| 이상반응 |
1) 임상시험 경험
3건의 허가 전 정맥 내 연속주입 대조임상시험, 1건의 후속 정맥 내 연속주입 위약대조 지역 임상시험과 1건의 피하주사 대조임상시험, 2건의 시판 후 정맥 내 연속주입 대조임상시험을 통해 전신홍반루푸스 환자에 대한 이 약의 안전성을 평가하였다; 1건의 정맥 내 연속주입 대조임상시험을 통해 활동성 루푸스 신장염 환자에 대한 안전성을 평가하였다.총 2,133명의 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 3건의 대조임상시험에서, 표준 요법과 함께 위약을 투여한 경우와 비교하여 표준 요법과 함께 이 약을 투여했을 경우에 대한 결과가 아래에 기술되어 있다. 환자들은 정맥 내 연속주입으로 0일, 14일, 28일째와 이후 매 28일마다 1시간에 걸쳐 이 약 1 mg/kg (N=673), 4 mg/kg (N=111), 10 mg/kg (N=674), 또는 위약 (N=675)을 투여 받았다.
두 건의 임상시험에서는 48주 동안, 다른 한 건의 임상시험에서는 72주 동안 이 약을 투여하였다. 이 약 투여 시 명백하게 용량 의존적으로 증가를 보이는 주요 이상사례는 없었기 때문에, 아래에 요약된 안전성 자료는 용량이 표시되지 않는 한 3개의 용량을 모두 통합하여 표기하였다.
모집단의 평균 연령은 39세(18-75세)이며, 여성이 94%, 백인은 52%였다. 임상시험에서, 위약 투여군의 92% 및 이 약 투여군의 93%에서 이상사례가 보고되었다.
가장 흔한 중대한 이상사례는 중증의 감염이었다(이 약 투여군의 6.0%, 위약 투여군의 5.2%).
임상시험에서 환자들의 5% 이상에서 발생한, 가장 흔하게 보고된 이상사례는 구역, 설사, 발열, 비인두염, 기관지염, 불면증, 사지 통증, 우울증, 편두통, 인두염이었다.
대조 임상시험 중 이상사례로 인하여 투여를 중단한 피험자의 비율은 이 약 투여군의 6.2%, 위약 투여군의 7.1%이었다. 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상사례는(이 약 또는 위약 투여군의 1% 이상에서 나타난) 주입반응(이 약 1.6%, 위약 0.9%), 루푸스 신장염(이 약 0.7%, 위약 1.2%), 감염(이 약 0.7%, 위약 1.0%)이었다.
3건의 허가 전 임상시험에서 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자 674명, 후속 위약 대조 임상시험에서 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 환자 470명 (0, 14, 28일, 그 이후에는 최대 52주 동안 28일마다 1시간에 걸쳐 10mg/kg로 투여) 및 이 약을 피하 투여 받은 전신홍반루푸스 환자 556명(최대 52주 동안 매주 200mg 투여)의 노출에 따른 안전성 자료는 아래와 같다. 제시된 안전성 자료 중 일부 전신홍반루푸스 환자의 경우, 52주 이후의 자료를 포함한다. 이 자료는 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 활동성 루푸스 신장염 환자 224명의 추가 노출을 반영한다(최대 104주 동안 10 mg/kg). 시판 후 보고 자료도 포함되었다.
대다수의 피험자는 전신홍반루푸스에 대하여 다음의 병용 치료 중 1가지 이상을 함께 투여 받고 있었다: 코르티코스테로이드제, 면역조절제, 항말라리아제, 비스테로이드성항염증제(NSAID).
이상사례 요약표
이 약을 투여했을 때 발생한 이상사례를 MedDRA 기관계 분류 및 발생 빈도에 따라 정리하였다. 사용된 빈도 범주는 다음과 같다:
| 매우 흔하게 |
≥ 1/10 |
| 흔하게 |
≥ 1/100에서 <1/10 |
| 흔하지 않게 |
≥ 1/1000에서 <1/100 |
| 드물게 |
≥ 1/10000에서 <1/1000 |
이상사례는 중대함이 감소하는 순서와 발현 빈도 높은 순으로 나열하였다.
| 기관계 분류 |
빈도 |
이상사례 |
| 감염1 |
매우 흔하게 |
세균 감염 (예, 기관지염, 요로감염) |
| 흔하게 |
바이러스성 위장염, 인두염, 코인두염, 바이러스성 상기도 감염 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
흔하게 |
백혈구 감소증 |
| 면역계 장애 |
흔하게 |
과민 반응2 |
| 흔하지 않게 |
아나필락시스 반응 |
| 드물게 |
지연성, 비급성 과민 반응 |
| 정신계 장애 |
흔하게 |
우울증 |
| 흔하지 않게 |
자살생각, 자살행동 |
| 신경계 장애 |
흔하게 |
편두통 |
| 위장계 장애 |
흔하게 |
설사, 오심 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
흔하게 |
주사 부위 통증3, 두드러기, 발진 |
| 흔하지 않게 |
혈관부종 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
흔하게 |
사지 통증 |
| 전신 장애 및 투여부위 상태 |
흔하게 |
주입 또는 주사 관련 전신반응2, 발열 |
1 추가 정보는 (2) 감염 항을 참조한다.
2 ‘과민반응’은 아나필락시스를 포함하는 용어의 통칭이며, 저혈압, 혈관부종, 두드러기 또는 기타 발진, 소양증 및 호흡곤란 등을 포함하는 다양한 증상으로 발현될 수 있다. ‘주입 또는 주사관련 전신반응’은 용어의 통칭이며 서맥, 근육통, 두통, 발진, 두드러기, 발열, 저혈압, 고혈압, 어지러움 및 관절통 등의 다양한 증상으로 발현될 수 있다. 징후 및 증상이 중복되기 때문에, 과민 반응과 주입 또는 주사관련 전신 반응을 모든 사례에서 구별할 수는 없다.
3 피하주사 제형에 한한다.
2) 감염
다른 면역억제제와 마찬가지로, 이 약의 작용 기전은 감염 발생의 위험도를 증가시킬 수 있다. 대조 임상시험 중 사망을 초래한 감염 사례는 흔하지 않았지만 위약 투여 환자보다 이 약 투여 환자에서 더 빈번하게 발생하였다. 전반적으로 심각한 감염의 발생률은 이 약 및 위약 군에서 비슷하였다. 전문가들은 중증 감염 또는 만성 감염을 나타내는 환자에서 이 약의 사용을 고려할 때 주의해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 새로운 감염이 나타났을 경우 이 약의 투여 중단을 고려하고 환자를 면밀히 모니터링 해야 한다.
허가 전, 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 3건의 대조 임상시험에서 감염의 전반적인 빈도는 위약 환자에서 67%에 비하여 이 약 투여 환자에서 70%였다. 이 약 투여 환자에서 3% 이상 나타나고 위약보다 1% 이상 더 빈번히 나타난 감염은 비인두염, 기관지염, 인두염, 방광염 및 바이러스성 위장관염이었다. 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자의 5%에서 감염이 발생했다. 심각한 기회감염이 각각 1% 미만, 0%였다. 일부 감염은 심각하거나 치명적이었다.
성인에서의 사망률 및 특정관심 이상사례를 평가하기 위한 무작위(1:1), 이중 눈가림, 위약 대조, 52주, 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 시판 후 안전성 연구(BEL115467) 결과, 이 약 10 mg/kg 정맥투여 군 3.7%와 위약 투여군 4.1%에서 심각한 감염이 발생하였다. 사망을 초래한 감염은 이 약 투여군의 0.45%(9/2002) 및 위약 투여군의 0.15%(3/2001)에서 발생하였으며, 모든 원인으로 인한 사망률은 이 약 투여군 0.50%(10/2002), 위약 투여군 0.40%(8/2001) 이었다.
루푸스 신장염 연구에서, 환자는 배경 치료로 표준 요법을 투여 받고 있었으며(15. 임상시험 정보 항 참조), 전반적인 감염 발생률은 위약 투여군이 76%인 것에 비해 이 약 투여군에서는 82%였다. 이 약 투여군의 13.8%와 위약 투여군의 17.0%에서 심각한 감염이 발생했다. 이 약 투여군의 0.9%(2/224)와 위약 투여군의 0.9%(2/224)에서 치명적인 감염이 발생했다.
3) 진행성 다초점 백질뇌병증(Progressive Multifocal Leucoencephalopathy, PML)
시판 후 조사 중 이 약과 다른 면역억제제를 병용투여한 전신홍반루푸스 환자에서 치명적 사례가 포함된, 신경학적 손상을 유발하는 진행성 다초점 백질뇌병증 발생이 보고되었다. 새롭게 발병하거나 악화된 신경학적 징후 및 증상이 있는 모든 환자에서 진행성 다초점 백질뇌병증의 진단을 고려해야 한다. 이러한 경우 임상적으로 이러한 상황이 나타나는 경우 신경과 등 해당 전문의의 평가를 받아야 하고, 이 질환이 의심되는 경우, 진행성 다초점 백질뇌병증이 배제될 때까지는 이 약을 포함한 면역억제요법은 일시 중지되어야 한다. 만일 이 질환이 확인된 경우, 이 약을 포함한 면역억제요법은 중단되어야 한다.
4) 악성 종양
악성 종양의 진행에 대하여 이 약 투여의 영향은 알려지지 않았다. 대조 임상시험에서 악성 종양(비흑색종 피부암 포함)이 이 약 투여군의 0.4%, 위약 투여군의 0.4%에서 보고되었다. 대조 임상시험에서 비흑색종 피부암을 제외한 악성 종양(비흑색종 피부암 포함)이 이 약 투여군의 0.2%(3/1458), 위약 투여군의 0.3%(2/675)에서 각각 보고되었다. 다른 면역 조절제와 마찬가지로 이 약의 작용기전은 악성 종양의 진행에 대한 위험성을 증가시킬 수 있다.
5) 아나필락시스를 포함한 과민반응
이 약의 투여로 사망을 포함한 중증의 주입반응 및 과민반응이 발생할 수 있다. 주입 후 급성 과민반응 발현의 수 시간 지연이 관찰되었고, 적절한 처치로 최초 증상이 해소된 후 임상적으로 유의한 반응의 재발이 관찰되었다. 3건의 허가 전 정맥 투여 전신홍반루푸스 연구에서 이 약과 관련이 있고 영구적인 치료 중단이 필요한 임상적으로 유의한 과민반응이 환자의 0.4%에서 보고되었다. 이 반응들은 일반적으로 주입 당일에 관찰되었다. 복합적인 약물 알레르기 또는 중대한 과민반응의 병력이 있는 환자에서 위험성이 증가할 수 있다. 이 약을 정맥 내 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서 과민 반응(주입 당일에 발생)이 이 약 투여군의 13%(191/1458), 위약 투여군의 11%(76/675)에서 관찰되었다. 임상시험에서, 심각한 주입반응과 과민반응은 1% 미만의 환자에 영향을 미쳤고, 아나필락시스는 이 약 투여군의 0.6%(9/1458), 위약 투여군의 0.4%(3/675)에서 관찰되었다. 임상 소견은 저혈압, 서맥, 혈관 부종, 두드러기 또는 기타 발진, 소양증, 호흡곤란을 포함하였다. 과민반응과 주입반응의 징후 및 증상은 중복되기 때문에 서로 구별하는 것은 불가능하였다. 일부 환자(13%)들은 전처치를 시행하였으며 이는 과민반응을 완화시키거나 은폐할 수 있다. 그러나 전처치 과민반응의 빈도 또는 중증도를 약화시키는지를 판단하기 위한 증거는 불충분하다. 이 약은 아나필락시스를 처치할 수 있도록 준비된 전문가에 의해 투여되어야 한다. 심각한 반응의 경우 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 약물요법이 투여되어야 한다. 환자는 이 약을 투여하는 동안 및 투여 이후 적절한 시기동안 모니터링 되어야 한다. 환자는 과민 반응의 잠재적 위험성, 징후와 증상을 인지하고 과민반응이 발생 시 즉각적인 치료를 받도록 교육되어야 한다. 또한, 지연형(비-급성) 과민반응이 관찰되었으며, 발진, 오심, 피로, 근육통, 두통 및 안면 부종과 같은 증상을 포함하였다.
6) 주입 반응
이 약을 정맥 내 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한 대조 임상시험에서, 주입과 관련된 이상사례(주입 당일에 발생)이 이약 투여군의 17%(251/1458), 위약 투여군의 15%(99/675)에서 보고되었다. 심각한 주입 반응(과민반응 제외)은 이 약 투여군의 0.5%, 위약 투여군의 0.4%에서 보고되었으며 서맥, 근육통, 두통, 발진, 두드러기, 저혈압을 포함하였다. 가장 흔한 주입 반응(이 약 투여군의 3% 이상에서 발생)은 두통, 구역, 피부 반응이었다. 과민 반응과 주입 반응의 징후 및 증상은 중복되기 때문에 서로 구별하는 것은 불가능하였다. 주입 반응은 초기 2회 투여일에 더 빈번하게 발생하였고 이 후 주입 시 감소하는 경향을 보였다. 일부 환자(13%)들은 전처치를 시행하였으며 이는 주입 반응을 완화시키거나 은폐할 수 있다. 그러나 전처치 주입반응의 빈도 또는 중증도를 약화시키는지를 판단하기 위한 증거는 불충분하다. 이 약은 주입반응을 처치할 수 있도록 준비된 전문가에 의해 투여되어야 한다. 환자에서 주입 반응이 나타난다면 주입 속도를 늦추거나 투여를 중단할 수 있다. 전문가는 주입반응으로 나타날 수 있는 과민반응의 위험성을 인지하고 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다.
7) 정신질환
이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 3건의 허가 전 대조 임상시험에서, 심각한 정신질환 사례는 이 약 10mg/kg 투여군의 1.2%(8/674), 위약 투여군의 0.4%(3/675)에서 보고되었다. 심각한 우울증은 이 약 10mg/kg 투여군의 0.6%(4/674), 위약 투여군의 0.3%(2/675)에서 보고되었다. 이 약 10mg/kg투여군에서1건의 자살이 보고되었다(그리고 이 약 1 mg/kg 투여군에서 1건이 보고되었다); 위약 투여군에서는 보고되지 않았다.
전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 시판 후 대규모 연구에서 심각한 정신질환이 이 약 투여군의 1.0%(20/2002), 위약 투여군의 0.3%(6/2001)에서 보고되었다. 심각한 우울증은 이 약 투여군의 0.3%(7/2002), 위약 투여군의 <0.1%(1/2001)에서 보고되었다. 심각한 자살생각, 자살행동, 자살의도가 없는 자해는 이 약 투여군의 0.7%(15/2002), 위약 투여군의 0.2%(5/2001)에서 보고되었다. 컬럼비아-자살위험평가척도(C-SSRS) 상 자살생각 및 자살행동은 이 약 투여군의 2.4%(48/1974), 위약 투여군의 2.0%(39/1988)에서 보고되었다. 두 그룹 모두 자살은 보고되지 않았다.
전신홍반루푸스 환자를 대상으로 한 위의 정맥 내 연속주입 임상시험은 정신장애 기왕력을 가진 환자를 배제하지 않았다.
이 약을 투여 받는 환자가 우울증, 자살생각 또는 다른 감정 변화를 새로 경험하거나 이러한 증상의 악화를 경험한다면 전문가와 상의하도록 지도해야 한다.
8) 면역원성
이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 성인 환자를 대상으로 한 두 건의 3상 임상시험에서 이 약에 대한 항체가 10 mg/kg을 투여한 환자 563명 중 4명(0.7%), 1 mg/kg을 투여한 환자 559명 중 27명(4.8%)에서 검출되었다. 10 mg/kg 투여군에서 보고된 빈도는 높은 약물 농도의 존재 하에서 더 낮은 검출 감도로 인해 실제의 빈도보다 과소 평가되었을 것이다. 중화항체는 이 약 1mg/kg을 투여한 3명의 환자에서 검출되었다.
이 약 10mg/kg을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 전신홍반루푸스 흑인 환자를 대상으로 한 3/4상 임상시험에서, 321명 중 2명(0.6%)이 이 약에 대한 항체를 형성하였다.
이 약 10mg/kg을 정맥 내 연속주입으로 투여 받은 활동성 루푸스 신장염 성인 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 224명의 환자 모두에서 이 약에 대한 항체가 형성되지 않았다.
2상 소아 전신홍반루푸스 임상시험에서, 53명의 환자 모두에서 이 약에 대한 항체가 형성되지 않았다.
이 약에 대한 항체의 존재는 상대적으로 흔하지 않았고, 이 약에 대한 항체 양성인 피험자들 수가 적어 이 약의 약동학에 대한 면역원성의 효과에 관한 명확한 결론을 도출할 수 없었다.
9) 시판 후 조사
시판 후 아래 이상사례가 확인되었으며, 이는 불특정한 인구에서 자발적으로 보고되었으므로, 발현 빈도나 이 약과의 인과관계의 평가가 항상 신뢰할 수 있는 것은 아니다.
* 치명적 아나필락시스
10) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 4년 동안 105명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 66.67%(70/105명, 총 181건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
|
|
중대한
약물이상반응
0.95%(1/105명, 1건)
|
예상하지 못한 약물이상반응
2.86%(3/105명, 3건)
|
|
흔하지 않게
(0.1 ~ 1% 미만)
|
각종 위장관 장애
|
입 궤양 형성
|
입 궤양 형성
|
|
감염 및 기생충 감염
|
-
|
대상 포진
|
|
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함)
|
-
|
피부 유두종
|
11) 만 5세 이상의 소아
정맥 내 연속 주입에 관한 소아 환자의 안전성 정보는 표준요법 치료 하에서 전신홍반루푸스 환자 53명이 이 약을 0, 14, 28일, 그 이후에는 28일마다 10mg/kg 용량으로 투여 받은 위약 대조 연구의 52주 안전성 자료를 근거로 한다. 이 약을 정맥 내 연속주입으로 투여받은 소아 환자의 안전성 프로파일은 성인 환자의 임상 연구에서 관찰된 것과 일치하였다.
|
전문/일반
