| 이상반응 |
이 약의 안전성은 이전 코미나티 백신들의 안전성 자료에서 추론된다.
1) 코미나티주 (30 마이크로그램) – 기초접종 (2회 접종)
(1) 16세 이상
시험 2(C4591001)에서는 16세 이상 참가자 총 22,026명이 코미나티주를 최소 1회 이상 투여받았으며, 총 22,021명이 위약을 투여받았다 (16−17세는 백신군 138명, 위약군145명 포함). 16세 이상 참가자 총 20,519명이 코미나티주 2회 용량을 투여받았다.
시험 2의 2021년 3월 13일까지 자료분석시점에서, 참가자의 눈가림 해제일까지의 위약대조 눈가림 추적관찰 기간 동안 16세 이상의 참가자 총 25,651명(58.2%: 백신군13,031명, 위약군 12,620명)이 2차 접종 후 4개월 이상 추적관찰되었다. 여기에는 16세−55세 참가자 총 15,111명(백신군 7,704명, 위약군 7,407명)과 56세 이상 참가자 총 10,540명(백신군 5,327명, 위약군 5,213명)이 포함되었다.
2회접종 후 16세 이상 참가자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 주사부위 통증(>80%), 피로(>60%), 두통(>50%), 근육통(>40%), 오한(>30%), 관절통(>20%), 발열 및 주사부위 부종(각 >10%)이었으며, 대부분 경증 또는 중등증이었고 대체로 백신투여 후 수일내에 소실되었다. 이러한 반응원성은 연령이 높을 수록 다소 낮은 빈도로 보고되었다.
(2) 12−15세
시험 2의 장기 안전성 추적관찰 분석에서, 12−15세 참가자는 총 2,260명이었다(백신군 1,131명 및 위약군 1,129명). 이 중 1,559명(백신군 786명 및 위약군 773명)은 코미나티주 2차 투여 후 4개월 이상 추적관찰되었다.
12−15세에서의 전반적 안전성 프로파일은 16세 이상 참가자와 유사하였다. 2회접종 후 12−15세에서 가장 빈번한 이상반응은 주사부위 통증(> 90%), 피로 및 두통(각 > 70%), 근육통 및 오한(각 > 40 %), 관절통 및 발열(각 > 20 %)이었다.
2) 코미나티주(30 마이크로그램) - 추가접종(3차 투여)
(1) 12세 이상
코미나티주의 추가접종에 대한 안전성은 시험 2하위군으로, 기존의 코미나티주로 기초접종(2회 투여)을 완료한 약 6개월 후(범위: 4.8-8.0개월) 코미나티주로 추가접종을 받은 18세−55세 참가자 306명에 대해 평가되었다. 가장 빈번한 이상반응은 주사부위 통증(>80%), 피로(>60%), 두통(>40%), 근육통(>30%), 관절통 및 오한(각 >20%)이었다.
위약 대조 추가접종 시험인 시험 4(C4591031 Sub A)에서, 시험 2에서 모집된 16세 이상 참가자가 코미나티주 2차 투여의 최소 6개월 후 코미나티주(5,081명) 또는 위약(5,044 명)으로 추가접종을 받았다. 추가접종 후 2021년 10월 5일까지 추가접종을 받은 참가자의 추적관찰 기간 중앙값은 2.8개월이었다. 추가접종에서 전반적인 안전성 프로파일은 2차 접종에서와 유사했다.
시험 2의 또 다른 하위군에서, 코미나티주(30 마이크로그램) 2회 투여를 완료한 12−15세 청소년 825명이 2차 투여의 약 11.2개월(범위: 6.3−20.1개월)후에 코미나티주(30 마이크로그램)를 추가접종 받았다. 전반적으로, 마감일(2022년 11월 3일)까지 자료를 기준으로 추가접종을 받은 참가자의 평균 추적관찰기간은 9.5개월(범위: 1.5−10.7개월)이었다. 코미나티주(30 마이크로그램)의 새로운 이상반응은 확인되지 않았다.
3) 승인된 다른 코로나 19 백신으로 기초접종 후의 추가접종
문헌에 따르면 독립된 5개의 연구에서, 승인된 다른 코로나 19 백신으로 기초접종한 후 코미나티주를 추가 접종했을 때(이종 추가접종) 새로운 안전성 문제가 확인되지 않았다.
재조합 단백 기반 코로나 19 백신과의 호환성에 대한 자료는 없다.
4) 오미크론 대응 백신
12세이상 – 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)의 추가접종(4차 투여)
시험 5(C4591044)의 하위군에서 12-17세 참가자 107명, 18-55세 참가자 313명, 그리고 56세 이상 참가자 306명에게 코미나티주 3차접종을 완료한 후 5.4-16.9개월 기간에 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)를 추가접종(4차 투여)하였다. 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)를 추가접종(4차 투여)한 참가자는 최소 1.5개월의 추적관찰기간 중앙값을 가졌다.
코미나티바이밸런트주(BA.4-5) 추가접종(4차 투여)의 전반적인 안전성 프로파일은 3회접종 후 관찰된 것과 유사했다. 12세이상 참가자에서 가장 빈번한 이상반응은 주사부위 통증(>60%), 피로(>50%), 두통(> 40%), 근육통(> 20%), 오한(>10%) 및 관절통(>10%)이었다.
5) 이상반응 요약표
12세 이상을 대상으로 한 코미나티주와 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)의 임상시험에서의 이상반응은 다음과 같다.
빈도정의: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100이고 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000이고 <1/100), 드물게(≥1/10,000이고 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(기존의 자료로 평가할 수 없음).
[표 1] 12세 이상을 대상으로 한 코미나티주 및 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)의 임상시험에서의 이상반응
| 기관계 |
매우 흔하게 (≥ 1/10) |
흔하게 (≥ 1/100 - < 1/10) |
흔하지 않게 (≥ 1/1,000 - < 1/100) |
드물게 (≥ 1/10,000 - < 1/1,000) |
매우 드물게 (< 1/10,000) |
빈도 불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음) |
| 혈액 및 림프계 |
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림프절병증a |
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| 면역계 |
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과민반응(예: 발진, 가려움, 두드러기b, 혈관부종b) |
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아나필락시스 |
| 대사 및 영양 |
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식욕감퇴 |
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| 정신 |
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불면증 |
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| 신경계 |
두통 |
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어지러움, 기면 |
급성 말초 안면마비c |
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| 위장관 |
설사 |
오심, 구토 |
상복부통증 |
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| 호흡기, 흉부 및 종격 |
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구인두통증, 코막힘 |
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| 피부 및 피하 조직 |
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발진, 다한증, 야간발한 |
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| 근골격계 및 결합조직 |
관절통, 근육통 |
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사지 통증d 등허리통증, 근골격경직 |
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| 생식계 및 유방 |
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과다월경출혈f |
| 전신 및 투여부위 |
주사부위 통증, 피로, 오한, 발열e, 주사부위 종창 |
주사부위 발적, 통증 |
무력증, 권태, 주사부위 가려움, 주사부위 온감, 주사부위 부종, 주사부위 홍반, 독감유사증상 |
|
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a. 시험 4에서 추가접종을 받은 참가자에서 2회 투여 참가자보다 더 높은 빈도의 림프절비대(2.8% vs. 0.4%)가 관찰되었다.
b. 두드러기 및 혈관부종의 빈도범주는 ‘드물게’였다.
c. 2020년 11월 14일까지 임상시험 안전성 추적관찰 기간 동안, 백신 투여군 4명에서 급성 말초 안면마비(또는 마비)가 보고되었다. 해당 사례는 1차 투여 후 37일차(참가자가 2차 투여를 받지 않았음)와 2차 투여 후 3, 9, 48일차에 발생했다. 위약군에서는 급성 말초 안면마비(또는 마비) 사례가 보고되지 않았다.
d. 예방접종을 받은 팔을 말한다.
e. 발열은 1차 투여에 비해 2차 투여 후 더 높은 빈도로 관찰되었다.
f. 대부분의 사례는 중대하지 않으며 일시적인 것으로 나타났다.
6) 시판 후 안전성 자료
시판 후 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
심혈관계 질환 : 심근염 및 심장막염(매우 드물게)
전신 및 투여부위 병태: 접종을 받은 사지의 광범위한 종창, 얼굴종창*
* 피부과 필러주사 이력이 있는 백신 접종자의 얼굴종창이 시판후에 보고되었다.
신경계 : 감각이상, 감각저하(빈도불명), 어지러움
피부 및 피하 조직 : 다형성 홍반
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| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 뉴클레오시드 변형 messenger RNA(mRNA)의 지질 나노입자제형으로, 비복제 RNA를 숙주세포로 전달하여 SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질 항원을 발현시킨다. mRNA는 중심 나선 영역내에 두 지점 돌연변이(point mutations)가 있는 막 고정전장(full-length) 스파이크(S) 단백질을 발현하도록 암호화한다. 두개 아미노산을 돌연변이시킴으로써 스파이크(S) 단백질은 융합 전 형태로 고정시킨다. 이 백신은 스파이크(S) 항원에 대한 중화항체와 세포성 면역반응을 유도하여 코로나19로부터 보호작용을 나타낸다.
2) 임상시험 정보
(1) 오미크론 대응 백신
➀ 12세 이상에서의 면역원성 – 추가접종(4차 투여) 후
시험 5의 하위군 분석에서, 이전에 2회 기초접종 및 코미나티주를 추가접종 받은 12-17세 참가자 105명, 18-55세 참가자 297명, 그리고 56세이상 참가자 286명에게 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)를 추가접종(4차 투여)했다. 12-17세, 18-55세 및 56세이상 참가자의 각각 75.2%, 71.7% 및 61.5%가 베이스라인에서 SARS‑CoV‑2 양성이었다.
시험 5에서 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)를 추가접종(4차 투여)한 56세 이상 참가자의 오미크론 BA.4-5 및 참조균주에 대한 50% 중화항체역가(NT50)를 코미나티주를 추가접종(4차투여)한 시험4의 참가자 하위군과 비교하여, 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)의 코미나티주에 대한 기하평균비(GMR)에 기초한 우월성, 항-오미크론 BA.4-5 반응에 대한 혈청반응률 차이에 기초한 비열등성, 그리고 GMR에 기초한 항-참조균주 면역반응의 비열등성을 입증하였다(표 2).
시험 5에서 코미나티바이밸런트주(BA.4-5)를 추가접종(4차 투여)한 56세이상 참가자와 비교한 18-55세 참가자의 오미크론 BA.4/BA.5에 대한 NT50을 분석했을 때, 18-55세 참가자가 56세이상의 참가자와 비교하여 GMR 및 혈청반응률 차이 모두에서 항-오미크론 BA.4-5 반응의 비열등성을 입증했다(표 2).
이 시험은 또한, 추가접종(4차 투여)한 참가자의 항-오미크론 BA.4-5 SARS-COV-2 및 참조균주의 백신접종 전 및 추가접종(4차용량)을 받은 참가자의 백신접종 1개월 후 NT50 수치를 평가했다(표 3).
[표 2] 백신접종 1개월 후 SARS-CoV-2 GMT(NT50) 및 혈청반응이 있는 참가자 백분율 차이 – 시험5의 코미나티바이밸런트주(BA.4-5) 및 시험4 하위군 코미나티주 –SARS CoV-2 감염의 증거가 있거나 없는 참가자 - 평가가능한 면역원성 모집단
| 백신접종 1개월 후 SARS-CoV-2 GMT(NT50) |
| SARS-CoV-2 중화항체 분석 |
시험 5 코미나티바이밸런트주 (BA.4-5) |
시험 4 하위군 코미나티주 |
연령군 비교 |
백신군 비교 |
| 18-55세 |
56세 이상 |
56세 이상 |
코미나티바이밸런트주 (BA.4-5) 18-55세/ 56세 이상 |
56세 이상 코미나티바이밸런트주 (BA.4-5)/ 코미나티주 |
| na |
GMTc (95% CIc) |
na |
GMTb (95% CIb) |
na |
GMTb (95% CIb) |
GMRc(95% CIc) |
GMRc(95% CIc) |
| 오미크론 BA.4-5 - NT50 (역가)d |
297 |
4,455.9 (3,851.7, 5,154.8) |
284 |
4,158.1 (3,554.8, 4,863.8) |
282 |
938.9 (802.3, 1,098.8) |
0.98 (0.83, 1.16)e |
2.91 (2.45, 3.44)f |
| 참조균주 –NT50(역가)d |
- |
- |
286 |
16,250.1 (14,499.2, 18,212.4) |
289 |
10,415.5 (9,366.7, 11,581.8) |
- |
1.38 (1.22, 1.56)g |
| 백신접종의 1개월 후 혈청반응이 있는 참가자 백분율 차이 |
| SARS-CoV-2 중화항체 분석 |
코미나티바이밸런트주 (BA.4-5) |
시험 4 하위군 코미나티주 |
연령군 비교 |
백신군 비교 56세 이상 |
| 18-55세 |
56세 이상 |
56세 이상 |
코미나티바이밸런트주 (BA.4-5) 18-55세/56세 이상 |
코미나티바이밸런트주 (BA.4-5) /코미나티주 |
| Nh |
ni (%) (95% CIk) |
Nh |
ni (%) (95% CIk) |
Nh |
ni (%) (95% CIj) |
차이k (95% CIl) |
차이k (95% CIl) |
| 오미크론 BA.4-5 - NT50(역가)d |
294 |
180 (61.2) (55.4, 66.8) |
282 |
188 (66.7) (60.8, 72.1) |
273 |
127 (46.5) (40.5, 52.6) |
-3.03 (-9.68, 3.63)m |
26.77 (19.59, 33.95)n |
약어: CI = 신뢰구간; GMR = 기하평균비; GMT = 기하평균역가; LLOQ = 정량 하한; LS = 최소 제곱; NT50 = 50% 중화항체 역가 ; SARS-CoV-2 = 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스2.
비고: 혈청반응은 베이스라인에서 4배이상 상승한 것으로 정의된다. 베이스라인 측정치가 LLOQ 미만인 경우, 백신 접종 후 분석 결과가 ≥ 4 × LLOQ이면 혈청반응으로 간주된다.
a. n = 지정된 검체채취 시점에서 지정된 분석에 대해 유효하고 확정적인 분석결과가 있는 참가자 수.
b. GMT 및 양측 95%신뢰구간은 역가의 평균 로그값과 해당 신뢰구간(CI: Student t 분포에 근거)을 거듭제곱(exponentiation)하여 계산하였다. LLOQ 미만의 분석결과는 0.5 × LLOQ로 설정되었다.
c. GMR 및 양측 95%신뢰구간은 베이스라인 중화역가(로그 척도) 및 백신군 또는 연령군의 항으로 선형 회귀모델을 사용하여 로그값으로 변환한 중화항체 역가의 분석을 기반으로 LS 평균과 해당 CI의 차이를 거듭제곱(exponentiation)하여 계산하였다.
d. SARS-CoV-2 NT50은 밸리데이션된 384-웰 분석 플랫폼을 사용하여 결정되었다(원형 균주[USA-WA1/2020, 2020년 1월 분리] 및 오미크론 B.1.1.529 하위변이 BA.4/BA.5).
e. GMR에 대한 양측 95% 신뢰구간의 하한이 0.67보다 크면 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.
f. GMR에 대한 양측 95% 신뢰구간의 하한이 1보다 크면 우월성을 입증한 것으로 판단하였다.
g. GMR의 양측 95% 신뢰구간의 하한이 0.67보다 크고 GMR의 점 추정치가 0.8이상인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.
h. N = 접종 전 시점과 지정된 검체채취 시점 모두에서 지정된 분석에 대해 유효하고 확정적인 분석 결과를 가진 참가자 수. 이 값은 백분율 계산에서 분모가 된다.
i. n = 지정된 검체채취 시점에서, 지정된 분석에 대해 혈청반응을 보인 참가자 수.
j. Clopper-Pearson 방법에 기반한, 정확한 양측 신뢰구간.
k. 백분율로 표시한 비율 차이.
l. 비율 차이에 대해, 베이스라인 중화항체 역가 범주(<중앙값, ≥중앙값)로 계층화된 Miettinen-Nurminen 방법에 기반한 양측 신뢰구간. 베이스라인 중화항체 역가의 중앙값은 2개 비교군의 통합자료에 기반하여 계산되었다.
m. 혈청반응이 있는 참가자의 백분율 차이에 대한 양측 95% 신뢰구간의 하한이 > -10%인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.
n. 혈청반응이 있는 참가자의 백분율 차이에 대한 양측 95% 신뢰구간의 하한이 > -5%인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.
[표 3] 기하평균역가 – 시험 5의 코미나티바이밸런트주(BA.4-5) 하위군 – 추가접종(4차 투여) 전 및 1개월 후 –12세 이상 참가자 – 감염의 증거가 있거나 없는 참가자 – 평가가능한 면역원성 모집단
| SARS-CoV-2 중화항체 분석 |
검체 채취 시점a |
코미나티바이밸런트주(BA.4-5) |
| 12-17세 |
18-55세 |
56세 이상 |
| nb |
GMTc (95% CIc) |
nb |
GMTc (95% CIc) |
nb |
GMTc (95% CIc) |
| 오미크론 BA.4-5 - NT50(역가)d |
접종 전 |
104 |
1,105.8 (835.1, 1,464.3) |
294 |
569.6 (471.4, 688.2) |
284 |
458.2 (365.2, 574.8) |
| 1개월 |
105 |
8,212.8 (6,807.3, 9,908.7) |
297 |
4,455.9 (3,851.7, 5,154.8) |
284 |
4,158.1 (3,554.8, 4,863.8) |
| 참조균주 – NT50 (titre)d |
접종 전 |
105 |
6,863.3 (5,587.8, 8,430.1) |
296 |
4,017.3 (3,430.7, 4,704.1) |
284 |
3,690.6 (3,082.2, 4,419.0) |
| 1개월 |
105 |
23,641.3 (20,473.1, 27,299.8) |
296 |
16,323.3 (14,686.5, 18,142.6) |
286 |
16,250.1 (14,499.2, 18,212.4) |
| 약어: CI = 신뢰구간; GMT = 기하평균역가; LLOQ = 정량 하한; NT50 = 50% 중화항체 역가; SARS-CoV-2 = 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스2. a. 임상시험계획서에 지정된 혈액검체 채취시점. b. n = 지정된 검체 채취시점에 지정된 분석의 유효하고 확정적인 분석결과가 있는 참가자 수. c. GMT 및 양측 95% 신뢰구간은 역가의 평균 로그와 해당 신뢰구간(Student t 분포에 기반)을 거듭제곱(exponentiation)하여 계산했다. LLOQ 미만의 분석결과는 0.5 × LLOQ로 설정되었다. d. SARS-CoV-2 NT50은 밸리데이션된 384-웰 분석 플랫폼([USA WA1/2020], 2020년1월 분리된 원 균주 및 오미크론 B.1.1.529 하위변이 BA.4-5)을 사용하여 결정되었다. |
(2) 코미나티주(30 마이크로그램)의 기초 접종
시험 2(C4591001)는 12세 이상의 참가자를 대상으로 한 다국적, 1/2/3상 무작위배정, 위약대조, 관찰자-눈가림, 용량설정, 백신 후보물질선정 및 유효성 평가시험이다. 연령별로 층화하여(12−15세, 16−55세, 또는 56세 이상) 무작위 배정되었으며, 참가자의 최소 40%가 56세 이상이었다. 이전에 코로나 19로 임상적 또는 바이러스학적 진단을 받은 적이 있는 자와 면역기능이 저하된 자는 시험에서 제외되었다. 등록 전 6주 동안 질병악화로 인해 중대한 치료변경이나 입원을 요하지 않는 안정된 상태의 기저질환자와 인간면역결핍바이러스(HIV), C형간염바이러스 (HCV) 또는 B형간염바이러스(HBV)에 감염된 안정된 상태의 환자는 시험에 포함되었다.
➀ 16세 이상에서의 유효성
2020년 11월 14일까지의 자료를 기반으로 한 시험2의 임상2/3상에서는 약44,000명이 균등하게 무작위 배정되어 초기에 허가된 코미나티주 또는 위약을 21일 간격으로 2회 투여 받았다. 1차유효성 분석은 1차 투여 후 19−42일 이내에 2차 투여를 받은 참가자들을 대상으로 수행되었다. 대다수(93.1%)의 대상자가 1차 투여 후 19−23일에 2차 투여를 받았다. 유효성 분석군에서 자료분석시점(2020년11월14일) 기준으로 2차 투여 후 추적관찰기간 중앙값은 약 50일이었다. 참가자들은 코로나-19의 안전성 및 유효성 평가를 위해 2차 투여 후 최대 24개월 동안 추적관찰할 예정이다.
1차 유효성 평가변수 분석군에는 2차 투여 후 7일까지 이전에 SARS-CoV-2 감염의 증거가 없었던 12세이상 36,621명이 포함되었다(백신군 18,242명, 위약군 18,379명). 16−17세는 134명(백신군 66명과 위약군 68명)이었고, 65세 이상은 8,018명(백신군 3,980명, 위약군 4,038명)이었다.
1차 유효성 분석 시 증상이 있는 코로나 19에 대해 백신군은 총 2,214인-년, 위약군은 총 2,222인-년동안 추적관찰하였다. 중증 코로나 19 위험을 증가시키는 동반기저질환(예: 천식, 체질량 지수(BMI) ≥30 kg/m2, 만성 호흡기질환, 당뇨병, 고혈압 등)이 1개 이상 있는 참가자를 포함하였을 때 대상자에서 전반적 백신 유효성은 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
백신 유효성 정보는 표 4에 제시되어 있다.
[표 4] 백신 유효성 – 연령군별 2차 투여의 7일 이후 코로나 19 첫 발생 – 2차 투여의 7일 이전에 코로나-19감염의 증거가 없는 참가자 – 평가 가능한 유효성(7일) 모집단
| 이전 SARS‑CoV-2 감염의 증거가 없는 참가자에서 2차 투여의 7일 이후 최초 발생한 첫 코로나 19 확진사례* |
| 하위군 |
코로나 19 mRNA 백신 Na = 18,198 사례 n1b 조사 시간c(n2d) |
위약 Na = 18,325 사례 n1b 조사 시간c(n2d) |
백신 유효성% (95% CI)f |
| 모든 대상자e |
8 2.214(17,411) |
162 2.222(17,511) |
95.0(90.0, 97.9) |
| 16- 64세 |
7 1.706(13,549) |
143 1.710(13,618) |
95.1(89.6, 98.1) |
| 65세 이상 |
1 0.508(3,848) |
19 0.511(3,880) |
94.7(66.7, 99.9) |
| 65-74세 |
1 0.406(3,074) |
14 0.406(3,095) |
92.9(53.1, 99.8) |
| 75세 이상 |
0 0.102(774) |
5 0.106(785) |
100.0(-13.1, 100.0) |
| 확진사례는 역전사-중합효소 연쇄반응(RT‑PCR) 및 코로나 19와 일치하는 임상증상 1가지 이상 발현에 의해 결정되었다 [*임상증상: (적어도 1건의) 발열, 새로 발생한 또는 증가된 기침, 새로 발생한 또는 증가된 호흡곤란, 오한, 새로 발생한 또는 증가된 근육통, 새로 발생한 미각 또는 후각 상실, 인후통, 설사 또는 구토.] * 2차 투여의 7일 이전에 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없고 (예:1차 방문시 N-결합항체[혈청] 음성 및 1/2차 방문시 핵산증폭시험(NAAT)[비강검체]에서 SARS-CoV-2 미검출), 2차 투여의 7일 이전에 예정되지 않은 방문에서 NAAT(비강검체) 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다. a. N = 특정 그룹의 참가자 수. (2차 투여의 7일 이전 코로나19 감염 증거가 없는 평가가능한 유효성 분석군) b. n1 = 평가변수 정의를 충족하는 참가자 수. (코로나19 확진 사례 수) c. 평가변수에 대한 위험이 있는 각 그룹내 모든 대상자에서 주어진 평가변수에 대한 총 조사시간(1000인-년). 코로나 19 사례 발생에 대한 조사시간은 2차 투여의 7일부터 조사기간(surveillance period) 종료까지이다. d. n2 = 평가변수에 대한 위험이 있는 대상자 수(2차 투여의 7일이 도래한 대상자, 코로나19 바이러스 감염 검사 완료 대상자 등) e. 12-15세 참가자 중 확인된 확진사례는 없었다. f. 백신 유효성의 양측 신뢰구간(CI)은 조사시간(surveillance time)에 대해 보정된 Clopper-Pearson 방법으로 도출한다(CI는 다중성에 대해 보정되지 않음). |
두번째 1차 분석에서 사전 SARS-CoV-2 감염 증거가 있거나 없는 참가자에서 2차 투여 후 7일 이후 처음 발생한 코로나 19 사례에 대한 코미나티주의 예방효과는 위약군과 비교시94.6%(95% 신뢰구간89.6%−97.6%) 였다.
또한, 1차 유효성 평가변수의 하위군 분석에서는 성별, 민족 및 중증 코로나19의 위험이 높은 의학적 동반질환이 있는 참가자 간에 유사한 유효성 점 추정치를 보였다.
➁ 12−15 세 유효성 및 면역원성 – 2차 투여 후
시험2의 초기분석에서, 2차 투여후 7일부터 이전에 감염증거가 없는 12-15세(2차투여 후 2개월을 초과하는 추적관찰기간 중앙값에 해당) 중 코로나19 감염 사례는 백신투여군(1,005명, 조사시간(1,000인-년 0.154)에서 없었고, 위약투여군(978명, 조사시간(1,000인-년 0.147)에서 16건으로, 백신의 예방효과는 100%(95% 신뢰구간 75.3%−100.0%)였다. 이전 SARS-CoV-2 감염 증거가 없거나 있는 대상자에서는 코로나19 감염사례는 백신 투여군(1,119명, 조사시간(1,000인-년) 0.170)에서 없었고, 위약 투여군(1,110명, 조사시간(1,000인-년) 0.16)에서 18건이 있었으며, 백신의 예방효과는 100%(95% 신뢰구간 78.1%−100.0%)였다. 이들 대상자에서의 평가방법은 16세 이상 대상자에서 사용한 방법과 동일하였다.
또한 시험2에서 이전 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없는 무작위로 선택된 12−15세(190명)와 16−25세(170명) 참가자를 대상으로 2차투여 후 1개월 시점에 SARS-CoV-2에 대한 중화항체역가를 비교 분석하였다.
12−15세와 16−25세 참가자의 중화항체의기하평균역가(GMT) 비율은 1.76(양측 95% 신뢰구간 1.47−2.10)으로 1.5배 비열등성 기준(GMR의 양측 95% 신뢰구간하한 > 0.67)을 만족하였다.
(3) 코미나티주(30 마이크로그램)의 추가접종(3차 투여)
➀ 18세 이상
시험 2에서, 코미나티주의 추가접종(3차 투여) 효과는 SARS-CoV-2 (USA_WA1/2020) 바이러스를 50% 중화시키는데 필요한 항체의 양(NT50)을 기반으로 평가되었다. 이 시험에서, 추가접종은 2차 투여 후 5−8개월(중앙값 7개월)에 투여되었다. 시험 2에서 추가접종(3차 투여) 후 1개월까지 SARS CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없었던 18−55세 성인을 대상으로 기초접종 후 1개월 시점과 추가접종 후 1개월 시점의 중화항체가(NT50)를 비교한 결과, 기하평균비(GMR)와 혈청반응률* 차이 모두 비열등성 기준을 만족하였다. 이러한 결과는 표 5에 요약되어 있다.
*혈청반응률 : 베이스라인(기초접종 전) 대비 중화항체가 4배 이상 상승한 사람의 비율
[표 5] SARS-CoV-2 중화항체 분석 결과 - SARS-CoV-2 USA_WA1/2020(기초 균주)에 대한 NT50(역가)† – 기초접종의 1개월 후와 추가접종 의 1개월후의 GMT 및 혈청반응률 비교 –추가접종 후 1개월 이전에 감염의 증거가 없었던 18−55세 참가자* – 추가접종 평가가능한 면역원성 모집단±
| |
n |
추가접종 후 1개월 경과 시점 (95% CI) |
기초접종 후 1개월 경과 시점 (95% CI) |
추가접종 후 1개월 경과 시점 vs. 기초접종 후 1개월 경과 시점 (97.5% CI) |
비열등성 입증여부 (Y/N) |
| NT50에 대한 기하평균(GMTb) |
212a |
2,466.0b (2,202.6, 2,760.8) |
755.7b (663.1, 861.2) |
3.26c (2.76, 3.86) |
Yd |
| NT50에 대한 혈청반응률(%)† |
200e |
199f 99.5% (97.2%, 100.0%) |
190f 95.0% (91.0%, 97.6%) |
4.5%g (1.0%, 7.9%h) |
Yi |
약어: CI = 신뢰구간, GMR = 기하평균비, GMT = 기하평균역가, LLOQ = 정량 하한, N-binding = SARS-CoV-2 핵단백-결합; NAAT = 핵산증폭검사, NT50 = 50% 중화항체 역가, Y/N =예/아니요.
† SARS-CoV-2에 대한 NT50은 vero cell을 이용한 미세중화분석법(Microneutralization Assay)으로 분석하였다.
* 코미나티주 추가접종 후 1개월 시점까지, SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거가 없었고 (예: N-결합 항체[혈청] 음성 및 핵산증폭시험(NAAT)[비강검체]에서 SARS‑CoV‑2 미검출), 추가접종 후 1개월 이전에 예정되지 않은 모든 방문에서 NAAT(비강검체) 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다.
±무작위배정 계획에 따라 사전 정의한 기간(1차 투여 후 19−42일 2차 투여) 내에 2차투여를 모두 완료한 참가자로, 코미나티주로 추가접종을 받은 후 적절한 기간(추가접종 후 28−42일)내에 채취한 혈액으로 1번 이상 평가한 유효하고 확정적인 면역원성 결과가 있으며 임상의가 확인한 다른 중요한 임상시험계획서 위반이 없었던 모든 적합한 참가자.
a. n = 기초접종 및 추가접종 후정해진 기간 내 두 시점에 검체를 채취하였으며 유효하고 확정적인 분석 결과가 있는 참가자 수.
b. GMT 및 양측 95% 신뢰구간은 두 시점의역가의 로그값에 대한 평균과 신뢰구간(Student t 분포에 근거)을 산출한 후 이를 거듭제곱(exponentiating)하여 계산하였다. LLOQ아래의 분석결과는 0.5 × LLOQ로 설정되었다.
c. GMR 및 양측 97.5% 신뢰구간은 역가 로그값 평균차와 이에 대한 신뢰구간(Student t 분포에 근거)을 산출한 후 이를 거듭제곱(exponentiating)하여 계산하였다.
d. GMR에 대한 양측 97.5% 신뢰구간 하한이 >0.67 이고 GMR 점추정치가 ≥0.80인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.
e. n = 베이스라인(기초접종전), 정해진 기간내 2차 투여 후 1개월 및 추가접종을 받은 후 1개월 시점에 명시된 분석법에 따른 유효하고 확정적인 분석 결과가 있는 참가자 수. 이 값은 백분율 계산의 분모이다.
f. 주어진 용량/검체 채취 시점에서 주어진 분석법에서 혈청반응을 보인 참가자 수. Clopper-Pearson 방법에 기반한 정확한 양측 신뢰구간을 계산하였다.
g. 백분율로 표시한 비율 차이(추가접종 후 1개월 시점 – 기초접종 완료2차 투여 후 1개월 시점)
h. 백분율로 표시한 비율 차이에 대해 adjusted Wald 양측 신뢰구간을 계산하였다.
i. 백분율 차이에 대한 양측 97.5% 신뢰구간 하한이 >-10%인 경우 비열등성을 입증한 것으로 판단하였다.
② 16세 이상 참가자에 대한 상대적 백신 유효성
시험 2에서 모집된 16세 이상 참가자 약 10,000명을 대상으로 수행된 위약대조 추가접종 시험인 시험 4의 중간 유효성 분석에서, 추가접종의 최소 7일 후부터 자료마감일 2021년 10월 5일까지 누적된 코로나19 확진사례에 대해 평가했으며, 이는 추가접종 후 추적관찰 2.5개월의 중앙값을 가진다. 추가접종은 2차 투여 후 5-13개월(중앙값 11개월)에 투여되었다. 기초접종 후 코미나티주 추가접종의 백신 유효성은 위약 추가접종군(기초접종만 실시)과 비교하여 평가되었다.
이전에 SARS-CoV-2 감염의 증거가 없는 16세 이상 참가자에 대한 상대적 백신 유효성은 표 6과 같다. 이전 SARS-CoV-2 감염의 증거가 있거나 없는 참가자의 상대적 백신 유효성은 94.6%(95% CI 88.5%-97.9%)였으며, 이전 감염의 증거가 없는 참가자에서 관찰된 것과 유사했다. 추가접종의 7일 후부터 관찰된 첫 코로나19 사례는 백신 투여군에서 7건, 위약 투여군에서 124건이었다.
[표 6] 백신 유효성 –추가접종 7일 이후 첫 코로나19 발생 – 감염의 증거가 없는 16세 이상 참가자 – 평가 가능한 유효성 모집단
| 이전에 SARS‑CoV‑2 감염의 증거가 없는 참가자에서 추가접종 7일 이후 첫 코로나19 발생* |
| |
코미나티주 Na=4,695 사례 n1b 조사 시간c (n2d) |
위약 Na=4,671 사례 n1b 조사 시간c (n2d) |
상대적 백신 유효성e % (95% CIf) |
| 추가접종의 7일 후 첫 코로나 19 발생 사례 |
6 0.823 (4,659) |
123 0.792 (4,614) |
95.3 (89.5, 98.3) |
| 확진사례는 역전사-중합효소 연쇄반응(RT‑PCR) 및 코로나 19와 일치하는 1가지 이상의 증상 발현에 의해 결정되었다(포함된 증상: 발열, 새로 발생한 또는 증가된 기침, 새로 발생한 또는 증가된 호흡곤란, 오한, 새로 발생한 또는 증가된 근육통, 새로 발생한 미각 또는 후각 상실, 인후통, 설사, 구토). * 과거 SARS-CoV-2 감염의 혈청학적 또는 바이러스학적 증거(추가접종 후의 7일 이전)가 없고(예: 1차 방문 시 N-결합항체[혈청] 음성 및 1차 방문 시 NAAT[비강검체]에서 SARS-CoV-2 미검출), 추가접종 후 7일 이전에 예정되지 않은 방문에서 NAAT[비강검체] 음성인 참가자들이 분석에 포함되었다. a. N = 특정 그룹의 참가자 수. b. n1 = 평가변수 정의를 충족하는 참가자 수. c. 평가변수에 대한 위험이 있는 각 그룹 내 모든 참가자에서 주어진 평가변수에 대한 총 조사시간(1,000인-년). 코로나 19 사례 누적 조사시간은 추가접종의 7일후부터 조사기간(surveillance period) 종료까지이다. d. n2 = 평가변수에 대한 위험이 있는 참가자 수. e. 위약군(비추가접종) 대비 코미나티주 추가접종군의 상대적 백신 유효성. f. 상대적 백신 유효성의 양측 신뢰구간(CI)은 조사시간(surveillance time)에 대해 보정된 Clopper-Pearson 방법으로 도출된다. |
(4) 인플루엔자백신과 병용투여
제3상 다기관, 무작위배정, 관찰자-눈가림 시험인 시험 8 (C4591030)에서, 최소 3개월 전에 코미나티주(30 마이크로그램) 3회 용량을 투여받은 18세-64세 참가자 1,134명을 1:1 로 무작위 배정하여 코미나티주(30 마이크로그램)와 계절성4가 비활성화 인플루엔자백신(아플루리아쿼드)을 병용투여한 1개월 후 위약을 투여하거나(그룹1, n=568), 비활성화 인플루엔자백신과 위약을 병용투여한 1개월 후 코미나티주(30 마이크로그램)(그룹2, n=566)를 투여했다.
코미나티주(30 마이크로그램)와 계절성 4가 비활성화 인플루엔자백신을 병용투여 후 코미나티주(30 마이크로그램)와 계절성 4가 비활성화 인플루엔자백신의 면역반응은 두 백신을 단독으로 투여했을 때 유발된 반응과 유사했다. 비열등성 기준은 전장(full-length) S결합 면역글로불린G(IgG)와 4가지 인플루엔자 균주 특이적 혈구응집억제 (HAI) 역가 모두에 대해 달성되었다.
면역원성 결과는 표 7 및 표 8에 제시되어 있다.
[표 7] BNT162b2 백신접종 1개월 후 전장 S 결합 IgG 수준(U/mL)에 대한 모델 기반 기하평균비 – 평가가능한 BNT162b2의 면역원성 모집단
| 분석 |
백신군 (무작위 배정) |
|
| 병용투여군 |
개별 투여군 |
병용투여군/개별투여군 |
| na |
GMCb (95% CIb) |
na |
GMCb (95% CIb) |
GMRc (95% CIc) |
| 전장 S 결합 IgG (U/mL) |
499 |
13,767.8 (13,110.0, 14,458.6) |
413 |
16,644.5 (15,774.7, 17,562.3) |
0.83 (0.77, 0.89) |
| CI = 신뢰구간, GMC = 기하평균농도, GMR = 기하평균비, IgG = 면역글로불린G, LLOQ = 정량 하한, LSMeans =최소제곱 평균, S = 스파이크 단백질 베이스라인은 병용투여군은 1차 방문으로, 개별 투여군은 2차 방문으로 정의되었다. n = 베이스라인 및 주어진 검체채취 시점에 지정된 분석에 대한 유효하고 확정적인 분석결과를 가진 참가자 수. GMC 및 양측 95% 신뢰구간은 백신그룹, 연령그룹, 해당 베이스라인 분석결과(로그 눈금)를 포함하는 선형회귀모델을 사용하여 대수 변환된 분석결과를 기반으로 농도의 최소제곱 평균과 해당 CI를 거듭제곱 (exponentiating)하여 계산하였다. 정량하한 이하의 분석 결과는 0.5 × 정량하한(LLOQ)으로 설정되었다. GMR 및 해당 양측 95% 신뢰구간은 GMC와 동일한 선형회귀모델을 기반으로 최소제곱 평균 및 해당CI의 차이를 거듭제곱하여 계산하였다. |
[표 8] 계절성 4가 비활성화 인플루엔자백신 접종의 1개월 후 균주 특이적 HAI역가에 대한 모델 기반 기하평균비 – 평가가능한 계절성 4가 비활성화 인플루엔자백신 면역원성 모집단
| 균주 |
백신군 (무작위 배정) |
|
| 병용투여군 |
개별 투여군 |
병용투여군/개별 투여군 |
| na |
GMTb (95% CIb) |
na |
GMTb (95% CIb) |
GMRc (95% CIc) |
| B/Austria |
511 |
80.1 (71.7, 89.6) |
480 |
89.7 (80.0, 100.7) |
0.89 (0.77, 1.04) |
| B/Phuket |
515 |
81.3 (74.4, 88.9) |
484 |
81.3 (74.2, 89.2) |
1.00 (0.89, 1.13) |
| H1N1 A/Victoria |
508 |
301.7 (273.1, 333.4) |
478 |
316.5 (285.5, 350.9) |
0.95 (0.83, 1.09) |
| H3N2 A/Darwin |
514 |
226.8 (207.2, 248.3) |
482 |
235.6 (214.6, 258.7) |
0.96 (0.85, 1.09) |
| CI = 신뢰구간, GMR = 기하평균비, GMT = 기하평균역가, HAI = 적혈구응집억제, ULOQ = 정량 상한 계절성 4가 비활성화 인플루엔자백신 분석의 베이스라인은 방문1에서 정의되었다. n = 베이스라인 및 주어진 검체채취 시점에 지정된 분석에 대한 유효하고 확정적인 분석결과를 가진 참가자 수. GMT 및 양측 95% 신뢰구간은 백신그룹, 연령그룹, 해당 베이스라인 분석결과(로그 눈금)를 포함하는 선형회귀모델을 사용하여 대수 변환된 분석결과를 기반으로 역가의 최소제곱 평균과 해당 CI를 거듭제곱(exponentiation)하여 계산하였다. 정량하한 이하의 분석결과는 0.5 × 정량하한(LLOQ)으로 설정되었고, 정량상한 이상의 결과는 정량상한(ULOQ) + 1로 설정되었다. GMR 및 해당 양측 95% 신뢰구간은 GMT와 동일한 선형회귀모델을 기반으로 최소제곱 평균 및 해당CI의 차이를 거듭제곱하여 계산하였다. |
3) 독성시험 정보
통상적인 반복투여독성 및 생식발달독성시험자료에서 사람에게 특이할 만한 유해성은 관찰되지 않았다.
(1) 전신 독성
코미나티주를 랫드에 근육투여시(사람에서의 용량을 주1회로 3회 투여, 체중 차이로 인해 랫드에서 상대적으로 더 높은 수치에 해당), 염증반응과 일치하는 일부 주사부위 부종 및 홍반과 백혈구증가(호염기구 및 호산구 포함)가 나타났다. 간문맥세포 내 공포형성이 관찰되었으며, 간손상에 대한 증거는 없었다. 모든 영향은 가역적이었다.
(2) 유전독성/발암성
유전독성과 발암성시험은 수행되지 않았다. 백신의 구성 성분(지질 및 mRNA)은 유전독성이 없을 것으로 예상된다.
(3) 생식독성
교배 전 및 임신 중의 암컷 랫드에게 코미나티주를 근육내 투여한 수태능 및 발달독성 통합하여 평가한 시험에서 사람에서의 용량(체중 차이로 인해 랫드에서 상대적으로 더 높은 수치에 해당)을 교배 21일 전부터 임신 20일 사이에 4회 투여시, 교배 전부터 시험종료(출생 후 21일)까지 모체 및 태자와 출생자에서 SARS‑CoV-2 중화항체 반응이 나타났다. 암컷 수태능, 임신, 배태자 또는 출생자 발달에 대한 백신관련 영향은 없었다. 코미나티주의 태반통과 또는 모유분비에 대한 자료는 없다. |
전문/일반
