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1) 안전성 프로파일의 전반적인 요약
셀루메티닙 단독요법의 안전성은 수술이 불가능한 총상 신경섬유종을 동반한 신경섬유종증 1형 환자를대상으로 한 4개의 연구에서 수집된 소아 환자 126명(1일 2회 캡슐, 20~30 mg/m2)에 대한 통합 안전성 집단에서[신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 집단으로, SPRINT 1상(D1532C00057, N=24), SPRINT 2상 계층 1 (D1532C00057, N=50), 중국 1상 연구; 소아 집단 (D1346C00011, N=16), 일본 1상 연구(D1346C00013, N=12), 및 1상 식사 영향 연구(D1346C00015, N=24)의 안전성 데이터가 포함됨], 그리고 2개의 연구에서 수집된 수술이 불가능한 총상 신경섬유종을 동반한 신경섬유종증 1형 환자에 대한 153명의 성인 환자(1일 2회 캡슐, 25 mg/m2)에 대한 통합 안전성 집단에서 평가되었다[신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 집단으로, 3상 KOMET 연구(D134BC00001, N=137) 및 중국 1상 연구; 성인 집단(D1346C00011, N=16)의 안전성 데이터가 포함됨].
신경섬유종증1형 총상 신경섬유종 소아 집단에서 셀루메티닙 치료의 총 기간 중앙값은 약 27개월 (범위: <1 ~ 97개월)이었고, 환자의 57%가 24개월이 넘는 동안 그리고 40%가 36개월이 넘는 동안 셀루메티닙 치료에 노출되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 집단에서 셀루메티닙 치료의 총 기간 중앙값은 약 15개월 (범위: <1 ~ 32개월)이었고, 환자의 53.6%가 12개월 이상 그리고 12%가 24개월이 넘는 동안 셀루메티닙 치료에 노출되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 집단에서 모든 등급의 가장 흔한 이상반응(발생률≥ 40%)은 구토(61.9%), 여드름양 발진(60.3%), 설사(56.3%), 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가(54%), 구역(52.4%), 손발톱주위염(50%), 건성 피부(44.4%), 발열(43.7%) 및 구내염(40.5%)이었다. 투여 중지 및 용량 감량으로 이어진 이상사례는 각각 61.9%, 27.8%의 환자에서 보고되었다. 총 47.6%의 환자가 셀루메티닙의 용량 변경(투여중지 또는 감량)으로 이어진 이상반응을 경험하였다. 셀루메티닙의 용량 변경으로 이어진 이상반응(발생률≥ 5%)은 구토(19.8%), 손발톱주위염(15.9%), 구역(11.1%), 설사(8.7%), 발열(6.3%) 및 발진(여드름양 및 비여드름양 각각 5.6%)이었다. 치료 중단으로 이어진 이상반응은 4.8%의 환자에서 보고되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 집단에서 모든 등급의 가장 흔한 이상반응(발생률≥ 20%)은 여드름양 발진(58.2%), 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가(36.6%), 설사(28.1%) 및 발진(여드름양이 아닌)(24.2%)이었다. 투여 중지 및 용량 감량으로 이어진 이상사례는 각각 32.7%, 11.8%의 환자에서 보고되었다. 총 24.2%의 환자가 셀루메티닙의 용량 변경(투여 중지 또는 감량)으로 이어진 이상반응을 경험하였다. 셀루메티닙의 용량 변경으로 이어진 이상반응(발생률≥ 5%)은 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가(5.2%)였다. 치료 중단으로 이어진 이상반응은 1.3%의 환자에서 보고되었다.
2) 이상반응 표
총상신경섬유종을 동반한 신경섬유종증 1형 환자를 대상으로 한 셀루메티닙 소아 및 성인 연구에서 확인된 이상반응이 표 7에 제시되어 있다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류 (System Organ Class, SOC)에 따라 정리되어 있다. 각각의 SOC 내에서 대표 용어는 빈도가 감소하는 순에 이어 중대성이 감소하는 순으로 배열되어 있다. 이상반응 발생 빈도는 다음과 같이 정의되어 있다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000) 및 단일 보고를 포함한 빈도불명 (사용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).
표 7. 신경섬유종증 1형 총상신경섬유종 연구에서 보고된 약물이상반응
| MedDRA SOC 및 MedDRA 용어 |
소아 집단a (N = 126) |
성인 집단b (N = 153) |
| 전체 빈도 (모든 CTCAE 등급) c |
CTCAE 3등급 이상의 빈도d |
전체 빈도 (모든 CTCAE 등급) c |
CTCAE 3등급 이상의 빈도e |
| 각종 눈 장애 |
| 시야 흐림 |
흔하게 (9%) |
- |
흔하게 (3%) |
- |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
| 호흡 곤란* |
흔하게 (6%) |
- |
흔하게 (3%) |
흔하게 (1%) |
| 각종 위장관 장애 |
| 구토 |
매우 흔하게 (62%) |
흔하게 (7%) |
매우 흔하게 (18%) |
- |
| 설사 |
매우 흔하게 (56%) |
매우 흔하게 (10%) |
매우 흔하게 (28%) |
- |
| 구역 |
매우 흔하게 (52%) |
흔하게 (2%) |
매우 흔하게 (16%) |
- |
| 구내염 * |
매우 흔하게 (41%) |
흔하게 (1%) |
매우 흔하게 (13%) |
흔하게 (1%) |
| 변비 |
매우 흔하게 (25%) |
- |
흔하게 (9%) |
- |
| 입 건조 |
흔하게 (4%) |
- |
흔하게 (7%) |
- |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
| 발진 (여드름양) * |
매우 흔하게 (60%) |
흔하게 (2%) |
매우 흔하게 (58%) |
흔하게 (2%) |
| 손발톱주위염 |
매우 흔하게 (50%) |
매우 흔하게 (10%) |
매우 흔하게 (18%) |
흔하게 (3%) |
| 건성 피부 |
매우 흔하게 (44%) |
흔하게 (1%) |
매우 흔하게 (13%) |
- |
| 발진 (여드름양이 아닌) * |
매우 흔하게 (39%) |
흔하게 (2%) |
매우 흔하게 (24%) |
흔하게 (1%) |
| 모발 변화* |
매우 흔하게 (29%) |
- |
매우 흔하게 (16%) |
- |
| 전신 장애 |
| 발열 |
매우 흔하게 (44%) |
흔하게 (5%) |
흔하게 (5%) |
흔하게 (1%) |
| 무력증 사례* |
매우 흔하게 (37%) |
- |
매우 흔하게 (13%) |
- |
| 말초부종 * |
매우 흔하게 (18%) |
- |
매우 흔하게 (16%) |
- |
| 안면부종 * |
흔하게 (9%) |
- |
흔하게 (4%) |
- |
| 임상 검사 f |
| 혈액 크레아틴 인산 활성 효소(CPK) 증가 |
매우 흔하게 (54%) |
흔하게 (6%) |
매우 흔하게 (37%) |
흔하게 (6%) |
| 아스파르트산 아미노 전이 효소(AST) 증가 |
매우 흔하게 (37%) |
흔하게 (2%) |
매우 흔하게 (18%) |
흔하게 (1%) |
| 헤모글로빈 감소 * |
매우 흔하게 (35%) |
흔하게 (2%) |
매우 흔하게 (11%) |
흔하게 (2%) |
| 혈액 알부민 감소 * |
매우 흔하게 (35%) |
- |
흔하게 (4%) |
- |
| 알라닌 아미노 전이 효소(ALT) 증가 |
매우 흔하게 (29%) |
흔하게 (2%) |
매우 흔하게 (14%) |
흔하게 (1%) |
| 박출률 감소 |
매우 흔하게 (21%) |
흔하게 (1%) |
흔하게 (7%) |
흔하게 (1%) |
| 혈액 크레아티닌 증가 |
매우 흔하게 (19%) |
흔하게 (1%) |
흔하게 (1%) |
- |
| 혈압 증가* |
매우 흔하게 (11%) |
- |
흔하게 (3%) |
흔하게 (1%) |
a NF1-PN 소아 집단 데이터(N = 126)는 SPRINT 1상 (D1532C00057, N = 24), SPRINT 2상 계층 1 (D1532C00057, N = 50), 중국 1상 연구; 소아 집단 (D1346C00011, N = 16), 일본 1상 연구 (D1346C00013, N = 12), 및 1상 식사 영향 연구 (D1346C00015, N = 24)에서 집계된 것이다. ADR 표 7에서는 빈도 비율 숫자가 다음의 정수로 반올림되어 표시된다.
b NF1-PN 성인 집단 데이터(N = 153)는 KOMET 연구 (D134BC00001, N = 137)와 중국 1상 연구; 성인 집단 (D1346C00011, N = 16)에서 집계된 것이다. ADR 표 7에서는 빈도 비율 숫자가 다음의 정수로 반올림되어 표시된다.
c CTCAE v4.03를 따른 SPRINT 소아 연구를 제외하고 모든 연구는 CTCAE v5.0을 따름.
d 모든 사례는 CTCAE 3등급이었지만, CTCAE 4등급 사례인 혈액 CPK 증가 2건 및 CTCAE 4등급 사례인 혈액 크레아티닌 증가 1건은 예외였다. 사망은 없었다.
e 모든 사례는 CTCAE 3등급이었지만, CTCAE 4등급 사례인 발열 1건 및 CTCAE 4등급 사례인 혈액 CPK 증가 4건은 예외였다. 사망은 없었다.
f
SPRINT 연구에서 모든 실험실 수치 이상은 이상사례(AEs)로 보고되었다. 신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 및 성인 집단에 포함된 다른 연구에서는 실험실 수치 이상이 중대한 이상사례(SAE) 기준을 충족하거나 치료 중단을 초래했거나, 연구자가 판단했을 때 임상적으로 의미가 있는 경우에만 이상사례로 보고되었다.
MedDRA version 26.1
CPK = creatine phosphokinase; AST = aspartate aminotransferase; ALT = alanine aminotransferase.
* 개별적인 대표 용어 (PT)의 분류에 기반한 약물이상반응:
무력증 사례: 피로, 무력증
혈액 알부민 감소: 저알부민 혈증, 혈액 알부민 감소.
호흡 곤란: 노작성 호흡 곤란, 호흡 곤란, 안정 시 호흡 곤란
안면 부종: 안와 주위 부종, 안면 부종, 입술 종창, 눈꺼풀 부종, 얼굴 종창
헤모글로빈 감소: 빈혈, 헤모글로빈 감소
모발 변화: 탈모증, 모발색 변화
혈압 증가: 고혈압, 혈압 증가
말초부종: 말초부종, 부종, 국소 부종, 말초종창
발진 (여드름양): 여드름양 피부염, 여드름, 모낭염
발진 (여드름양이 아닌): 반상-구진발진, 구진발진, 발진, 홍반성발진, 반상발진, 소양성 발진
구내염: 구내염, 입 궤양 형성, 아프타성 궤양, 치은 종창
3) 선택된 이상반응
① 좌심실 박출률 감소
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 좌심실 박출률 감소(대표 용어: 박출률 감소)가 26명 (20.6%) 환자에서 보고되었으며, 이 중 25명 (19.8%) 환자는 CTCAE 2등급의 사례가 보고되었고, 1명(0.8%)에서 CTCAE 3등급의 사례가 보고되었다. 4명(3.2%)의 환자가 좌심실 박출률 감소로 인해 용량 감량이 이루어졌고, 2명 (1.6%)의 환자에서 좌심실 박출률 감소로 인해 투여를 중지했다. 분석 시점에서, 26명 중 20명이 회복된 상태였다. 최고 CTCAE 등급 좌심실 박출률 감소의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 283일(약 9개월)[지속 기간 중앙값은 110.5일(약 4개월)]이었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 좌심실 박출률 감소(대표 용어: 박출률 감소)가 10명 (6.5%) 환자에서 보고되었으며, 이 중 1명 (0.7%) 환자는 CTCAE 3등급의 사례가 보고되었다. 2명 (1.3%)의 환자에서는 좌심실 박출률 감소로 인해 투여를 중지했다. 분석 시점에서, 10명 중 7명이 회복된 상태였다. 최고 CTCAE 등급 좌심실 박출률 감소의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 169일(약 6개월)[지속 기간 중앙값은 112.5일(약 4개월)]이었다.
베이스라인 시에 좌심실 박출률이 기관의 정상 하한치보다 낮은 환자는 주요 시험에 포함되지 않았다.
좌심실 박출률의 감소는 치료 중지, 용량 감소 또는 치료 중단으로 관리해야 한다 (‘용법·용량’ 및 ‘1. 경고’ 참조).
② 시야 흐림
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 11명 (8.7%) 환자에게 시야 흐림의 CTCAE 1 및 2등급 사례가 보고되었다. 환자2명(1.6%)은 투여 중지가 필요했다. 분석 시점에서 11명 중 10명이 회복된 상태였다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 5명 (3.3%) 환자에게 시야 흐림의 CTCAE 1 등급 사례가 보고되었다. 환자1명(0.7%)은 투여 중지가 필요했다. 모든 사례는 용량 감소 없이 관리되었으며, 분석 시점에서 5명 모두가 회복된 상태였다.
환자가 새로운 시각 장애를 보고하는 경우 완전한 안과학적 평가가 권장된다. 망막 독성은 치료 중지, 용량 감소 또는 치료 중단으로 관리할 수 있다 (‘용법·용량’ 및 ‘1. 경고’ 참조).
③ 손발톱주위염
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 63명 (50%) 환자에게 손발톱주위염이 보고되었다. 최고 CTCAE 등급 손발톱주위염의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 375일(약 12개월)이었으며, 해당 사례의 지속 기간 중앙값은 55일(약 2개월)이었다. 환자 51명(40.5%)의 최대 CTCAE 등급은 1 또는 2이었다. 환자 12명 (9.5%)에서 3등급 사례가 발생하였다. 환자 18명 (14.3%)은 손발톱주위염으로 인해 투여 중지가 필요했고, 환자 9명(7.1%)은 손발톱주위염으로 인해 용량 감량이 이루어졌다. 환자 1명(0.8%)은 손발톱주위염으로 인해 치료가 중단되었다. 분석 시점에서 63명 중 50명이 회복된 상태였다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서는 27명 (17.6%)환자에게 손발톱주위염이 보고되었다. 최고 CTCAE 등급 손발톱주위염의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 165일(약 5개월)이었으며, 최고 등급 사례의 지속 기간 중앙값은 63.5일(약 2개월)이었다. 환자 22명(14.4%)의 최대 CTCAE 등급은 1 또는 2이었다. 환자 5명 (3.3%)에서 3등급 사례가 발생하였다. 환자 1명(0.7%)은 손발톱주위염으로 인해 투여 중지가 필요했고, 환자 4명(2.6%)은 손발톱주위염으로 인해 용량 감량이 이루어졌다. 손발톱주위염으로 인해 투여가 중단된 환자는 없었다. 분석 시점에서 27명 중 14명이 회복된 상태였다.
④ 혈액 크레아틴 인산활성효소 (CPK) 증가
신경섬유종증1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 혈액CPK 증가가 68명 (54%)에서 발생했다. 최고 CTCAE 등급 혈액CPK 증가의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 112일(약4개월)이고, 해당 사례의 지속 기간 중앙값은 126일(약4개월)이었다. 61명 (48.4%)은 최고 CTCAE 등급이 1 또는 2등급이었다. 최고 CTCAE 3등급 사례는 5명 (4%) 환자에게 발생하였고, CTCAE 4등급 사례는 2명 (1.6%) 환자에게 발생하였다. 5명(4.0%)은 혈액CPK 증가로 인해 투여 중지가 필요하였으며, 이들 모두 용량 감량이 요구되었다. 분석 시점에서 68명 중 54명이 회복된 상태였다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서는 혈액 CPK 증가가 56명 (36.6%)에서 발생했다. 최고 CTCAE 등급 혈액 CPK 증가의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 99일(약 3개월)이고, 사례의 지속 기간 중앙값은 116.5일(약4개월)이었다. 47명 (30.7%) 환자는 최고 CTCAE 등급이 1 또는 2등급이었다. 최고 CTCAE 3등급 사례는 5명 (3.3%) 환자에게 발생하였고, CTCAE 4등급 사례는 4명 (2.6%) 환자에게 발생하였다. 6명(3.9%)은 혈액CPK 증가로 인해 투여 중지가 필요하였으며, 3명(2.0%)은 용량 감량이 요구되었다. 분석 시점에서 56명 중 26명이 회복된 상태였다.
⑤ 위장관 독성
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 구토 (78명, 61.9%), 설사 (71명, 56.3%), 구역 (66명, 52.4%), 구내염 (51명, 40.5%) 및 변비 (31명, 24.6%)가 가장 많이 보고된 위장관 사례였다. 대부분의 사례는 CTCAE 1 또는 2등급이었다. CTCAE 3등급 사례는 설사 (13명, 10.3%), 구토 (9명, 7.1%), 구역 (2명, 1.6%), 그리고 구내염 (1명, 0.8%)에서 보고되었다. 구토가 있는 25명(19.8%), 구역이 있는 14명(11.1%), 설사가 있는 11명(8.7%), 구내염이 있는 6명(4.8%)에서 투여 중지가 필요하였다. 설사 이상반응이 있는 환자 1명에서 용량 감량이 이루어졌고, 구내염 이상반응이 있는 환자 2명에서도 용량 감량이 발생하였다. 설사, 구역 및 구내염의 사례로 인해 각 1명의 환자가 치료 중단되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 설사 (43명, 28.1%), 구토 (27명, 17.6%), 구역 (24명, 15.7%) 및 구내염 (20명, 13.1%)이 가장 많이 보고된 위장관 사례였다. 대부분의 사례는 CTCAE 1 또는 2등급이었다. 1명 (0.7%) 환자에서 CTCAE 3등급 구내염 사례가 보고되었다. 구역과 구토 각 2명 (1.3%)과 설사와 구내염 각 1명 (0.7%)에서 투여 중지가 필요하였다. 구역과 구내염 이상반응이 있는 1명 (0.7%)환자에서 용량 감량이 발생하였다. 한 환자가 구역으로 인해 치료 중단되었다.
⑥ 피부 독성
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 발진(여드름양)이 76명 (60.3%) 환자에게 관찰되었으며[최고CTCAE 등급 사례의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 29일(약 1개월), 지속 기간 중앙값은 176일(약 6개월)]. 73명 (57.9%) 환자는 최고 CTCAE 등급이 1 또는 2등급인 사례를 보고하였다. CTCAE 3등급 사례는 3명 (2.4%) 환자에게 보고되었다. 4명(3.2%) 환자에서는 발진(여드름양)으로 인해 투여 중지가 발생하였고, 3명(2.4%) 환자에서는 여드름양 발진으로 인해 용량 감량이 이루어졌다. 발진(여드름양이 아닌)이 49명(38.9%) 환자에게 관찰되었으며, 이 중 대부분(46명, 36.5%)이 CTCAE 1 또는 2등급이었다.
신경섬유종증1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 발진(여드름양)이 89명 (58.2%) 환자에게 관찰되었으며[최고 CTCAE 등급 사례의 최초 발현까지의 시간 중앙값은 12일, 지속 기간 중앙값은 178일(약 6개월)]. 86명 (56.2%) 환자는 최고 CTCAE 등급이 1 또는 2등급인 사례를 보고하였다. CTCAE 3등급 사례는 3명 (2%) 환자에게 보고되었다. 3명 (2%) 환자에서는 여드름양 발진으로 인해 투여 중지, 2명(1.3%) 환자에서는 여드름양 발진으로 인해 각각 용량 감량 및 치료 중단이 필요하였다. 발진(여드름양이 아닌)이 37명 (24.2%) 환자에게 관찰되었으며, 이 중 대부분(36명, 23.5%)이 CTCAE 1 또는 2등급이었다.
⑦ 모발 변화
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 소아 환자 집단(N = 126)에서 37명 (29.4%) 환자가 모발 변화 [21명 (16.7%)에서 (대표 용어: 모발색 변화) 및 30명 (23.8%)에서 모발 가늘어짐 (대표 용어: 탈모)]를 경험했다. 모든 증례는 CTCAE 1 또는 2 등급이었으며, 1명 (0.8%) 환자에서 투여 중지가 보고되었다.
신경섬유종증 1형 총상 신경섬유종 성인 환자 집단(N = 153)에서 24명 (15.7%) 환자가 모발 변화[6명 (3.9%)에서 (대표 용어: 모발색 변화) 및 20명 (13.1%)에서 모발 가늘어짐 (대표 용어: 탈모)]를 경험했다. 모든 증례는 CTCAE 1 등급 또는 2 등급이었다. 1명 (0.7%) 환자에서 투여 중지가 보고되었고, 2명 (1.3%) 환자에서 용량 감량이 필요하였다.
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전문/일반
