| 이상반응 |
1) 이 약의 제제에 사용된 용매 디메틸아세트아미드(DMA)가 잠재적인 암 화학요법제로서 1962년 연구되었다. 제 1상 연구에서 용량 한계 독성은 간 아미노산전이효소(SGOT) 수준의 상승으로 증명되는 간독성과 환각 등의 신경 증상 등이다. 환각은 DMA 투여 완료 후 1일에 발증하는 형태를 나타냈으며, EEG 변화와 관련이 있었다. 환각이 인정되는 최소용량은 이 약 0.8 mg/kg을 매6시간마다 16용량을 투여하는 전처치 요법에 함유된 양의 1.9배이다. 다른 신경독성은 졸림(somnolence), 졸음증(lethargy) 및 착란(confuse) 등이다. 이 약과 함께 관찰된 DMA 및 다른 동반되는 약물들의 신경 및 간독성에 관련성 여부는 불확실하다.
2) 이상반응 정보는 일차적으로 임상 연구(N=61) 및 문헌 조사를 통해 확인된 고용량 경구 부설판 전처치로 무작위 배정, 조절된 연구로부터 얻어졌다.
3) 혈액학적
① 이 약을 권장 용량 및 일정에 따라 사용했을 때, 100%의 환자에서 심한 골수억제를 일으켰다. 조혈모세포 투여에 따라 예방적인 G-CSF를 연구에 참여한 대부분의 환자에게 투여하였을 때, 중앙값인 13일째에 호중구수가 500/㎣ 이상으로 회복되었다. 이 연구에 참가한 환자당 혈소판 수혈 횟수의 중앙값은 6번, 적혈구 수혈 횟수의 중앙값은 4번이었다. 1명(2%)의 환자에서 프로트롬빈 시간이 연장된 것이 보고되었다. 중증의 과립구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 또는 이들의 복합적인 경우도 있다. CBC검사, 감별백혈구수 검사, 혈소판수 검사를 포함한 전체 혈구검사를 치료기간 및 회복될 때까지 자주 모니터되어야 한다.
② 100%의 환자에서 이식후 평균 4일째 절대 호중구수가 0.5×109/L미만으로 감소하였으며, 대부분의 환자에게 G-CSF를 투여하면 동종 이식후 평균 13일째(평균 백혈구 감소 기간 6일째) 회복되었다. 호중구 감소 기간에는 감염에 대한 예방 및 처치를 위해 예방적 또는 경험적인 항균제(세균, 진균, 바이러스)의 사용을 고려하여야 한다. 98%의 환자에서 평균 5~6일째 혈소판 감소증(25,000/㎣ 미만 또는 혈소판 수혈 필요)이 발생하였다. 69%의 환자에서 빈혈(헤모글로빈＜8.0 g/dL)이 발생하였다. 혈소판 및 적혈구 수혈은 의사의 지시에 따라 수행되어야 한다.
4) 신경계
① 이 약의 권장 용법으로 투여 후에 도달한 혈장 약물 수준과 유사한 수준을 일으킬 수 있는 용량으로 고용량 경구용 부설판을 투여한 환자에서 발작이 보고되었다. 페니토인으로 전처치에도 불구하고 이 약의 자가 이식 임상 시험기간 동안 1건(1/42명)의 발작이 보고되었다. 이 증례는 이 약의 마지막 투여 36시간 후, 전처치 처방의 시클로포스파미드투여 기간 동안 일어났다. 이 약의 처치 이전에 항경련제 전처치가 시작되어야 한다. 간질 발작, 뇌손상의 기왕력이 있거나 다른 잠재적인 간질 발작을 일으킬 수 있는 약물을 투여하고 있는 환자에게 이 약의 권장 용량을 투여할 때는 주의를 기울여야 한다.
② 흔히 보고된 경우들은 비특이적이며 전반적인 중추신경계의 이상으로서, 불면 80%, 불안 65%, 어지러움 26%, 우울증 20%였다. 1명의 환자를 제외하고는 경증, 중등증이었다. 1명에서는 중증 불면을 경험하였다. 1명의 환자는 치명적 뇌출혈과 혼수가 발생되었으며 간정맥 폐색성 질환(HVOD)에 따르는 다발성 장기 부전으로 사망하였다. 다른 부작용들은 섬망 1%, 신경과민 1%, 착란 2%, 환각 1%, 초조 1%, 그리고 뇌증 1% 등이었다.
5) 위장관 : 위장관 독성이 많이 나타나며 약제와 관련 있는 것으로 보였으나 중증으로 분류되는 경우는 거의 없었다. 경증/중등증의 오심이 93%의 환자에서, 경증/중등증의 구토가 91%의 환자에서 발생하였고, 골수 이식 후 28일에 걸쳐 중증 오심이 4% 에서 발생하였다. 이 약의 주입 동안, 구토는 골수 이식일에서 4일간의 발생이 38% (39/103) 이었으나 모든 환자는 그 용량을 유지하였다. 구내염은 13% 환자에서 중증, 83%에서 경증/중등증이었고, 6%에서 경증/중등증의 식도염, 중증 식욕부진은16%, 경증/중등증은 64%로 나타났으며, 설사는 6%에서 중증, 74%에서 경증/중등증이었고, 경증/중등증 변비는 31%의 환자에서, 장폐색증은 7%에서 발생하였고 중증은 2%였다. 40%의 환자는 경증/중등증의 소화불량을 경험하였고, 2%의 환자는 경증 토혈을 경험하였으며, 경증/중등증의 직장출혈은 24%의 환자에서 나타났고, 1 명의 환자는 중증의 심각한 위장관 출혈을 경험하였다.
6) 간 : 고빌리루빈혈증이 37%환자에서 관찰되었고 3%에서 생명을 위협할 정도였으며, 간정맥 폐색성 질환(HVOD)과 연관되었다. 중증은 8%, 경중/중등증은 26%에서 관찰되었으며, 이 중 이식편 대 숙주 질환(GVHD)과 관련된 환자가 6명이었다. 중증의 sGPT 상승은 2% 환자에서, 경증/중등증의 sGPT 상승은 23%의 환자에서 관찰되었고, sGOT는 환자의 10%에서 증가되었으며, alkaline phosphatase 상승은 12%에서 경증/중등증이었다. 경증/중등증의 황달은 8%환자에서 나타났으며, 이식편대 숙주 질환(GVHD)이나 간정맥 폐색성 질환(HVOD)과 연관된 경우가 4%였다. 경증/중등증 간비대는 5%의 환자에서 보였다.
7) 간정맥 폐색성 질환(Hepatic veno-occlusive disease, HVOD)
① 간정맥 폐색성 질환(HVOD)은 이식전 치료의 합병증의 가능성이 있다. 6%의 환자 (6/103)가 경험했으며 2%가 치명적이었고, 2%가 중증, 2%가 중등증이었다.
② 최근의 문헌에 의하면 시간 곡선에 대한 혈장 농도하의 높은 부설판 면적(AUC) 수준(>1,500㎛·min)이 진행성 간정맥 폐색성 질환의 위험성을 높일 수 있다고 제시한다. 선행 방사선 치료, 3회 이상의 암화학요법치료 혹은 선행 조혈모세포 이식을 받은 환자에서, 권장 용량과 일정에 따른 경우에도 간정맥 폐색성 질환의 가능성이 증가될 수 있다. 간정맥 폐색성 질환이 동종 이식시 이 약을 투여한 환자의 8.2%(5/61례)에서 진행되었으며, 2/5례(40%)가 사망하였다. Jones criteria가 이 임상시험에서 간정맥 폐색성 질환의 진단(고빌리루빈혈증, 다음 3가지 증상중 2증상: 통증성 간종양, 5% 이상 체중증가 또는 복수증)에 사용되었다. 무작위 배정, 조절 연구로부터의 문헌에 보고된 간정맥 폐색성 질환의 발생률은 7.7% ~ 12%였다.
8) 이식편 대 숙주 질환(Graft-versus-host disease, GVHD) : 이식편 대 숙주 질환(GVHD)은 동종 이식을 받은 환자의 15% (9/61) 에서 발생하였는데, 2%에서 중증, 13%에서 경증/중등증을 보였고, 이식 후 28일에는 3%의 환자가 심각한 이식편 대 숙주 질환을 나타내었다.
9) 부종 : 71%의 환자에서 부종, 혈량과다증, 체중증가를 나타내었다. 모든 경우가 경증/중등증이었으며, 한명의 환자에서 중등증의 모세혈관 누출 증후군을 보였다.
10) 감염/발열 : 39%의 환자(40/103)가 한가지 이상의 감염을 경험했으나, 83%(33/40)는 경증이나 중등증이었다. 폐렴으로 인하여 1%의 환자는 치명적이었고, 3%에서 생명을 위협할 정도였다. 다른 감염들은 3%에서 중증을 보였다. 발열은 87%의 환자에서 보고되었는데, 경증/중등증은 84%, 중증은 3%였다. 47%의 환자가 오한을 경험했으며, 그 중 46%가 경증/중등증, 1%가 중증이었다.
11) 심혈관계
① 경증/중등증 빈맥은 50%의 환자에서 나타났으며, 다른 심박동 이상은 모두 경증/중등증 이었다. 부정맥은 3%의 환자가 경험하였는데, 심방세동이 2%, 심실기외수축이 1%, 서맥 1%, 경증/중등증의 혈전증이 27%환자에서 나타났으며, 흔히 중심정맥 카테터와 관련이 있었다. 1명의 환자는 증증의 대퇴동맥 혈전증을 경험하여, 항응고 치료로 조절되었다.
② 고혈압은 25%의 환자에서 관찰되었으며 1%는 중증 고혈압이었다. 저혈압은 17%의 환자에 보였으며 2%가 중증이었고, 경증 혈관확장은 23%환자에서 보고되었다. 기타 심혈관계 부작용으로는 경증 심비대, 경증 심전도 이상, 중등증 심막삼출, 중등증 심박출 저하, 중등증 심낭염 등이 있었다. 모든 경우 3% 이하의 발생률이었고, 주로 시클로포스파미드 투여 후에 나타난 것으로 보고되었다.
③ 조혈모세포 이식을 위한 전처치 요법으로 고용량 경구 부설판 및 시클로포스파미드를 투여 받은 소아 지중해성 빈혈 환자 (8/400 또는 2%)에 있어서 심장 압박이 보고되었다. 8명의 소아 중 6명이 사망하였으며 2명이 신속한 심막천자로 살아났다. 복통 및 구토가 대부분의 환자에 있어서 압박으로 진행하였다. 이 약의 임상시험에서 투여된 환자 중 심장압박을 경험한 환자는 없었다.
12) 폐
① 경증/ 중등증 호흡곤란은 22%, 중증은 2%였다. 1명의 환자는 중증 과호흡을 보였고, 4%의 환자는 경증/ 중등증이었다. 호흡부전은 2명의 환자에서 발생되었는데, 간정맥 폐색성 질환(HVOD), 뇌출혈 및 폐렴과 관련되었다. 경증/중등증의 비염과 기침이 44%와 36% 환자에서 나타났으며 대부분 경증이었다. 비출혈은 경증은 22%에서, 중등증은 1%에서 관찰되었다. 폐포 출혈은 1%에서 있었고, 중증이 1%로서 생명을 위협할 정도였다. 이 외의 폐의 문제들은 경증이나 중등증으로서 호흡음 이상이 34%, 인두염 27%, 딸꾹질 17%, 천식 7%, 무기폐 3%, 늑막 삼출 3%, 그리고 저산소증 1%였다.
② 폐섬유증을 동반한 기관지 폐 이형성증은 만성적 부설판 치료 후 드물게 발생한 합병증이다. 평균 증상 발현은 치료 4년 이후였다(4개월에서 10년).
13) 신장 : 크레아티닌은 17%환자에서 경증/중등증으로 증가하였다. BUN은 2%의 환자에서 증가하였으며 1%에서는 중증이었다. 13%의 환자가 배뇨곤란을, 11%가 핍뇨를, 9%가 혈뇨를 경험하였다. 모든 경우 1%의 혈뇨를 제외하고는 경증이나 중등증이었다. 중등증 신부전은 2%이 환자에서 보고되었다.
14) 피부 : 경증/중등증 발진이 50%에서, 경증 소양증이 29%에서 보고되었다. 탈모는 12%에서 경증, 3%에서 중등증이었다. 경증 수포성 발진은 8%에서 나타났고, 경증/중등증 반구진성 발진은 7%에서 보고되어 있다.
15) 대사성 : 57%의 환자에서 고혈당이 발생되었으며, 5%에서 중증이었다. 반수 이상의 환자는 다소의 전해질 불균형을 경험하였으며, 대체로 전해질이 감소되는 경향으로서 심각한 경우는 없었다. 경증/중등증 저마그네슘혈증이 64% 환자에서, 경증/중등증 저칼륨혈증이 57%에서, 중증 저칼륨혈증은 1%에서 나타났으며, 경증/중등증 저칼슘혈증이 40%에서, 중증 저칼슘혈증은 3%에서 보고되었다. 저인산혈증은 21%에서 경증/중등증으로 관찰되었으며, 경증/중등증 저나트륨혈증이 3%에서 발생하였다.
16) 기타 : 두통: 경증/중등증 65%, 중증 4%, 복통: 경증/중등증 61%, 중증 2%, 무력증: 경증/중등증 56%, 중증 1%, 비특이적 통증: 경증/중등증 40%, 중증 1%, 알레르기 반응: 경증/중등증 31%, 중증 1%, 주사부위 염증: 경증 23%, 주사부위 통증: 경증/중등증 17%, 흉통: 경증/중등증 23%, 요통: 경증/중등증 18%, 근육통: 경증/중등증 17%, 그리고 관절통: 경증/중등증이 13%였다.
표1. 자가 혹은 동종 조혈모세포 이식환자(n=103)에서 전처치 요법으로 이 약을 투여한 경우 혈액학적 이상사례(20%)의 발생 요약
| 혈액학적 이상사례 |
발생율(환자수) |
| 빈혈 3도(Hgb 6.5-7.9g/dL) 4도(Hgb 6.5g 미만/dL) |
62(64) 6(6) |
| 백혈구 감소증 3도(1,000-1,900세포/㎣) 4도(1,000세포미만) |
0 96(99) |
| 혈소판 감소증 3도(25-49세포/㎣) 4도(25세포미만) |
2(2) 91(94) |
| 환자당 혈소판 수혈 회수 자가이식(n=41) 동족이식(n=60) |
3 6 |
| 환자당 적혈구 수혈 회수 자가이식(n=37) 동족이식(n=53) |
3 4 |
표2. 자가 혹은 동종조혈모세포이식(n=103)후 28일까지 비혈액학적 이상사례 발생(20%이상)요약
| 비혈액학적 이상사례 |
발생율 |
| 전신적 |
발열 두통 복통 무기력 오한 통증 알레르기 반응 전신부종 주사부위 염증 흉통 |
87 69 62 56 47 41 32 27 23 22 |
| 심혈관계 |
빈맥 혈전증 고혈압 혈관확장 |
50 27 25 23 |
| 소화기계 |
오심 구내염(점막염) 구토 식욕부진 설사 소화불량 변비 직장질환 |
97 96 91 80 80 40 31 24 |
| 대사 및 영양장애 |
저마그네슘혈증 저칼륨혈증 고혈당 저칼슘혈증 고빌리루빈혈증 부종 간효소(sGPT) 증가 저인산혈증 |
64 58 57 43 37 37 25 21 |
| 신경계 |
불면 불안 어지러움 우울 |
80 65 26 20 |
| 호흡기계 |
비염 기침 폐질환 인두염 비출혈 호흡곤란 |
44 36 34 27 23 23 |
| 피부 |
발진 소양증 |
50 29 |
독성의 경중에 관계없이 기술한 것임
표3. 혈모세포 이식전 고용량 경구 busulfan 투여 시 비혈액학적 이상사례 발생 결과
(43가지 연구 결과 종합)
| 비혈액학적 이상사례 |
%발생율(환자수) |
| 구내염, 점막염 발열 오심/구토 발진 설사 급성 이식편 대 숙주질환(GVHD) 만성 이식편 대 숙주질환(GVHD) 감염 출혈성 방광염 간정맥 폐색성 질환(HVOD) 간질성 폐렴 간질 발작 |
85(483/571) 83(379/457) 72(52/172) 67(38/57) 58(28/48) 45(187/413) 35(301/848) 31(128/407) 15(149/968) 13(153/1196) 11(45/415) 3(15/482) |
국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 723명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상사례의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 723명 모두에게서 총 2,778건이 보고되었으며, 보고된 이상사례 중 약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 약물이상반응 발현율은 98.89%(715명/723명, 총 2,503건)로 ‘백혈구감소증' 98.89%(715명/723명), ‘혈소판감소증' 98.48%(712명/723명), ‘빈혈' 39.00%(282명/723명), ‘SGPT 상승' 11.07%(80명/723명), ‘구내염' 10.93%(79명/723명), 'SGOT 상승' 9.96%(72명/723명), ‘오심' 9.13%(66명/723명), ‘림프구감소증' 7.75%(56명/723명), ‘고빌리루빈혈증' 7.47%(54명/723명), ‘구토' 6.78%(49명/723명)의 순으로 조사되었다. 신체기관별로 분류하면 다음과 같다.
• 혈액/림프계: 백혈구감소증, 림프구감소증, 호중구감소증, 과립구감소증, 범혈구감소증, 혈소판감소증, 응고장애, 빈혈
• 위장관계: 구내염, 오심, 구토, 설사, 점막염, 복통, 소화불량, 식욕부진, 위장관 출 혈, 췌장염, 식도염, 장폐색증
• 간 및 담도계: SGPT, SGOT 상승, 고빌리루빈혈증, 간효소 증가, 간정맥 폐색성 질환 (HVOD), 간비대, 간기능이상, 황달, 간염, 간비비대, 감마-GT 이상, 문맥부종
• 전신: 발열, 복수, 흉통, 아나필락시양 쇼크, 패혈증, 단순포진 감염
• 피부 및 부속기관: 발진, 피부염, 피부병변
• 요로계: 비단백질소증가, 혈뇨, 크레아티닌 증가, 급성 신부전, 신부전, BUN 증가, 신장염
• 호흡기계: 폐렴, 호흡곤란, 인두염, 폐부종, 폐포출혈, 호흡부전, 후두염
• 대사 및 영양: 체중증가(간정맥 폐색성 질환(HVOD)에 의한 증상), 저칼륨혈증, 고혈당 증, ALP 증가, 알부민저하, 고나트륨혈증, 저칼슘혈증
• 중추 및 말초신경계: 두통, 어지러움, 경련, 안구진탕증
• 심혈관계: 고혈압, 뇌증, 심부전
• 혈관: 뇌출혈
• 정신신경계: 불면, 환각
• 심근, 심내막, 심막: 승모판부전증
• 주사부위: 중심정맥관 감염
• 기타: 이식편 대 숙주반응
약과의 인과관계가 있는 것으로 보고된 약물이상반응 중 예상치 못한 약물이상반응으로는 ‘응고장애', ‘간비비대', ‘피부 병변', ‘알부민 저하', ‘안구진탕증', ‘심부전', ‘승모판부전증'이 각 0.14%(1명/723명)으로 총 0.97%(7명/723명, 7건)가 보고되었다. 중대한 약물이상반응으로 보고된 사례는 ‘패혈증’, ‘백혈구감소증'이 각 1.52%(11명/723명), ‘간정맥 폐색성 질환(HVOD)'이 0.97%(7명/723명), ‘이식편 대 숙주반응'이 0.83%(6명/723명), ‘호중구감소증', ‘혈소판감소증', ‘급성 신부전', ‘폐렴', ‘뇌출혈'이 각 0.69%(5명/723명), ‘고빌리루빈혈증’이 0.41%(3명/723명), ‘림프구감소증’, ‘범혈구감소증’, ‘위장관출혈’, ‘폐포출혈’, ‘감염’이 각 0.28%(2명/723명), ‘응고장애’, ‘빈혈’, ‘점막염’, ‘간기능이상’, ‘황달’, ‘발열’, ‘아나필락시스성쇼크’, ‘비단백질소증가’, ‘크레아티닌 증가’, ‘신부전’, ‘BUN증가’, ‘호흡곤란', '폐부종', ‘호흡부전’, ‘심부전’, ‘중심정맥관 감염’이 각 0.14%(1명/723명) 등 총 48명에서 89건이 보고되었다.
외국에서의 시판 후 경험
이 약의 시판 후 경험에서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 이러한 이상반응은 불특정 인구집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물과의 인과관계를 확립하는 것이 일반적으로 가능하지는 않다.
• 혈액 및 림프계 : 발열성호중구감소증
• 위장관계: 치아형성저하증
• 대사 및 영양계: 종양용해증후군
• 혈관계: 미세혈관혈전증 (TMA)
• 감염: 중증의 세균성, 바이러스성(예: cytomegalovirus viremia), 진균성 감염, 패혈증
• 호흡기계: 폐 고혈압
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전문/일반
