/4-2/4 |
23-29 |
| Klebsiella pneumoniae* ATCC 700603 |
0.5/4-2/4 |
17-25 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 |
0.25/4-1/4 |
21-29 |
| Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agar and broth) |
0.12/4-1/4 |
해당 없음. |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (agar) |
16/4-128/4 |
해당 없음. |
| Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (broth) |
16/4-64/4 |
해당 없음. |
| ATCC = American Type Culture Collection * E. coli ATCC 35218 와 K. pneumoniae ATCC 700603 stock은 -60°C 이하에서 배양하고 작업용 stock은 매주 준비한다. † 이 균주는 배양 배지에 반복적으로 옮겨진 후 플라스미드를 잃고 베타락탐계 항생제에 감수성을 획득할 수 있다. 적어도 매달 저장된 균주에서 새로운 배양을 제거하여 최소화하면 이 균주는 암피실린, 피페라실린 또는 티카실린에 대한 확산 영역 직경의 증가를 보여주기 시작한다. |
(3) 약물동력학
다른 베타 락탐계 항생제들과 마찬가지로, 감염 동물 모델에서 세프톨로잔 혈장 농도가 감염균 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)를 초과하는 시간이 가장 우수한 유효성 예측인자인 것으로 보여졌다.
타조박탐의 경우, 유효성과 관련된 약력학(PD) 지표는 타조박탐 혈장농도가 역치값을 초과한 기간의 투여 간격의 백분율(%T>threshold)로 결정되었다. 역치 농도 이상의 시간은 in vitro 및 in vivo 비임상 모델에서 타조박탐의 유효성을 가장 잘 예측하는 변수로 결정되었다.
복잡성 복강내 감염, 복잡성 요로감염 및 원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함)에 대한 유효성 및 안전성 임상시험들에서 수행된 노출-반응 분석은 이 약의 권장 용량 요법을 뒷받침한다.
심장 전기생리학
무작위배정, 양성 대조약 및 위약 대조의 교차 QTc 연구에서 건강한 지원자 51명에게 치료적 용량의 이 약 1.5 g(세프톨로잔 1 g과 타조박탐 0.5 g)을 단회 투여하거나 치료적 수준을 초과하는 용량의 이 약 4.5 g(세프톨로잔 3 g과 타조박탐 1.5 g)을 단회투여하였다. 이 약은 심장박동수, 심전도 형태, PR 간격, QRS 간격, QT 간격에 유의한 영향을 미치지 않았다. 그러므로 이 약은 심장 재분극에 영향을 주지 않는다.
(4) 약물동태학
세프톨로잔 및 타조박탐의 약동학 파라미터는 단회투여와 다회투여 시 유사하다. 세프톨로잔 및 타조박탐의 Cmax와 AUC는 용량에 비례하여 증가한다.
매 8시간마다 이 약 1.5 g(세프톨로잔 1 g과 타조박탐 0.5 g) 1시간 정맥투여 받는 복잡성 복강내 감염 및 복잡성 요로감염 환자 또는 이 약 3 g(세프톨로잔 2 g과 타조박탐 1 g) 1시간 정맥투여 받는 원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함) 환자에서의 정상 상태 집단 약동학 파라미터 평균은 표 5에 요약되어 있다.
표 5. 크레아티닌 청소율 50mL/min 초과인 환자에게 이 약 1.5 g(세프톨로잔 1 g과 타조박탐 0.5 g) 또는 3 g(세프톨로잔 2 g과 타조박탐 1 g) 을 1시간 정맥 주입으로 매 8시간마다 다회 투여했을 때 이 약의 정상 상태 집단 약동학 파라미터 평균(CV%)
| 약동학 파라미터 |
복잡성 복강내 감염 및 복잡성 요로감염 환자에서의 이 약 1.5 g (세프톨로잔 1 g /타조박탐 0.5 g) |
원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함) 환자에서의 이 약 3 g (세프톨로잔 2 g /타조박탐 1 g) |
| 세프톨로잔 (n=317) |
타조박탐 (n=244) |
세프톨로잔 (n=247) |
타조박탐 (n=247) |
| Cmax (mcg/mL) |
65.7 (41) |
17.8 (51) |
105 (44) |
26.4 (49) |
| AUC0-8,ss (mcg•h/mL) |
186 (40) |
35.8 (160) |
392 (60) |
73.3 (104) |
| t½ (h) |
2.7 (32) |
1.8 (83) |
3.9 (50) |
3.2 (61) |
분포
세프톨로잔과 타조박탐의 사람 혈장단백 결합률은 각각 약 16-21%와 30%이다. 건강한 성인 남성(n = 51)에게 이 약 1.5 g(세프톨로잔 1 g과 타조박탐 0.5 g)을 단회 정맥투여했을 때 정상상태 분포용적 평균(CV%)은 세프톨로잔과 타조박탐 각각 13.5 L(21%)와 18.2 L(25%)로, 세포외 체액량과 비슷했다.
이 약 3 g(세프톨로잔 2 g과 타조박탐 1 g)을 매 8시간 마다 1시간 정맥 주입 또는 신장기능에 따라 조절하여 투여하는 폐렴 확진 또는 의심되는 인공호흡 중인 환자 (N=22)의 경우, 폐 상피 내막액에서의 세프톨로잔 및 타조박탐 농도는 투여 간격 100% 이상에서 각각 8 mcg/mL 및 1 mcg/mL 이상이었다. 유리 혈장에 대비한 평균 폐 상피 내막액의 AUC 비는 세프톨로잔 및 타조박탐 각각에서 약 50% 와 62%였고 이 약 1.5 g(세프톨로잔 1 g과 타조박탐 0.5 g)을 투여한 건강한 시험대상자에서의 결과 (각각 약 61%및 63%)와 유사하다.
대사
세프톨로잔은 주로 모약물 형태로 뇨로 배설되므로 대사되는 양이 많지 않은 것으로 보여진다. 타조박탐은 베타 락탐 고리가 가수분해되어 약리학적으로 비활성인 타조박탐 대사체 M1이 만들어진다.
배설
세프톨로잔과 타조박탐의 타조박탐 대사체 M1은 신장을 통해 배설된다. 건강한 성인 남성에게 이 약(세프톨로잔 1g/타조박탐 0.5g)을 단회 정맥투여했을 때 세프톨로잔의 95% 이상이 모약물 형태로 뇨로 배설되었다. 타조박탐은 80% 이상이 모약물 형태로, 나머지는 타조박탐 대사체 M1의 형태로 배설되었다. 이 약 단회투여 후 세프톨로잔의 신장 청소율(3.41 - 6.69 L/h)은 혈장 청소율(4.10 - 6.73 L/h) 및 비결합 분획의 사구체여과율과 비슷했고, 이는 세프톨로잔이 신장에서 사구체 여과를 통해 배설됨을 보여준다.
신장 기능이 정상인 건강한 성인에게 투여할 때 세프톨로잔과 타조박탐의 최종 소실 반감기 평균은 각각 약 3시간과 1시간이다.
특수 환자 집단
신장애 환자
이 약 및 타조박탐 대사체 M1은 신장으로 배설된다.
경증 신장애, 중등증 신장애, 중증 신장애 환자의 세프톨로잔 용량 정상화 AUC 기하평균은 신장 기능이 정상인 건강한 지원자와 비교하여 각각 1.26배, 2.5배, 5배까지 증가했다. 타조박탐의 용량 정상화 AUC 기하평균은 각각 약 1.3배, 2배, 4배까지 증가했다. 신장 기능이 정상인 건강한 지원자와 비슷한 전신 노출량에 도달하기 위해서는 용량 조절이 필요하다 (용법·용량 항 참고)
혈액투석을 실시하는 ESRD 환자의 경우, 세프톨로잔/타조박탐 투여 용량의 약 2/3가 혈액투석을 통해 제거된다. 혈액투석을 실시하는 복잡성 복강내 감염 또는 복잡성 요로 감염 ESRD 환자에게 권장되는 용량은 이 약 750 mg(세프톨로잔 500 mg과 타조박탐 250 mg)을 시작 용량으로 단회 투여한 뒤에 이 약 150 mg(세프톨로잔 100 mg과 타조박탐 50 mg)을 유지 용량으로 나머지 치료 기간 동안 매 8시간마다 투여하는 것이다. 혈액투석을 실시하는 원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함) ESRD 환자에게 권장되는 용량은 이 약 2.25 g(세프톨로잔 1.5 g과 타조박탐 0.75 g)을 시작 용량으로 단회 투여한 뒤에 이 약 450 mg(세프톨로잔 300 mg과 타조박탐 150 mg)을 유지 용량으로 나머지 치료 기간 동안 매 8시간마다 투여하는 것이다. 혈액투석을 실시할 때는 투석 완료 직후에 이 약을 투여해야 한다(용법·용량 항 참고).
신 청소율 증강 상태 환자
이 약 3 g(세프톨로잔 2 g과 타조박탐 1 g)을 1시간 정맥 주입으로 단회 투여한 크레아티닌 청소율이 180 mL/min (N=10) 이상인 위독한 환자의 경우, 세프톨로잔 및 타조박탐의 혈장 반감기는 각각 2.6시간과 1.5시간이었다. 신 청소율 증강 상태의 원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함) 환자에서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. (임상시험 항 참고)
간장애 환자
세프톨로잔/타조박탐은 간 대사를 거치지 않으므로, 이 약의 전신 청소율이 간장애의 영향을 받을 것으로 예상되지 않는다. 간장애 환자에게 이 약을 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않는다. (용법·용량 항 참고)
고령자
세프톨로잔/타조박탐의 집단 약동학 분석에서 연령과 관련된 임상적으로 의미 있는 AUC의 차이가 관찰되지 않았다. 연령만 고려한 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 고령자의 이 약에 대한 용량 조절은 신장 기능에 근거해야 한다. (용법·용량 항 참고)
소아
소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
성별
세프톨로잔/타조박탐의 집단 약동학 분석에서는 세프톨로잔과 타조박탐에 대해 임상적으로 의미 있는 AUC의 차이가 관찰되지 않았다. 성별에 따른 용량 조절은 권장되지 않는다.
인종
세프톨로잔/타조박탐의 집단 약동학 분석에서 코카시안 집단을 다른 인종들 집단과 비교했을 때 세프톨로잔/타조박탐의 임상적으로 의미 있는 AUC 차이가 관찰되지 않았다. 인종에 따른 용량 조절은 권장되지 않는다.
2) 임상시험
(1) 복잡성 복강내 감염(cIAI)
4-14일 동안 메트로니다졸(500 mg을 매 8시간마다 정맥투여)과 병용하여 매 8시간마다 정맥 투여하는 이 약 1.5 g(세프톨로잔 1 g과 타조박탐 0.5 g)을 메로페넴(1 g을 매 8시간마다 정맥투여)과 비교 평가하는 다국가, 이중 눈가림 임상시험에서 복잡성 복강내 감염으로 입원한 성인 환자 총 979명이 무작위배정되어 약물을 투여 받았다. 복잡성 복강내 감염에는 충수염, 담낭염, 게실염, 위/십이지장 천공, 장 천공, 복강내 농양의 기타 원인 및 복막염이 포함되었다.
1차 유효성 평가변수는 약물 최초 투여로부터 24-32일 후인 TOC (test-of-cure) 방문에 지표감염의 징후 및 증상이 완전 해소되거나 유의하게 개선된 경우로 정의되는 임상적 반응이었다. 1차 유효성 분석 집단은 시험약의 감수성 여부와 관련 없이 베이스라인에 복강내 병원균이 최소 1가지 이상 동정된 환자로 이루어진 MITT(microbiological intent-to treat)군이었다. 주요 2차 유효성 변수는 모든 계획을 이행한(protocol-adherent) MITT환자군으로 구성된 ME(microbiologically evaluable) 집단의 TOC 방문 시 임상적 반응이었다.
MITT 집단은 총 806명으로 구성되었으며, 연령 중앙값은 52세이고 57.8%가 남성이었다. 가장 흔한 진단명은 충수 천공 또는 충수주위 농양으로, 전체 시험대상자의 47%였다. 베이스라인에 광범위 복막염이 존재하는 시험대상자는 34.2%였다.
메트로니다졸과 병용투여한 이 약은 MITT 집단의 TOC 방문 시 임상적 완치율 측면에서 메로페넴과 비교하여 비열등했다. TOC 방문 시 임상적 완치율은 표 6에 분석 집단 별로 제시되어 있다. 표 7는 MITT 집단의 TOC 방문 시 임상적 완치율을 병원균 별로 정리한 것이다.
표 6. 복잡성 복강내 감염의 3상 임상시험에서 임상적 완치율
| 분석 집단 |
메트로니다졸 병용 이 약 투여군* n/N (%) |
메로페넴 투여군† n/N (%) |
치료적 차이 (95% CI)‡ |
| MITT Population |
323/389 (83) |
364/417 (87.3) |
-4.3 (-9.2, 0.7) |
| ME Population |
259/275 (94.2) |
304/321 (94.7) |
-0.5 (-4.5, 3.2) |
* 이 약 1.5 g 매 8시간마다 정맥투여 + 메트로니다졸 500 mg 매 8시간마다 정맥투여
† 1 g 매 8시간마다 정맥투여
‡ 95% CI는 비층화 Wilson Score CI 방법을 사용하여 계산하였다.
표 7. 복잡성 복강내 감염의 임상 3상 시험에서 병원균별 임상적 완치율 (MITT군)
| 병원균 집단 |
메트로니다졸 병용 이 약 투여군 n/N (%) |
메로페넴 투여군 n/N (%) |
| 호기성 그람 음성균 |
| Escherichia coli |
216/255 (84.7) |
238/270 (88.1) |
| Klebsiella pneumoniae |
31/41 (75.6) |
27/35 (77.1) |
| Pseudomonas aeruginosa |
30/38 (79) |
30/34 (88.2) |
| Enterobacter cloacae |
21/26 (80.8) |
24/25 (96) |
| Klebsiella oxytoca |
14/16 (87.5) |
24/25 (96) |
| Proteus mirabilis |
11/12 (91.7) |
9/10 (90) |
| 호기성 그람 양성균 |
| Streptococcus anginosus |
26/36 (72.2) |
24/27 (88.9) |
| Streptococcus constellatus |
18/24 (75) |
20/25 (80) |
| Streptococcus salivarius |
9/11 (81.8) |
9/11 (81.8) |
| 혐기성 그람 음성균 |
| Bacteroides fragilis |
42/47 (89.4) |
59/64 (92.2) |
| Bacteroides ovatus |
38/45 (84.4) |
44/46 (95.7) |
| Bacteroides thetaiotaomicron |
21/25 (84) |
40/46 (87) |
| Bacteroides vulgatus |
12/15 (80) |
24/26 (92.3) |
복잡성 복강내 감염의 임상 3상 시험 두 치료군 모두에서 분리된, 사전 정의된 베타 락탐 감수성 기준을 충족한 E. coli 분리균주와 K. pneumoniae 분리균주 하위군에서 유전형 분석을 실시했을 때 601건 중 53건(9%)에서 특정 ESBL 그룹(예: TEM, SHV, CTX-M, OXA)이 확인되었다. 이 하위군의 완치율은 전체 임상시험 결과와 유사했다. In vitro 감수성 시험에서 이들 분리균주 중 몇 개는 이 약에 감수성을 나타내는 반면(MIC ≤ 2 μg/mL) 일부는 그렇지 않은 것이 보여졌다(MIC > 2 μg/mL). 치료 성공 또는 실패로 판정된 시험대상자들에서 특정 유전형을 가진 분리균주가 관찰되었다.
(2) 신우신염을 포함한 복잡성 요로감염(cUTI)
7일 동안 이 약(1.5 g을 매 8시간마다 정맥투여)을 레보플록사신(750 mg을 1일 1회 정맥투여)과 비교 평가하는 다국가, 이중 눈가림 임상시험에서 복잡성 요로감염(신우신염 포함)으로 입원한 성인 환자 총 1068명이 무작위배정되어 약물을 투여 받았다. 1차 유효성 평가변수는 시험약 최종 투여로부터 7(± 2)일 후인 TOC 방문에서의 임상적 증상의 완전한 해소 혹은 현저한 개선과 미생물학적 박멸(베이스라인에 105CFU/mL이상이었던 모든 요로병원균이 104 CFU/mL미만으로 감소)로 정의되었다. 1차 유효성 분석 집단은 약물을 투여 받고 베이스라인에 요로병원균이 최소 1가지 이상 존재했던 모든 시험대상자가 포함된 mMITT(microbiologically modified intent-to-treat) 집단이었다. 주요 2차 유효성 평가변수는 TOC 방문시 뇨배양 검사를 실시하였고 계획을 이행한(protocol-adherent) mMITT 환자로 구성된 ME(microbiologically evaluable) 집단에서의 종합적 반응률(미생물학적 및 임상적 완치)이었다.
mMITT 집단은 신우신염 환자 656명(82%)을 포함한 복잡성 요로감염 환자 800명으로 구성되었다. 연령 중앙값은 50.5세이고 74%가 여성이었다. 베이스라인에 균혈증을 동반한 경우는 62명(7.8%)이었다.
이 약은 mMITT군 및 ME군 모두 TOC 방문시 종합적 반응률(미생물학적 및 임상적 완치)에서 유효성을 나타냈다(표 8). mMITT군의 TOC 방문 시 종합적 반응률을 병원균별로 정리한 것을 표 9에서 볼 수 있다.
mMITT군 중 베이스라인에 균혈증을 동반한 환자 중 이 약 투여군의 종합적 반응률은 23/29 (79.3%)였다.
레보플록사신군과 이 약군의 1차 유효성 평가 변수 결과에서 통계적으로 유의한 차이가 보였지만, 이는 베이스라인에 레보플록사신에 감수성이 없는 균을 가진 환자 212/800 (26.5%)에 기인한 것으로 보인다. 베이스라인에 레보플록사신 감수성을 가진 균에 감염된 환자에서의 반응률은 유사했다(표 8).
표 8. 복잡성 요로 감염의 임상 3상 시험에서 종합적 반응률(미생물학적 및 임상적 완치율)
| 분석 집단 |
이 약* n/N (%) |
레보플록사신† n/N (%) |
치료적 차이 (95% CI)‡ |
| mMITT |
306/398 (76.9) |
275/402 (68.4) |
8.5 (2.3, 14.6) |
| Levofloxacin resistant baseline pathogen(s) |
60/100 (60) |
44/112 (39.3) |
|
| No levofloxacin resistant baseline pathogen(s) |
246/298 (82.6) |
231/290 (79.7) |
|
| ME |
284/341 (83.3) |
266/353 (75.4) |
8.0 (2.0, 14.0) |
| * 1.5 g 씩 매 8시간마다 정맥 투여 † 750 mg씩 하루 한번 정맥 투여 ‡ 95% CI 는 층화 Newcombe 방법을 기반으로 하였다. |
표 9. 복잡성 요로 감염의 임상 3상 시험에서 병원균별 종합적 반응률(미생물학적 및 임상적 완치율) (mMITT 군)
| 병원균 |
이 약 n/N (%) |
레보플록사신 n/N (%) |
| Escherichia coli |
247/305 (81) |
228/324(70.4) |
| Klebsiella pneumoniae |
22/33 (66.7) |
12/25 (48) |
| Proteus mirabilis |
11/12 (91.7) |
6/12 (50) |
| Pseudomonas aeruginosa |
6/8 (75) |
7/15 (46.7) |
복잡성 요로감염 제3상 임상시험의 두 치료군 모두에서 분리된, 사전 정의된 베타 락탐 감수성 기준을 충족한 E. coli 분리균주와 K. pneumoniae 분리균주 하위군에서 유전형 분석을 실시했을 때, 687건 중 104건(15%)에서 특정 ESBL 그룹(예: TEM, SHV, CTX-M, OXA)이 확인되었다. 이 하위군의 완치율은 전체 임상시험 결과와 유사했다. In vitro 감수성 시험에서 이들 분리균주 중 몇 개는 이 약에 감수성을 나타내는 반면(MIC ≤ 2 μg/mL) 일부는 그렇지 않은 것이 보여졌다(MIC > 2 μg/mL). 특정 유전형을 가진 분리균주들이 치료 성공 또는 실패로 판정된 시험대상자들에서 양쪽에서 모두 관찰되었다.
(3) 원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함)(HAP/VAP)
8-14일 동안 매 8시간마다 정맥 투여하는 이 약 3 g(세프톨로잔 2 g과 타조박탐 1 g)을 메로페넴(매 8시간마다 1g 정맥 투여)과 비교 평가하는 다국가, 이중 눈가림 임상시험에서 원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함)으로 입원한 성인 환자 총 726 명이 등록되었다. 모든 환자는 삽관을 한 상태로 무작위로 기계적인 호흡을 하였다.
유효성은 28일 시점에서의 원인 불문 사망률과 치료 종료로부터 7-14일 후인 TOC(test-of-cure) 지표감염의 징후 및 증상이 완전 해소되거나 유의하게 개선된 경우로 정의된 임상적 치료로 평가 되었다. 분석 집단은 무작위 환자를 포함하는 ITT (intent-to treat)군이었다.
HAP/VAP 진단 후 시험약의 첫 번째 투여를 받기 전, 필요한 경우에 환자는 첫 번째 시험약 투여 전 72시간 안에 활성화된 비 시험약인 항생제로 최대 24시간 까지 치료 받을 수 있었다. HAP/VAP에 대한 이전 항생제 치료에 실패한 환자는 항생제 치료를 받는 동안 베이스라인 LRT(lower repiratory tract) 배양물이 그람음성균의 성장을 보였고 다른 적격성 기준을 충족한다면 등록할 수 있었다. 베이스라인 LRT(lower repiratory tract) 배양물 결과가 나올 때까지 모든 환자에게 리네졸리드 또는 그람 양성균에 대한 다른 승인된 치료법을 기반으로 한 경험적 치료가 요구 되었다. 부가적인 그람 음성균 치료는 선택적이었고 메로페넴 내성 P. aeruginosa의 유병률이 15% 이상인 센터에서 최대 72시간 동안 허용 되었다.
ITT 집단내의 726명 환자의 연령 중앙값은 62세이고 집단내 44%는 65세 이상이며, 22%는 75세 이상이었다. 환자의 대부분은 백인(83%), 남성(71%)이고 동유럽(64%) 국적이었다. APACHE II 점수 중앙값은 17이고 33%의 APACHE II 점수는 20 이상이었다. 모든 시험자는 인공호흡을 하였고 519명(71%)은 VAP(Ventilator-associated Pneumonia, 인공호흡기 관련 폐렴)을 가지고 있었다. 무작위 배정에서, 92%의 환자는 중환자실에 있었고, 77%는 5일 또는 그 이상 입원하였으며, 49%는 5일 또는 그 이상 인공호흡 하였다. 726명 중 258명 (36%)의 환자는 크레아티닌 청소율이 80 mL/min 미만 이었다. 이들 중 99명(14%)은 크레아티닌 청소율이 50 mL/min 미만 이었다. 말기 신장 질환의 환자들은(크레아티닌 청소율 15 mL/min 미만) 해당 임상시험에서 제외되었다.
약 13%의 환자는 HAP/VAP에 대한 현재 항생제 치료에 실패했으며, 15%의 환자는 기저질환으로 균혈증을 동반하였다. 주요 합병증으로는 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 당뇨병, 울혈성 심부전이 각각 12%, 22% 및 16%였다. 두 치료군 모두에서 대부분의 환자들(63.1%)은 계획에 명시된 바와 같이 8일에서 14일 사이의 치료를 받았다.
표 10는 원내 감염 폐렴 및 인공호흡기 관련 폐렴 전체와 각각에 대한 28일 시점에서 원인 불문 사망률의 결과와 TOC 방문 시 임상적 완치율을 나타낸다.
표 10. 원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함)의 3상 임상시험에서 28일 시점 원인 불문 사망률과 TOC에서 임상적 완치율 (ITT 집단)
| 평가변수 |
이 약 투여군 n/N (%) |
메로페넴 투여군 n/N (%) |
치료적 차이 (95% CI)‡ |
| 28일 시점 원인 불문 사망률 |
87/362 (24.0) |
92/364 (25.3) |
1.1 (-5.13, 7.39) |
| VAP |
63/263 (24.0) |
52/256 (20.3) |
-3.6 (-10.74, 3.52) |
| Ventilated HAP |
24/99 (24.2) |
40/108 (37.0) |
12.8 (0.18, 24.75) |
| TOC에서 임상적 완치율 |
197/362 (54.4) |
194/364 (53.3) |
1.1 (-6.17, 8.29) |
| VAP |
147/263 (55.9) |
146/256 (57.0) |
-1.1 (-9.59, 7.35) |
| Ventilated HAP |
50/99 (50.5) |
48/108 (44.4) |
6.1 (-7.44, 19.27) |
‡ 전반적인 치료 차이에 대한 CI는 최소 위험 가중치로 계층화된 Newcombe 방법을 기반으로 하였다. 각 1차 진단의 치료적 차이에 대한 CI는 비계층화된 Newcombe 방법을 기반으로 하였다.
ITT 집단내에서 크레아티닌 청소율(CrCL) 150 mg/mL이상인 환자의 28일 시점 원인 불문 사망률과 임상적 완치율은 이 약과 메로페넴 투여군이 유사했다. 기저질환으로 균혈증을 동반한 환자의 28일 시점 원인 불문 사망률은 이 약 투여군의 경우 23/64(35.9%) 이었고 메로페넴 투여군은 13/41(31.7%) 이었다. 또한 임상적 완치율은 이 약 투여군 30/64(46.9%), 메로페넴 투여군 15/41(36.6%) 이었다.
시험 치료법 중 적어도 하나의 감수성이 있는 LRT(lower respiratory tract) 병원균을 보유한 무작위 배정의 환자로 구성된 mITT(microbiological intention to treat) 집단에서 병원균별 임상적 완치율을 평가하였다. mITT 집단에서 Klebsiella pneumoniae(34.6%)와 Pseudomonas aeruginosa(25%)균이 베이스라인 LRT 배양물로부터 분리된 가장 보편적인 병원균이었다.
mITT 집단에서 병원균에 의한 TOC에서의 임상적 완치율은 표 11에서 볼 수 있다. 그람 음성균의 병원균을 보유하고 있는 mITT 집단내 임상적 완치율 환자는 이 약 투여군 157/259(60.6%)이고 메로페넴 투여군 137/240(57.1%)이었다.
표 11. 원내 감염 폐렴(인공호흡기 관련 폐렴 포함) 임상 3상 시험에서 임상적 완치율 (mITT 집단)
| 베이스라인 병원균 |
이 약 투여군 n/N (%) |
메로페넴 투여군 n/N (%) |
| Pseudomonas aeruginosa |
36/63 (57.1) |
39/65 (60.0) |
| AmpC Overexpressing Pseudomonas aeruginosa |
4/9 (44.4) |
3/6 (50.0) |
| Enterobacteriaceae |
120/195 (61.5) |
105/185 (56.8) |
| ESBL + Enterobacteriaceae |
48/84 (57.1) |
45/73 (61.6) |
| Enterobacter cloacae |
10/17 (58.8) |
4/16 (25.0) |
| Escherichia coli |
32/51 (62.7) |
26/42 (61.9) |
| Klebsiella (Enterobacter) aerogenes |
4/8 (50.0) |
3/8 (37.5) |
| Klebsiella oxytoca |
9/14 (64.3) |
7/12 (58.3) |
| Klebsiella pneumoniae |
53/86 (61.6) |
58/91 (63.7) |
| ESBL + Klebsiella pneumoniae |
31/53 (58.5) |
34/52 (65.4) |
| Proteus mirabilis |
13/24 (54.2) |
11/20 (55.0) |
| ESBL + Proteus mirabilis |
5/10 (50.0) |
7/11 (63.6) |
| Serratia marcescens |
9/18 (50.0) |
7/12 (58.3) |
| Haemophilus influenzae |
19/22 (86.4) |
8/16 (50.0) |
사전에 정의된 베타락탐 감수성 기준에 충족하는 두 임상시험의 Enterobacteriaceae 균주 하위 집단에서, 유전형 검사에 의해 ESBL 그룹 (예. TEM, SHV, CTX-M, OXA) 으로 확인된 경우는 157/511(30.7%)이었다. 이 하위 집단에서의 28일 시점 원인불문 사망률 및 임상적 완치율은 전반적인 임상결과와 유사하였다.
3) 비임상시험에서의 안전성 정보
발암성, 돌연변이, 수태능의 손상
이 약 및 세프톨로잔 또는 타조박탐의 동물에서의 장기 발암성 연구는 시행되지 않았다.
이 약은 in vitro 마우스 림프종 분석(lymphoma assay) 및 in vivo 랫트 골수 소핵 분석(bone-marrow micronucleus assay)에서 유전독성을 나타내지 않았다. 중국 햄스터 난소 세포(Chinese hamster ovary cells)로 시행한 in vitro 염색체 이상 분석(chromosomal aberration assay)에서 이 약은 구조 수차(structural aberration)를 나타냈다.
세프톨로잔은 in vitro 미생물 변이원성 분석(Ames), 중국 햄스터 폐 섬유아 세포(Chinese hamster lung fibroblast cells)로 시행한 염색체 이상 분석, 마우스 림프종 분석, 중국 햄스터 난소 세포(Chinese hamster ovary cells)로 시행한 in vitro HPRT분석, in vivo 마우스 소핵 분석(micronucleus assay) 및 UDS(unscheduled DNA synthesis) 분석에서 유전독성을 나타내지 않았다.
타조박탐은 in vitro 미생물 변이원성 분석(Ames), 중국 햄스터 폐세포로 시행한 염색체 이상 분석, 포유 동물 점 돌연변이(Chinese hamster ovary cell HPRT) 분석, in vivo 랫트 염색체 이상 분석, in vivo 마우스 골수 소핵 분석 및 UDS 분석에서 유전독성을 나타내지 않았다.
세프톨로잔은 1000 mg/kg/day의 용량까지 정맥 투여했을 때 수컷 또는 암컷 랫트의 수태능에 영향을 미치지 않았다. 이 용량에서 평균 혈중 노출 농도(AUC)는 매 8시간마다 권장되는 2 g의 투여량에서 사람의 평균 세프톨로잔 혈중 노출 농도의 약 1.4배에 해당한다.
타조박탐을 복강 내로 하루 두 번 투여한 랫트 수태능 연구에서, 수컷 및 암컷의 수태능 관련 파라미터는 타조박탐 용량 640 mg/kg/day(체표면 비교에 근거하여 매 8시간마다 1 g의 사람에게 권장하는 투여량의 약 2배) 이하에서 영향을 받지 않았다.
전문/일반
