|
이 약의 안전성 프로파일은 임상 3상, 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구, MAGNITUDE 임상시험(코호트 1, BRCA 변이 양성 피험자, N=113)의 정보를 기반으로 한다.
니라파립/아비라테론 아세테이트/프레드니솔론 투여군 113명 중 10%를 초과하여 발생한 모든 등급의 가장 흔한 이상반응은 빈혈(48.7%), 변비(35.4%), 고혈압(34.5%), 오심(32.7%), 피로(27.4%), 혈소판 감소증(23.9%), 무력증(20.4%), 등허리 통증(19.5%), 식욕 감소(15%), 구토(15.9%), 중성구 감소증(15.9%), 관절통(17.7%), 림프구 감소증(12.4%), 요로 감염(12.4%), 불면(11.5%), 두통(12.4%), 호흡 곤란(13.3%), 기침(12.4%), 복통(13.3%), 말초 부종(13.3%), 저칼륨혈증(12.4%) 및 어지러움(10.6%) 이었다.
가장 흔하게 관찰된 3-4등급 이상 이상반응은 빈혈(29.2%), 고혈압(15%), 혈소판 감소증(9.7%), 중성구 감소증(7.1%), 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(6.2%) 및 림프구 감소증(5.3%) 이었다.
표 3에서는 MAGNITUDE 임상시험에서 위약 투여군(위약/아비라테론 아세테이트/프레드니솔론)과 비교하였을때 이 약 투여군에서 빈도가 1% 이상 절대 증가를 보였거나 관심대상 이상반응을 나타낸다. 이상 반응은 또한 기관계 대분류 및 빈도에 따라 열거하였다. 매우 흔하게 (≥ 1/10); 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10); 흔하지 않게 (≥ 1/1000 to < 1/100); 드물게(≥ 1/10000 to < 1/1000). 각 빈도 그룹 내에서 빈도 감소의 순으로 이상반응이 제시된다.
표 3: MAGNITUDE 임상시험의 이상 반응-코호트 1(BRCA 변이 양성 시험대상자)
| 기관계 대분류 |
이 약 N=113 |
위약 N=112 |
| 이상반응 |
빈도a |
모든등급 % |
3등급 % |
4등급 % |
모든등급 % |
3등급 % |
4등급 % |
| 모든 등급 |
3-4 등급 |
| 감염 및 기생충 감염 |
| 요로 감염 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
12.4 |
2.7 |
0 |
8.9 |
0.9 |
0 |
| 비인두염 |
흔하게 |
|
2.7 |
0 |
0 |
3.6 |
0 |
0 |
| 기관지염 |
흔하게 |
|
2.7 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 결막염 |
흔하게 |
|
1.8 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 패혈증 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
0.9 |
0 |
0.9 |
0 |
0 |
0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
| 빈혈 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
48.7 |
26.5 |
2.7 |
25.9 |
8.9 |
0 |
| 혈소판 감소증 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
23.9 |
4.4 |
5.3 |
8.9 |
2.7 |
0 |
| 중성구 감소증 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
15.9 |
6.2 |
0.9 |
7.1 |
1.8 |
0.9 |
| 림프구 감소증 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
12.4 |
4.4 |
0.9 |
2.7 |
1.8 |
0 |
| 백혈구 감소증 |
흔하게 |
흔하게 |
9.7 |
1.8 |
0 |
3.6 |
0.9 |
0 |
| 대사 및 영양 장애 |
| 식욕 감소 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
15.0 |
1.8 |
0 |
9.8 |
0 |
0 |
| 저칼륨 혈증 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
12.4 |
4.4 |
0.9 |
9.8 |
5.4 |
0 |
| 고중성지방 혈증 |
흔하게 |
|
2.7 |
0 |
0 |
0.9 |
0 |
0 |
| 각종 정신 장애 |
| 불면 |
매우 흔하게 |
|
11.5 |
0 |
0 |
5.4 |
0 |
0 |
| 우울증 |
흔하게 |
|
3.5 |
0 |
0 |
1.8 |
0 |
0 |
| 불안 |
흔하게 |
|
1.8 |
0 |
0 |
3.6 |
0 |
0 |
| 혼돈 상태 |
흔하지 않게 |
|
0.9 |
0 |
0 |
0.9 |
0 |
0 |
| 각종 신경계 장애 |
| 두통 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
12.4 |
0.9 |
0 |
9.8 |
0 |
0 |
| 어지러움 |
매우 흔하게 |
알려지지 않음 |
10.6 |
0 |
0 |
8.9 |
0 |
0 |
| 각종 심장 장애 |
| 두근거림 |
흔하게 |
|
5.3 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 심방세동 |
흔하게 |
흔하게 |
4.4 |
1.8 |
0 |
1.8 |
0 |
0 |
| 빈맥 |
흔하게 |
알려지지 않음 |
1.8 |
0 |
0 |
0.9 |
0 |
0 |
| 심부전b |
흔하게 |
흔하지 않게 |
1.8 |
0.9 |
0.9 |
0 |
0 |
0 |
| 심근 경색 |
흔하지 않게 |
흔하지 않게 |
0.9 |
0 |
0.9 |
0 |
0 |
0 |
| 각종 혈관 장애 |
| 고혈압 |
매우 흔하게 |
매우 흔하게 |
34.5 |
15.0 |
0 |
25.9 |
16.1 |
0 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡 곤란 |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
13.3 |
0.9 |
0 |
7.1 |
1.8 |
0 |
| 기침 |
매우 흔하게 |
|
12.4 |
0 |
0 |
5.4 |
0 |
0 |
| 폐 색전증 |
흔하게 |
흔하게 |
2.7 |
1.8 |
0 |
0.9 |
0.9 |
0 |
| 폐염증 |
흔하게 |
|
1.8 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 각종 위장관 장애 |
| 변비 |
매우 흔하게 |
|
35.4 |
0.9 |
0 |
20.5 |
0 |
0 |
| 오심 |
매우 흔하게 |
|
32.7 |
0.9 |
0 |
20.5 |
0 |
0 |
| 구토 |
매우 흔하게 |
알려지지 않음 |
15.9 |
0 |
0 |
8.0 |
0.9 |
0 |
| 복통c |
매우 흔하게 |
흔하지 않게 |
13.3 |
1.8 |
0 |
11.6 |
0.9 |
0 |
| 소화 불량 |
흔하게 |
|
5.3 |
0 |
0 |
4.5 |
0 |
0 |
| 입 건조 |
흔하게 |
|
4.4 |
0 |
0 |
1.8 |
0 |
0 |
| 복부 팽창 |
흔하게 |
|
3.5 |
0 |
0 |
0.9 |
0 |
0 |
| 구내염 |
흔하게 |
|
2.7 |
0 |
0 |
1.8 |
0 |
0 |
| 간담도 장애 |
| 간 부전d |
흔하게 |
흔하지 않게 |
2.7 |
0.9 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진e |
흔하게 |
|
3.5 |
0 |
0 |
5.4 |
0 |
0 |
| 광민감성 |
흔하지 않게 |
|
0.9 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
| 등허리 통증 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
19.5 |
2.7 |
0 |
24.1 |
1.8 |
0 |
| 관절통 |
매우 흔하게 |
알려지지 않음 |
17.7 |
0 |
0 |
9.8 |
2.7 |
0 |
| 신장 및 요로 장애 |
| 혈뇨 |
흔하게 |
|
8.8 |
2.7 |
0 |
8.0 |
1.8 |
0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 피로 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
27.4 |
4.4 |
0 |
21.4 |
3.6 |
0 |
| 무력증 |
매우 흔하게 |
알려지지 않음 |
20.4 |
1.8 |
0 |
10.7 |
0 |
0 |
| 말초 부종 |
매우 흔하게 |
|
13.3 |
0 |
0 |
8.0 |
0 |
0 |
| 임상 검사 |
| 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가 |
매우 흔하게 |
흔하게 |
12.4 |
5.3 |
0.9 |
9.8 |
3.6 |
0 |
| 체중 감소 |
흔하게 |
흔하지 않게 |
12.4 |
0.9 |
0 |
4.5 |
0.9 |
0 |
| 혈액 크레아티닌 증가 |
흔하게 |
흔하게 |
9.7 |
1.8 |
0 |
4.5 |
0 |
0.9 |
| AST 증가 |
흔하게 |
흔하게 |
6.2 |
1.8 |
0 |
10.7 |
1.8 |
0 |
| ALT 증가 |
흔하게 |
|
6.2 |
0 |
0 |
9.8 |
3.6 |
0 |
| 감마-글루타밀 전이효소 증가 |
흔하게 |
알려지지 않음 |
1.8 |
0 |
0 |
0.9 |
0 |
0 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
| 골절f |
흔하게 |
흔하지 않게 |
6.2 |
1.8 |
0 |
8.9 |
1.8 |
0 |
a 제시된 이상반응 빈도는 임상시험의 위약 대조 기간을 기반으로 한다
b 울혈성 심부전, 폐심장증, 좌심실 기능 이상을 포함한다
c 상복부 통증, 하복부 통증을 포함한다
d 간세포 용해, 간 독성을 포함한다
e 발진, 홍반, 피부염, 반상-구진 발진, 소양성 발진을 포함한다
f 골다공증 및 골다공증 관련 골절을 포함한다
이 약의 단일 성분에 대하여 다음과 같은 이상반응이 보고되었지만 MAGNITUDE 코호트 1에서는 관찰되지 않았다: 근병증, 횡문근 융해, 부신 부전 및 알레르기성 폐포염, 범혈구감소증, 발열성 중성구 감소증, 아나필락시스 반응, 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES), 고혈압 위기 및 급성 골수 백혈병 (AML).
1) 혈액학적 독성
실험실 검사이상을 포함한 혈액학적 독성 (빈혈, 혈소판 감소증 및 중성구 감소증)은 니라파립 (이 약의 구성 성분)으로 인한 가장 흔한 이상반응이다. 이러한 독성은 일반적으로 치료 첫 3개월 이내에 발생했다.
이 약이 사용된 연구에서 다음과 같은 혈액학적 지표가 대상자 선정 기준이었다: 절대 중성구 수 (ANC) ≥ 1500 cells/μL; 혈소판 ≥ 100000 cells/μL 및 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL. 혈액학적 이상반응은 실험실 모니터링 및 용량 조절을 통해 관리되었다 (용법용량, 사용상의 주의사항 참고).
2) 빈혈
빈혈은 MAGNITUDE 임상시험에서 가장 빈번한 이상반응(52.4%) 이었고 가장 흔히 관찰된 사례는 3-4등급 (30.7%)이었다. 빈혈은 치료기간의 초기 (발생시간 중앙값 64일)에 발생하였다. MAGNITUDE 임상 시험에서 투여 일시 중단은 환자의 24.1%에서 발생했고 용량 감소는 13.7%의 환자에서 발생했다. 환자의 27%에서 최소 한 번은 빈혈과 관련된 적혈구 수혈을 받았다. 빈혈로 인해 이 약 치료를 영구 중단한 환자는 소수였다(2.8%).
3) 혈소판 감소증
MAGNITUDE 임상시험에서 치료받은 환자의 24.1%가 혈소판 감소증을 보고하였으며 환자의 8.5%는 3-4등급 혈소판 감소증을 경험하였다. 투여 시작으로부터 혈소판 감소증 최초 발생까지 시간의 중앙값은 71일이었다. MAGNITUDE 임상시험에서 혈소판 감소증은 용량 조절(일시 중단 11.3% 및 감량 2.8%) 및 혈소판 수혈 (3.8%)로 적절하게 관리되었다. (용법용량 참고). 영구 중단은 환자의 0.5%에서 발생했다. MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 1.9%가 동반된 출혈 사례를 경험하였다.
4) 중성구 감소증
MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 16.0%가 중성구 감소증을 경험했으며 환자의 6.6%에서 3-4등급 중성구 감소증이 보고되었다. 첫 번째 투여에서 중성구 감소증이 처음 보고될 때까지 기간의 중앙값은 65일이었다. 중성구 감소증으로 인해 환자의 6.6%가 치료를 일시적으로 중단하였고 1.4%가 용량을 감소시켰다. 중성구 감소증으로 인한 치료 영구 중단은 없었다. MAGNITUDE 임상시험에서 환자의 0.9%가 동반된 감염을 보였다.
5) 고혈압
고혈압은 이 약의 두 구성 성분 모두에 대한 이상반응이며 조절되지 않는 고혈압 (지속되는 수축기 혈압[BP] ≥160mmHg 또는 이완기 혈압[BP] ≥100mmHg) 환자는 모든 병용 연구에서 제외되었다. MAGNITUDE 임상시험 연구에서, 고혈압은 환자의 34.0%에서 보고되었으며 그 중 16.5%는 3등급 이상이었다. 고혈압 발병까지의 기간의 중앙값은 60.5일이었다. 고혈압은 보조 약물로 관리되었다.
환자는 이 약을 시작하기 전에 혈압을 조절해야 하며 치료 기간동안 혈압을 모니터링해야 한다 (사용상의 주의사항 참고).
6) 심장 사건
이 약의 구성 성분인 아비라테론 아세테이트는 무기질 코르티코이드 수치를 증가시키고 심혈관 사건의 위험을 수반한다. 고령뿐만 아니라 이전의 안드로겐차단요법(Androgen-deprivation therapy; ADT) 노출은 심혈관 이환율 및 사망률에 대한 추가적인 위험 요소이다. 무기질 코르티코이드 과다는 고혈압, 저칼륨혈증 및 체액 저류를 유발할 수 있다. MAGNITUDE 임상시험에서는 심근경색, 지난 6개월 내 동맥 및 정맥 혈전증, 중증 또는 불안정 협심증, 또는 NYHA Class II에서 IV 심부전 또는 50% 미만의 심박출률 측정으로 입증된 임상적으로 유의한 심장 질환이 있는 환자는 제외했다. 심부전의 병력이 있는 환자는 임상적으로 최적화되고 적절한 증상 관리가 시행되어야 한다. 심장 기능에 임상적으로 유의한 감소가 있는 경우 이 약의 영구 중단을 고려한다.
MAGNITUDE 임상시험에서 가장 빈번한 주요 심혈관계 부작용 [MACE (허혈성 심장병, 심부전)]은 허혈성 심장병 (5.2%)이었다. 심부전도 환자의 2.8%에서 보고되었다.
또한 환자의 13.2%에서 부정맥이 보고되었으며, 주로 낮은 등급의 두근거림, 빈맥 및 심방성 부정맥이었다.
심장 위험 인자들 (고혈압, 이상 지질 혈증 및 당뇨병 포함)의 관리는 이 약을 투여 받는 환자에서 최적화되어야 하며 이러한 환자는 심장 질환의 징후 및 증상에 대해 모니터링되어야 한다.
7) 간독성
간독성은 이 약의 구성 성분인 아비라테론 아세테이트에 대해 확인된 중요한 규명된 위해성으로 알려져 있다. 아비라테론 아세테이트의 간독성 기전은 완전히 알려지지 않았다. 중등도 및 중증 간 장애 환자(NCI 분류) 및 Child-Pugh Class B 및 C 환자는 이 약의 병용 연구에서 제외되었다.
MAGNITUDE 임상시험 및 모든 병용 임상 시험에서 기저 간염이 있거나 간 기능 검사에서 유의한 이상이 있는 환자를 제외함으로써 간독성 위험을 완화시켰다(혈청 총 빌리루빈 ≤1.5x ULN 또는 직접 빌리루빈 ≤1 x ULN 및 AST 또는 ALT ≤ 3 × ULN인 환자를 임상시험에 포함).
MAGNITUDE 임상시험에서 전체 간독성 발생률은 이 약 투여군(14.2%)과 위약 투여군(12.8%)에서 유사하였다(용법용량, 1.경고 및 5. 일반적 주의사항 참고). 이러한 사례의 대부분은 낮은 등급의 혈청 아미노전이효소 상승이었다. 3등급 사례는 환자의 1.4%에서 발생했고 1명(0.5%)의 환자에서 4등급 사례 및 1명(0.5%)의 환자에서 5등급 사례가 발생했다. 중대한 이상사례(SAE)의 발생률은 1.4%이었다. MAGNITUDE 임상시험에서 간독성 발생까지 기간의 중앙값은 43일이었다. 간독성은 1.9%의 환자에서 투여 일시 중단과 0.9%의 환자에서 용량 감소로 관리되었다. MAGNITUDE 임상시험에서 0.9%의 환자가 간독성으로 인해 치료를 영구 중단했다.
혈청 아미노전이효소는 치료 시작 전, 치료 후 첫 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 매월 측정해야 한다. 이 약으로 치료받은 환자에서 발생하는 비정상적인 간 기능 검사는 치료 일시 중단과 함께 적극적으로 관리해야 한다. 간기능 검사 결과가 환자의 기저치로 회복된 경우에 한하여 치료를 재개해야 한다(용법용량 참고). ALT 또는 AST가 ULN의 20배 초과 상승한 환자는 이 약 투여를 영구 중단한다. 담관 폐색 또는 동시상승을 야기하는 기타 원인들이 없는 상태에서 ALT가 ULN의 3배를 초과하고 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하는 환자는 이 약을 영구적으로 중단한다.
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전문/일반
