|
1) 임상 시험에서의 이상반응
PRIMA (n=484), NOVA(n=367), 그리고 또 다른 임상시험(n=463)을 포함하여 이 약 단독요법으로 치료받은 진행성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 환자의 통합 안전성 모집단(n=1,314)에서 가장 흔하게(>10%) 보고된 이상반응은 오심(65%), 혈소판감소증(60%), 빈혈(56%), 피로(55%), 변비(39%), 근육통(36%), 복통(35%), 구토(33%), 호중구감소증(31%), 식욕 감퇴(24%), 백혈구감소증(24%), 불면증(23%), 두통(23%), 호흡곤란(22%), 발진(21%), 설사(18%), 고혈압(17%), 기침(16%), 어지럼증(14%), 급성 신손상(13%), 요로 감염(12%), 마그네슘 결핍증(11%) 이었다.
① 진행성 난소암에서의 1차 유지요법
PRIMA 시험에서 이 약의 안전성은 백금기반 항암화학요법으로 1차 치료 받은 진행성 난소암 환자728명에서 연구되었다. 이 약을 투여 받은 환자들에서 치료 지속 기간은 11.1개월(범위 : 0.03-29개월) 이었다.
PRIMA 시험에서 이 약을 투여 받은 모든 환자에서의 이상반응
이 약을 투여 받은 환자의 32%에서 중대한 이상반응이 발생되었다. 환자들의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 혈소판감소증(16%), 빈혈(6%), 그리고 소장폐색(2.9%)이었다. 환자의 0.4%에서 장천공 및 흉막삼출증(각 1명씩)을 포함한 치명적인 이상반응이 발생되었다. PRIMA 시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 0.8%에서 MDS/AML이 발생되었다.
이 약을 투여받은 환자의 12%에서 이상반응으로 인한 영구적 투여중단이 발생되었다. 이 약을 투여 받은 환자들의 1% 이상에서 영구적 투여중단을 초래한 이상반응은 혈소판감소증(3.7%), 빈혈(1.9%), 오심 그리고 호중구감소증(각 1.2%)이었다.
이상반응으로 인해 환자의 80%에서 용량감소 또는 일시적 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증(56%), 빈혈(33%), 그리고 호중구감소증(20%) 이었다.
표4와 표5에는 각각 PRIMA 시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.
표 4 PRIMA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응a
| |
1-4등급b |
3-4등급b |
| 이상반응 |
이 약 (n=484) % |
위약 (n=244) % |
이 약 (n=484) % |
위약 (n=244) % |
| 혈액 및 림프계 |
| 혈소판감소증 |
66 |
5 |
39 |
0.4 |
| 빈혈 |
64 |
18 |
31 |
2 |
| 호중구감소증 c |
42 |
8 |
21 |
1 |
| 백혈구 감소증d |
28 |
9 |
5 |
0.4 |
| 소화기계 |
| 오심 |
57 |
28 |
1 |
1 |
| 변비 |
40 |
20 |
1 |
0.4 |
| 구토 |
22 |
12 |
1 |
1 |
| 전신 및 투여 부위 |
| 피로 |
51 |
41 |
3 |
1 |
| 임상검사 |
| AST/ALT 상승 |
14 |
7 |
3 |
0.8 |
| 대사 및 영양계 |
| 식욕감퇴 |
19 |
8 |
1 |
0 |
| 근골격 및 결합조직계 |
| 골격근 통증 |
39 |
38 |
1 |
0 |
| 신경계 |
| 두통 |
26 |
15 |
0.4 |
0 |
| 어지럼증 |
19 |
13 |
0 |
0.4 |
| 정신계 |
| 불면증 |
25 |
15 |
1 |
0.4 |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 급성 신손상 e |
12 |
5 |
0.2 |
0 |
| 호흡기계 |
| 호흡곤란 |
22 |
13 |
0.4 |
1 |
| 기침 |
18 |
15 |
0 |
0.4 |
| 혈관계 |
| 고혈압 |
18 |
7 |
6 |
1 |
AST/ALT=아스파르트산 아미노전이효소/알라닌 아미노전이효소
a 표에 있는 모든 이상반응들은 단일 대표용어를 사용한 오심, 구토, 식욕 감퇴, 두통 그리고 불면증을 제외하고 모두 대표 용어를 사용하였다.
b CTCAE=이상반응 공통용어 기준 버전 4.02
c 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 열성 호중구감소증을 포함한다.
d 백혈구감소증, 림프구 수치 감소, 림프구감소증, 백혈구 수치 감소를 포함한다.
e 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 급성 신손상, 신부전증, 혈중 크레아틴 증가를 포함한다.
표 5 PRIMA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 임상 검사치 이상
| 임상 검사치 이상 |
1-4등급 |
3-4등급 |
| 이 약 (n=484) % |
위약 (n=244) % |
이 약 (n=484) % |
위약 (n=244) % |
| 헤모글로빈 감소 |
87 |
66 |
29 |
1 |
| 혈소판수치 감소 |
74 |
13 |
37 |
0 |
| 백혈구수치 감소 |
71 |
36 |
9 |
0 |
| 혈당 수치 상승 |
66 |
57 |
3 |
3 |
| 호중구수치 감소 |
66 |
25 |
23 |
1 |
| 림프구수치 감소 |
51 |
29 |
7 |
3 |
| 알칼리성 인산분해효소 증가 |
46 |
21 |
1 |
0 |
| 크레아티닌 증가 |
40 |
23 |
0 |
0 |
| 마그네슘 감소 |
36 |
34 |
1 |
0 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 |
35 |
17 |
1 |
0.4 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
29 |
17 |
2 |
1 |
PRIMA 시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들에서의 이상반응
체중 또는 혈소판 수치에 근거한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들에서, 치료 지속 기간은 11개월(범위 : 1-16개월) 이었다.
이 약으로 치료 받은 환자의 27%에서 중대한 이상반응이 발생되었다. 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 빈혈(8%) 그리고 혈소판감소증 이었다. 치명적인 이상반응은 발생하지 않았다.
이 약을 투여 받은 환자의 14%에서 이상반응으로 인한 영구적 투여 중단이 발생되었다.
이 약을 투여 받은 환자들의 2% 이상에서 영구적 투여 중단을 초래한 이상반응은 혈소판감소증 그리고 빈혈(각 3.0%), 그리고 오심(2.4%)이었다.
이상반응으로 인해 환자의 72%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증(40%), 빈혈(23%), 그리고 호중구감소증(15%) 이었다.
표 6과 표7은 이 약을 투여 받은 환자들에서 관찰된 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.a
표 6 PRIMA시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거하여 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응a
| |
1-4등급b |
3-4등급b |
| 이상반응 |
이 약 (n=169) % |
위약 (n=86) % |
이 약 (n=169) % |
위약 (n=86) % |
| 혈액 및 림프계 |
| 혈소판감소증 |
54 |
5 |
21 |
1 |
| 빈혈 |
50 |
28 |
23 |
1 |
| 호중구감소증 c |
36 |
8 |
15 |
1 |
| 백혈구 감소증d |
28 |
11 |
5 |
0 |
| 소화기계 |
| 오심 |
53 |
21 |
1 |
0 |
| 변비 |
31 |
15 |
1 |
1 |
| 구토 |
17 |
9 |
0 |
1 |
| 전신 및 투여부위 |
| 피로 |
48 |
36 |
3 |
0 |
| 대사 및 영양계 |
| 식욕감퇴 |
19 |
5 |
1 |
0 |
| 신경계 |
| 두통 |
22 |
17 |
1 |
0 |
| 어지럼증 |
14 |
13 |
0 |
0 |
| 정신계 |
| 불면증 |
21 |
14 |
0 |
0 |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 급성 신손상 e |
12 |
5 |
1 |
0 |
| 호흡계 |
| 호흡곤란 |
18 |
10 |
0 |
1 |
| 혈관계 |
| 고혈압 |
17 |
9 |
5 |
2 |
a표에 있는 모든 이상반응들은 단일 대표용어를 사용한 오심, 구토, 식욕 감퇴, 두통 그리고 불면증을 제외하고 모두 대표 용어를 사용하였다.
bCTCAE=이상반응 공통용어 기준 버전 4.02
c호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 열성 호중구감소증을 포함한다.
d백혈구감소증, 림프구 수치 감소, 림프구감소증, 백혈구 수치 감소를 포함한다.
e혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 급성 신손상, 신부전증, 혈중 크레아틴 증가를 포함한다.
표 7 PRIMA시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거하여 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 임상 검사치 이상
| 임상 검사치 이상 |
1-4등급 |
3-4등급 |
| 이 약 (n=169) % |
위약 (n=86) % |
이 약 (n=169) % |
위약 (n=86) % |
| 헤모글로빈 감소 |
81 |
70 |
21 |
0 |
| 백혈구수치 감소 |
70 |
36 |
6 |
0 |
| 혈소판수치 감소 |
63 |
15 |
18 |
0 |
| 혈당 수치 상승 |
63 |
56 |
2 |
1 |
| 호중구수치 감소 |
60 |
27 |
15 |
0 |
| 림프구수치 감소 |
52 |
30 |
5 |
4 |
| 알칼리성 인산분해효소 증가 |
43 |
17 |
1 |
0 |
| 마그네슘감소 |
44 |
30 |
0 |
0 |
| 크레아티닌 증가 |
41 |
22 |
0 |
0 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 |
31 |
19 |
1 |
0 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
28 |
15 |
2 |
2 |
② 재발성 난소암에서의 유지요법
이 약 300 mg 1일 1회 단독요법의 안전성은 NOVA시험에서 백금 민감성 재발성 난소암 (난관암, 일차 복막암 포함) 환자 367명에서 연구되었다. NOVA시험에서 이상반응으로 인해 환자의 69%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증 (41%)과 빈혈 (20%)이었다. NOVA시험에서 이상반응으로 인한 영구적 치료중단 발생률은 15%였다. 이러한 환자들에서 이 약에 대한 노출기간 중앙값은 250일이었다.
표 8와 표 9에는 각각 NOVA시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.
표 8 NOVA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응
| |
1-4등급a |
3-4등급a |
| 이상반응 |
이 약 (n=367) % |
위약 (n=179) % |
이 약 (n=367) % |
위약 (n=179) % |
| 혈액 및 림프계 |
| 혈소판감소증 |
61 |
5 |
29 |
0.6 |
| 빈혈 |
50 |
7 |
25 |
0 |
| 호중구감소증b |
30 |
6 |
20 |
2 |
| 백혈구감소증 |
17 |
8 |
5 |
0 |
| 심장 이상 |
| 심계항진 |
10 |
2 |
0 |
0 |
| 소화기계 |
| 오심 |
74 |
35 |
3 |
1 |
| 변비 |
40 |
20 |
0.8 |
2 |
| 구토 |
34 |
16 |
2 |
0.6 |
| 점막염/구내염 |
20 |
6 |
0.5 |
0 |
| 소화불량 |
18 |
12 |
0 |
0 |
| 구강건조 |
10 |
4 |
0.3 |
0 |
| 전신 및 투여부위 |
| 피로/무력증 |
57 |
41 |
8 |
0.6 |
| 대사 및 영양계 |
| 식욕감퇴 |
25 |
15 |
0.3 |
0.6 |
| 감염 |
| 요로감염 |
13 |
8 |
0.8 |
1 |
| 임상검사 |
| AST/ ALT 상승 |
10 |
5 |
4 |
2 |
| 근골격 및 결합조직계 |
| 요통 |
18 |
12 |
0.8 |
0 |
| 신경계 |
| 두통 |
26 |
11 |
0.3 |
0 |
| 어지럼증 |
18 |
8 |
0 |
0 |
| 미각이상 |
10 |
4 |
0 |
0 |
| 정신계 |
| 불면증 |
27 |
8 |
0.3 |
0 |
| 불안 |
11 |
7 |
0.3 |
0.6 |
| 호흡기계 |
| 비인두염 |
23 |
14 |
0 |
0 |
| 호흡곤란 |
20 |
8 |
1 |
1 |
| 기침 |
16 |
5 |
0 |
0 |
| 피부계 및 피하조직 |
| 발진 |
21 |
9 |
0.5 |
0 |
| 혈관계 |
| 고혈압 |
20 |
5 |
9 |
2 |
AST/ALT = 아스파르트산 아미노 전이 효소/알라닌 아미노 전이 효소
aCTCAE=이상반응 공통용어기준 버전 4.02
b호중구감소증은 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 그리고 열성 호중구감소증을 포함한다.
표 9 NOVA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 임상 검사치 이상
| |
1-4등급 |
3-4등급 |
| 임상 검사치 이상 |
이 약 (n=367) % |
위약 (n=179) % |
이 약 (n=367) % |
위약 (n=179) % |
| 헤모글로빈 감소 |
85 |
56 |
25 |
0.5 |
| 혈소판수치 감소 |
72 |
21 |
35 |
0.5 |
| 백혈구수치 감소 |
66 |
37 |
7 |
0.7 |
| 절대 호중구수치 감소 |
53 |
25 |
21 |
2 |
| AST 증가 |
36 |
23 |
1 |
0 |
| ALT 증가 |
28 |
15 |
1 |
2 |
AST=아스파르트산 아미노 전이 효소, ALT=알라닌 아미노 전이 효소
N=환자수;
다음의 이상반응과 임상 검사치 이상이 NOVA 시험에서 이 약을 투여받은 환자 367명 가운데 ≥1 ~ <10%에서 확인되었으나 표에는 포함되어 있지 않다: 빈맥, 말초혈관 부종, 저칼륨혈증, 기관지염, 결막염, 감마-글루타밀 트랜스페라제 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가, 체중감소, 우울증, 코피, MDS/AML.
2) 시판 후 보고된 이상반응
다음 이상 반응들이 이 약 시판 후 사용에서 보고되었다. 이 이상반응들은 규모가 불확실한 환자군에서 자발적으로 보고되어졌기 때문에 믿을 만한 빈도 또는 약물노출과의 상관관계를 추정하는 것이 불가능했다.
혈액 및 림프계 장애 : 범혈구감소증
면역계 장애 : 과민증 (아나필락시스 포함)
신경계 장애 : 가역적 후뇌 병증 증후군 (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
정신장애 : 혼돈/혼미, 환각, 인지 장애 (예: 기억력 장애, 집중력 장애)
호흡기, 흉부, 종격 장애 : 비감염성 폐렴
피부 및 피하 조직 장애 : 광감증
혈관계 장애 : 고혈압 및 고혈압 위기
|
전문/일반
