이 약을 투여하고자 하는 경우, 치료 시작 전에 ALK양성 상태를 평가해야 한다. 정확하고 검증된 ALK검사가 ALK양성 비소세포폐암 환자의 선택을 위해 사용되어야 한다.
ALK 양성 비소세포폐암의 평가는 활용되는 특정 기술에 대해 숙련도가 입증된 실험실에서 검사가 이루어져야 한다.
2. 권장용량
이 약의 1일 권장 투여 용량은 세리티닙으로서 1일 1회 450 mg (이 약 150 mg 캡슐제 3캡슐에 해당)으로, 음식물과 함께 매일 같은 시간대에 경구 복용한다. 이 약의 1일 최대 투여 용량은 450 mg을 음식물과 함께 복용하는 것이다. 환자가 이 약 치료로 인하여 임상적 혜택을 받는 한 투여를 지속한다.
이 약은 음식물과 함께 매일 같은 시간대에 1일 1회 경구 복용한다. 음식은 가벼운 간식부터 한 끼의 식사를 모두 의미한다. 이 약 캡슐을 물과 함께 통째로 삼켜야 하며, 캡슐을 씹거나 부수어서는 안 된다.
복용을 잊은 경우, 다음 복용 시점이 12시간 이내가 아니라면, 놓친 투여량을 복용한다. 만일, 치료 중에 구토가 발생했다면, 추가 용량을 복용하지 않고, 다음 복용 시점에 처방된 용량을 복용한다.
3. 용량조절
환자 개개인의 안전성 및 내약성에 따라 일시 투여 중단 및/또는 용량 감소가 필요할 수 있다. 아래 표에 명시된 이상 반응 외의 이유로 용량 감소가 필요할 경우, 1일 1캡슐 (150 mg) 단위로 감량하여야 한다. 만약 150 mg 을 음식물과 함께 복용할 수 없을 경우, 이 약 투여를 중단한다. 약물 이상 반응을 초기에 감지하고 표준 보조 요법으로 관리하는 방안을 고려하여야 한다.
특정 약물 이상 반응 발생 시의 일시 투여 중단, 용량 감소, 또는 영구 투여 중단은 다음 표의 지침을 따른다.
기 준
용 법
ALT 또는 AST가 정상 상한치 (ULN)의 5배를 초과하여 상승하고, 동시에 총 빌리루빈이 ULN의 2배 이하
이 약 투여를 일시 중단하고, 수치가 베이스라인 또는 ULN의 3배 이하로 회복되면 용량을 150 mg 낮추어 투여를 다시 시작한다.
ALT 또는 AST가 ULN의 3배를 초과하여 상승하고, 동시에 총 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하여 상승 (담즙 정체나 용혈은 없음)
이 약 투여를 영구 중단한다.
등급과 무관한 모든 치료 관련 간질성 폐질환/간질성 폐렴
이 약 투여를 영구 중단한다.
최소 2회 이상의 개별 심전도 (ECG) 측정시에 QTc가 500 msec을 초과하는 경우
이 약 투여를 일시 중단하고, QTc가 베이스라인으로 회복되거나 481 msec 미만이 되면 용량을 150 mg 낮추어 투여를 다시 시작한다.
QTc가 500 msec을 초과하거나, 베이스라인 대비 60 msec 이상 증가하고 Torsade de Pointes 또는 다형성 심실빈맥이나 중대한 부정맥의 징후/증상이 나타남
이 약 투여를 영구 중단한다.
서맥a (증상이 동반된 경우, 생명을 위협하지 않는 경우)
서맥의 동반 증상이 해소되거나 또는 심장 박동수가 60 bpm 이상으로 회복될 때 까지 이 약 투여를 일시 중단한다. 서맥을 일으키는 것으로 알려진 병용 약제 투여 여부를 확인하고 이 약 용량을 조절한다.
서맥a (저혈압이나 서맥을 일으키는 것으로 알려진 병용 약제를 투여하는 환자에서 의학적 중재를 요하거나 생명을 위협하는 임상적으로 유의한 서맥)
서맥의 동반 증상이 해소되거나 또는 심장 박동수가 60 bpm 이상으로 회복될 때 까지 이 약 투여를 일시 중단한다.
서맥을 일으키는 것으로 알려진 병용 약제의 용량을 조절하거나 투여를 영구 중단할 수 있는 경우, 이 약 용량을 150 mg 낮추어 투여를 다시 시작하고 모니터링을 자주 실시한다.
서맥a (저혈압이나 서맥을 일으키는 것으로 알려진 병용 약제를 투여하지 않는 환자에서 생명을 위협하는 서맥)
이 약 투여를 영구 중단한다.
대증치료에 반응하지 않는 중증의 설사, 오심, 구토
이 약 투여를 일시중단하고 증상이 개선되면 이 약 용량을 150 mg 낮추어 투여한다.
대증치료에 반응하지 않는 고혈당증(혈당 250 mg/dL 이상)
이 약 투여를 일시중단하고 증상이 개선되면 이 약 용량을 150 mg 낮추어 투여한다.
최적 치료에도 불구하고 혈당이 조절되지 않는 경우, 이 약 투여를 영구 중단한다.
리파아제 또는 아밀라아제 상승 (3등급 이상)
이 약 투여를 일시중단하고, 수치가 1등급 이하로 회복되면 용량을 150 mg 낮추어 투여를 다시 시작한다.
a 심장 박동수가 60 bpm 미만
표. 약물 이상 반응에 대한 권장 용량 조절 및 관리 지침
• 강력한 CYP3A 저해제에 대한 용량 조절
이 약과 강력한 CYP3A 저해제의 병용 투여는 피해야 한다.
병용투여가 꼭 필요한 경우, 이 약 용량을 삼분의 일 감량하되, 150 mg 캡슐을 이용하여 투여 가능한 가장 유사한 용량 수준으로 맞춘다. 강력한 CYP3A 저해제를 투여 중단한 경우, 이 약 용량을 병용투여 이전으로 다시 올린다.
• 간장애 환자에 대한 투여
임상시험 자료에 따르면 세리티닙은 주로 간을 통해 배설된다. 중증 간장애 환자에서 이 약의 용량을 대략 삼분의 일 감량하되, 150 mg 캡슐을 이용하여 투여 가능한 가장 유사한 용량 수준으로 맞춘다. 경증 또는 중등도의 간장애 환자에서 용량조절은 필요하지 않다.
역형성 림프종 인산화효소 (ALK)의 유전적 이상이 있는 것으로 확인된 925명의 ALK 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 7건의 임상시험에서 이 약의 1일 권장 투여 용량인 750 mg 을 공복 투여 받은 환자에 대한 약물이상반응 정보를 분석하였다.
이 약 750mg 공복 투여의 노출 기간 중앙값 (median duration of exposure)은 44.9주 (0.1∼200.1주)였다. 62.2%의 환자가 용량을 감소하였고, 74.8%의 환자가 투여를 일시 중단하였다. 이상반응으로 인하여 투여를 영구 중단한 비율은 12.1%였다. 투여 중단을 초래한 0.5%초과 발생한 흔한 이상반응은 폐렴 (0.6%)과 호흡 부전(0.6%)이었다.
이 약의 750mg 공복 투여시, 10% 이상에서 발생한 약물이상반응은 설사, 오심, 구토, 피로, 실험실적 간기능 검사 이상, 복통, 식욕 감퇴, 체중감소, 변비, 발진, 혈중 크레아티닌 상승, 식도 장애 및 빈혈이었다.
이 약의 750mg 공복 투여시, 5% 이상에서 발생한 3등급 및 4등급 약물이상반응은 실험실적 간기능 검사 이상, 피로, 구토, 설사, 오심 및 고혈당증이었다.
이전에 치료받았거나, 치료받지 않은, ALK 양성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 용량 최적화 임상시험에서, 이 약의 권고 용량인 450mg를 음식과 함께 투여한 군 (N=108)의 전체적인 안전성 프로파일은, 유사한 정상상태 노출을 달성하였지만 위장관 이상반응에서의 감소를 보인 것을 제외하고서는, 이 약 750mg를 공복투여한 군 (N=110)과 일치하였다. 위장관계 약물이상반응의 발생률과 심각도는 이 약 750mg 을 공복투여한 경우(설사 80.0%, 오심 60.0%, 구토 65.5%; 17.3%는 3, 4등급으로 보고됨)에 비해 이 약 450mg를 음식과 함께 복용한 경우(설사 59.3%, 오심 42.6%, 구토 38.0%; 1.9%는 3, 4 등급으로 보고됨)에 감소되었다. 이 약 450mg를 음식과 함께 복용한 환자에서, 24.1%의 환자가 최소 한번의 용량 감소를 요하는 이상반응을 보였고, 55.6%의 환자가 최소 한번의 약물의 일시 중단을 요하는 이상반응을 보였다.
다음 표에 이 약 750mg을 공복 투여한 (N=925) 7건의 임상시험에서 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 나타내었다. 선택된 위장관계 약물이상반응 (설사, 오심, 구토)의 빈도는 이 약 450mg을 음식과 함께 투여한 환자들(N=108)로부터 보고된 것이다.
약물이상반응은 체내 기관별로 분류하여 빈도별로 정리하였다. 빈도가 높은 이상반응부터 나열하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (10% 이상), 흔하게 (1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게 (0.1% 이상 1% 미만), 드물게 (0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게 (0.01% 미만), 빈도 불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함)
기관
모든 등급
환자수 (%)
빈도
3/4 등급
환자 수 (%)
빈도
혈액 및 림프계
빈혈
141 (15.2)
매우 흔하게
28 (3.0)
흔하게
대사 및 영양계
식욕감퇴
365 (39.5)
매우 흔하게
20 (2.2)
흔하게
고혈당증
87 (9.4)
흔하게
50 (5.4)
흔하게
저인산혈증
49 (5.3)
흔하게
21 (2.3)
흔하게
눈
시력 장애m
65 (7.0)
흔하게
0
-
심장계
심낭염h
54 (5.8)
흔하게
24 (2.6)
흔하게
서맥e
21 (2.3)
흔하게
0
호흡기, 흉부, 종격동 장애
간질성 폐렴i
19 (2.1)
흔하게
11 (1.2)
흔하게
위장관계
설사n
64 (59.3)
매우 흔하게
1 (0.9)
흔하지 않게
오심n
46 (42.6)
매우 흔하게
0
구토n
41 (38.0)
매우 흔하게
1 (0.9)
흔하지 않게
복통a
426 (46.1)
매우 흔하게
23 (2.5)
흔하게
변비
222 (24.0)
매우 흔하게
3 (0.3)
흔하지 않게
식도 장애f
130 (14.1)
매우 흔하게
4 (0.4)
흔하지 않게
췌장염
5 (0.5)
흔하지 않게
5 (0.5)
흔하지 않게
간담도계
간기능 검사 이상c
20 (2.2)
흔하게
9 (1.0)
흔하게
간독성d
10 (1.1)
흔하게
4 (0.4)
흔하지 않게
피부 및 피하조직
발진j
181 (19.6)
매우 흔하게
4 (0.4)
흔하지 않게
신장 및 비뇨기계
신 부전k
17 (1.8)
흔하게
2 (0.2)
흔하지 않게
신 장애l
9 (1.0)
흔하게
1 (0.1)
흔하지 않게
전신장애 및 투여부위 상태
피로g
448 (48.4)
매우 흔하게
71 (7.7)
흔하게
검사수치 이상
실험실적 간검사 이상b
560 (60.5)
매우 흔하게
347 (37.5)
매우 흔하게
체중 감소
255 (27.6)
매우 흔하게
26 (2.8)
흔하게
혈중 크레아티닌 상승
204 (22.1)
매우 흔하게
5 (0.5)
흔하지 않게
심전도 QT 간격 연장
90 (9.7)
흔하게
19 (2.1)
흔하게
리파아제 상승
44 (4.8)
흔하게
32 (3.5)
흔하게
아밀라아제 상승
65 (7.0)
흔하게
29 (3.1)
흔하게
<집합 용어에 포함된 이상반응>
a 복통 (복통, 상복부 통증, 복부 불편감, 명치 불편감)
b 실험실적 간검사 이상 (ALT 상승, AST 상승, GGT 상승, 혈중 빌리루빈 상승, 트랜스마이나제 상승, 간효소 상승, 간기능 검사 이상, 간기능 검사 증가, ALP 상승)
n 선택된 위장관계 약물이상반응 (설사, 오심, 구토)의 빈도는 임상시험 A2112 (ASCEND-8)에서 이 약의 권장용량인 450mg를 음식과 함께 복용한 환자들로부터(n=108) 근거한 것이다.
상호작용
1) 이 약의 혈장 농도를 상승시킬 수 있는 약제
강력한 CYP3A저해제
건강한 피험자에게 세리티닙 450 mg을 단회 공복 투여하고 강력한 CYP3A/P-gp 저해제인 케토코나졸 (14일 동안 200 mg씩 1일 2회)을 병용 투여 하였을 때, 세리티닙을 단독 투여한 경우에 비해 세리티닙의 AUCinf와 Cmax가 각각 2.9배와 1.2배 상승하였다. 세리티닙을 강력한 CYP3A/P-gp 저해제와 병용 투여 하는 경우, 세리티닙의 혈장 농도가 상승한다. 강력한 CYP3A 저해제 (리토나비어, 사퀴나비어, 텔리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 네파조돈 등)와의 병용 투여가 꼭 필요한 경우, 이 약 용량을 삼분의 일 감량하되, 150 mg 캡슐을 이용하여 투여 가능한 가장 유사한 용량 수준으로 맞춘다. 강력한 CYP3A 저해제를 투여 중단한 경우, 이 약 용량을 병용 투여 이전으로 다시 올린다.
P-gp 저해제
생체 외 시험 자료에 따르면, 세리티닙은 유출 수송체 (efflux transporter)인 p-glycoprotein (P-gp)의 기질이다. 세리티닙을 P-gp를 저해하는 약제와 함께 투여시 세리티닙 농도가 상승할 가능성이 있다. P-gp 저해제를 병용 투여할 때는 특별히 주의하고 약물이상반응 발생 여부를 면밀히 모니터링 하여야 한다.
2) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약제
강력한 CYP3A/P-gp 유도제
건강한 피험자에게 세리티닙 750 mg을 단회 공복 투여하고 강력한 CYP3A/P-gp 유도제인 리팜핀 (14일 동안 600 mg 1일 1회)을 병용 투여 하였을 때 세리티닙을 단독 투여한 경우에 비해 세리티닙의 AUCinf와 Cmax가 각각 70%와 44% 감소했다. 세리티닙을 강력한 CYP3A/P-gp 유도제와 병용 투여하면 세리티닙의 혈장 농도가 감소한다. 강력한 CYP3A 유도제 (카르바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀, 제절초 (Hypericum perforatum) 등)와의 병용 투여를 피해야 한다. P-gp 유도제와 병용 투여할 때는 특별히 주의하여야 한다.
3) 이 약에 의해 혈장 농도가 변화할 수 있는 약제
CYP3A와 CYP2C9의 기질
생체 외 시험 자료에 따르면, 세리티닙은 CYP3A 기질인 미다졸람과 CYP2C9 기질인 디클로페낙의 대사를 경쟁적으로 저해한다. CYP3A의 시간 의존적 저해도 관찰되었다. 이 약의 1일 750 mg 공복투여에서 세리티닙의 정상 상태 Cmax 값이 CYP3A 및 CYP2C9 저해에 대한 Ki 값을 초과할 수도 있으므로, 임상적으로 유의한 농도에서 세리티닙이 이들 효소에 의해 대사되는 다른 약제의 소실을 저해할 수 있는 것으로 보인다.
주로 CYP3A나 CYP2C9에 의해 대사되는 약제를 병용 투여하는 경우, 세리티닙의 용량 감소가 필요할 수 있다. 치료 영역이 좁은 CYP3A 기질 약제 (예. 아스테미졸, 시사프라이드, 사이클로스포린, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 타크로리무스, 알펜타닐, 시롤리무스)나 치료영역이 좁은 CYP2C9 기질 약제 (예. 페니토인, 와파린)와의 병용 투여는 피해야 한다.
CYP2A6과 CYP2E1의 기질
생체 외 시험 자료에 따르면, 세리티닙은 임상적으로 유의한 농도에서 CYP2A6과 CYP2E1 또한 저해한다. 따라서, 세리티닙은 주로 이들 효소에 의해 대사되는 병용약제의 혈장 농도를 상승시킬 가능성이 있다. CYP2A6 기질 약제나 CYP2E1 기질 약제를 병용 투여할 때에는 특별히 주의하고 약물이상반응 발생 여부를 면밀히 모니터링 하여야 한다.
4) 수송체 (transporter) 기질인 약제
생체 외 시험에서 세리티닙은 임상적으로 유의한 농도에서 첨단부 유출 수용체 (apical efflux transporter)인 BCRP, P-gp, MRP2 그리고 간 흡수 수송체 (hepatic uptake transporter)인 OATP1B1과 OATP1B3, 신장 유기 음이온 흡수 수송체 (renal organic anion uptake transporter)인 OAT1과 OAT2, 유기 양이온 흡수 수송체 (organic cation uptake transporter)인 OCT1과 OCT2를 저해하지 않았다. 따라서 이들 수송체에서 세리티닙에 의한 기질 억제의 결과로 임상적 약물상호작용이 일어날 가능성은 희박하다.
5) 위 pH에 영향을 미치는 약제
세리티닙은 생체 외 시험에서 pH 의존적 용해도를 보였고 pH가 높아지면 용해도가 낮아졌기 때문에, 위산 감소 약제(예. 양성자 펌프 저해제, H2-수용체 길항제, 제산제)는 세리티닙의 용해도를 변화시킬 수 있고, 이것의 생체 이용률을 감소시킬 수 있다. 건강한 피험자(N=22)를 대상으로 한 약물상호작용 시험에서 세리티닙 750mg 단일 용량 공복투여와 6일간 1일 1회 에스오메프라졸(양성자 펌프 저해제) 40mg을 병용 투여했을 때, 세리티닙 노출이 감소하였다.(AUCinf 와 Cmax가 각각 76%, 79% 감소하였다.) 그러나, ALK 양성 비소세포폐암 환자에게 세리티닙 750mg 단일 용량 공복투여와 6일간 양성자 펌프 저해제를 병용투여한 연구의 소집단 분석결과, 건강한 피험자에서 관찰되었던 세리티닙 노출에의 영향 보다는 적은 영향(AUC(90% CI)의 30%(0%, 52%)감소와 Cmax(90% CI)의 25%(5%, 41%)감소)이 나타났고, 세리티닙 1일 1회 투여 이후에 정상 상태 노출을 보이며 세리티닙 노출에의 임상적으로 의미 있는 영향이 없음을 보였다.
이러한 결과는 세 개의 임상 시험(N>400)의 소집단분석에서는 양성자 펌프 저해제를 병용한 환자와 병용하지 않은 환자에서 유사한 정상 상태 노출을 보였고 안전성·유효성 측면에서 임상적으로 의미 있는 차이를 나타내지 않음으로 다시 한 번 확인되었다.
6) 약물-음식 상호작용
이 약은 음식과 복용해야 한다. 세리티닙의 생체이용율은 음식에 의해 증가한다. 자몽이나 자몽 주스는 장관벽에서 CYP3A를 억제하여 세리티닙의 생체이용율을 증가시킬 수 있으므로 피한다.
본 수정일 정보는 허가정보 이외의 기타정보 수정일을 의미하므로, 허가정보수정일은 본문에 표기된 날짜를 참조하시기 바랍니다.
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