| 이상반응 |
1) 임상시험
이 백신의 안전성은 2건의 3상 임상시험에서 이 백신에 노출된 만 65세 이상 성인 약 4,200명의 안전성 정보를 토대로 평가되었다. V118-18 연구는 이 백신의 유효성, 면역원성, 안전성을 평가한 3상 임상시험으로 이 백신이 3,381명, 비-인플루엔자 백신이 3,380명의 시험대상자에게 투여되었다. V118-20 연구는 3가 대조 백신 대비 이 백신의 면역원성, 안전성에 대한 비열등성을 확인한 3상 임상시험으로 이 백신이 888명, 플루아드주가 444명, 대체 B 바이러스주를 포함하는 면역증강 3가 인플루엔자 백신이 444명의 시험대상자에게 투여되었다.
① V118-18 임상시험
만 65세 이상 시험대상자에서 이 백신의 단회 투여에 대한 안전성을 평가하기 위하여 이 백신을 투여받은 시험대상자 3,381명 중 665명, 비-인플루엔자 대조 백신을 투여받은 시험대상자 3,380명 중 667명을 안전성 분석을 위한 하위군을 설정하여 예상된 약물이상반응을 확인하였으며, 예상하지 못한 이상사례는 모든 시험대상자에게 진행하였다.
매우 흔하게(≥10%) 보고된 예상된 약물이상반응은 접종 부위의 통증(16.3%), 피로(10.8%), 두통(10.5%)이었으며, 자세한 항목은 표 1에 정리하였다. 예상된 약물이상반응의 대부분은 백신 접종 후 2일 이내에 나타났으며, 대부분 3일 이내에 사라졌다.
표 1: 백신 접종 후 시험대상자 중 하위군에서 7일 이내에 보고된 예상된 약물이상반응 발생 비율
| |
시험대상자에게서 보고된 예상된 약물이상반응의 백분율(%) |
| |
이 백신 N=595-659 |
대조 백신 N=607-664 |
| 국소(접종부위) 반응 |
| |
전체 (Total) |
중증 (Severe)a |
전체 (Total) |
중증 (Severe)a |
| 접종 부위 통증 |
16.3 |
0.3 |
11.2 |
0.3 |
| 홍반(≥ 25 mm) |
3.8 |
0 |
1.8 |
0.5 |
| 경화(≥ 25 mm) |
4.0 |
0.2 |
2.6 |
0.3 |
| 반상출혈(≥ 25 mm) |
0.5 |
0 |
0.7 |
0 |
| 전신 반응 |
| 두통 |
10.8 |
0.8 |
8.3 |
0.5 |
| 피로 |
10.5 |
1.1 |
8.8 |
0.5 |
| 근육통 |
7.7 |
0.8 |
6.1 |
0.5 |
| 관절통 |
7.3 |
0.6 |
6.6 |
0.6 |
| 오한 |
5.0 |
0.5 |
3.9 |
0.3 |
| 설사 |
4.1 |
0.5 |
3.0 |
0.3 |
| 오심 |
3.8 |
0.2 |
2.3 |
0.2 |
| 식욕상실 |
3.6 |
0 |
3.6 |
0.3 |
| 열 (≥ 38.0 ℃) |
1.7 |
0.5 |
1.2 |
0.3 |
| 구토 |
0.8 |
0.2 |
1.1 |
0.2 |
| 약어설명: N=예상된 약물이상반응 평가(하위군) 시험대상자 수 비-인플루엔자 대조 백신 = 부스트릭스(성인용 흡착디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 정제백일해 혼합 백신) a 중증(Severe) 약물이상반응 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈 지름 > 100 mm; 접종 부위 통증, 오심, 피로, 근육통, 관절통, 두통, 오한 = 일상 생활 불가능; 식욕상실 = 전혀 먹지 못함; 구토 = 24시간 내에 6회 이상 구토 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 설사 = 24시간 내에 6회 이상 설사 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 열 =≥ 39℃ |
백신 접종 후 21일 동안(1일~22일) 발생한 예상하지 못한 이상사례는 이 백신 투여군(3,380명)과 대조 백신 투여군(3,377명) 전체에서 정보를 수집하였으며, 전체 발생 사례 중 1% 이상 발생한 이상사례는 표 2에 정리하였다. 이 백신 투여군에서 ≥ 1% 비율로 보고된 예상하지 못한 약물 이상반응은 접종 부위 통증(1.7%)과 인플루엔자 유사 질병(1.5%)이었다.
표 2. 백신 접종 후 시험대상자에서 1일에서 22일 동안에 보고된 예상하지 못한 이상사례 중 이 백신 투여 후 1% 이상 발생한 이상사례 비율
| |
시험대상자에게서 보고된 예상하지 못한 이상사례 백분율(%) |
| 전체 이상사례 |
약물이상반응a |
| 이 백신 (N=3,380) |
대조 백신 (N=3,377) |
이 백신 (N=3,380) |
대조 백신 (N=3,377) |
| 전체 이상사례 |
21.5 |
21.2 |
9.0 |
7.7 |
| 전신 장애 및 접종 부위 병태 |
10.7 |
9.7 |
7.0 |
6.0 |
| 인플루엔자 유사 질병 |
4.6 |
4.6 |
1.5 |
1.4 |
| 접종 부위 통증 |
1.8 |
1.6 |
1.7 |
1.6 |
| 열 |
1.0 |
0.8 |
0.8 |
0.6 |
| 근골격및 결합 조직 장애 |
2.6 |
2.1 |
0.9 |
0.4 |
| 근육통 |
1.0 |
0.4 |
0.6 |
0.2 |
| 각종 신경계 장애 |
2.1 |
2.1 |
0.7 |
0.6 |
| 두통 |
1.2 |
1.2 |
0.5 |
0.4 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
4.7 |
3.4 |
1.1 |
0.8 |
| 기침 |
1.9 |
1.4 |
0.4 |
0.3 |
| 콧물 |
1.0 |
0.7 |
0.4 |
0.2 |
| 약어설명: N=예상하지 못한 이상사례를 평가한 시험대상자 수 비-인플루엔자 대조 백신 = 부스트릭스(성인용 흡착디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 정제백일해 혼합 백신) a백신 접종과 연관성이 상당히 확실하거나(Probably) 가능하다고(Possibly) 판단되는 이상사례 |
중대한 이상사례(Serious Adverse events, SAEs)와 특별관심(잠재적 면역-매개) 이상사례(AESIs, adverse events of special Interests)의 경우 접종 후 366일까지 수집되었다. 중대한 이상사례는 이 백신 투여군에서 7.0%(238명), 대조 백신 투여군에서 6.9%(234명)으로 보고되었다. 이 중 이 백신과 연관된 중대한 이상사례, 특별관심 이상사례 혹은 사망사례는 없었다.
표 3: 백신 접종 후 시험대상자에서 7일 이내에 보고된 예상된 약물이상반응 발생 비율
| |
시험대상자에게서 보고된 예상된 약물이상반응의 백분율(%) |
| 이 백신 N=883 |
대조 백신 1 N=439 |
대조 백신 2 N=438 |
| 국소(접종부위) 반응 |
| |
전체 (Total) |
중증 (Severe)a |
전체 (Total) |
중증 (Severe)a |
전체 (Total) |
중증 (Severe)a |
| 접종 부위 통증 |
31.9 |
0.0 |
29.1 |
0.9 |
25.7 |
0.2 |
| 홍반 (≥ 25 mm) |
7.6 |
0.0 |
7.4 |
0.3 |
8.6 |
0.0 |
| 경화 (≥ 25 mm) |
7.0 |
0.0 |
5.4 |
0.0 |
5.3 |
0.0 |
| 반상출혈 (≥ 25 mm) |
2.5 |
0.1 |
1.5 |
0.0 |
1.5 |
0.0 |
| 전신 반응 |
| 피로 |
16.0 |
0.7 |
15.4 |
0.7 |
11.5 |
1.4 |
| 두통 |
12.0 |
0.5 |
10.6 |
0.7 |
11.3 |
0.7 |
| 관절통 |
9.1 |
0.3 |
8.5 |
0.0 |
7.1 |
1.2 |
| 근육통 |
8.1 |
0.5 |
7.8 |
0.0 |
6.9 |
0.9 |
| 설사 |
5.5 |
0.6 |
5.5 |
0.5 |
6.9 |
0.7 |
| 오한 |
4.7 |
0.2 |
3.4 |
0.5 |
4.4 |
0.7 |
| 오심 |
4.0 |
0.2 |
4.1 |
0.0 |
4.6 |
0.9 |
| 식욕상실 |
3.1 |
0.2 |
4.8 |
0.0 |
3.7 |
0.5 |
| 구토 |
0.8 |
0.1 |
0.5 |
0.0 |
2.1 |
0.7 |
| 열 (≥ 38.0 ℃) |
0.5 |
0.1 |
0.2 |
0.0 |
0.5 |
0.0 |
| 약어: N=예상된 약물이상반응 평가 시험대상자 수; 임상시험에 사용한 대조 백신: 대조 백신 1(플루아드주(B-Victoria); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신), 대조 백신 2(aTIV(B-Yamagata); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신) a 중증(Severe) 약물이상반응 정의: 홍반, 경화 및 반상출혈 지름 > 100 mm; 접종 부위 통증, 오심, 피로, 근육통, 관절통, 두통, 오한 = 일상 생활 불가능; 식욕상실 = 전혀 먹지 못함; 구토 = 24시간 내에 6회 이상 구토 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 설사 = 24시간 내에 6회 이상 설사 혹은 정맥주사를 통해 수분 공급이 필요한 경우; 열 =≥ 39℃ |
백신 접종 후 21일 동안(1일~22일) 발생한 예상하지 못한 이상사례는 이 백신 투여군(888명)과 대조 백신 1 투여군(444명) 및 대조 백신 2 투여군(444명) 전체에서 정보를 수집하였으며, 전체 발생 사례 중 1% 이상 발생한 이상사례는 표 4에 정리하였다. 이 백신 투여군에서 ≥ 1% 비율로 보고된 예상하지 못한 약물 이상반응은 접종 부위 멍(1.0%)이었다.
표 4. 백신 접종 후 시험대상자에서 1일에서 22일 동안에 보고된 예상하지 못한 이상사례 중 이 백신 투여 후 1% 이상 발생한 이상사례 비율
| |
시험대상자에게서 보고된 예상하지 못한 이상사례 백분율(%) |
| 전체 이상사례 |
약물이상반응a |
| 이 백신 (N=888) |
대조 백신 1 (N=444) |
대조 백신 2 (N=444) |
이 백신 (N=888) |
대조 백신 1 (N=444) |
대조 백신 2 (N=444) |
| 전체 이상사례 |
15.3 |
11.3 |
15.3 |
4.4 |
3.8 |
4.3 |
| 전신 장애 및 접종 부위 병태 |
5.0 |
6.3 |
5.9 |
2.6 |
3.2 |
2.9 |
| 인플루엔자 유사 질병 |
2.0 |
2.7 |
2.7 |
0 |
0.2 |
0.2 |
| 접종 부위 멍 |
1.1 |
1.4 |
1.4 |
1.0 |
1.1 |
1.4 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
2.3 |
0.7 |
2.5 |
0.2 |
0 |
0 |
| 기침 |
1.0 |
0.2 |
0.7 |
0 |
0 |
0 |
| 약어: N=예상하지 못한 이상사례를 평가한 시험대상자 수; 임상시험에 사용한 대조 백신: 대조 백신 1(플루아드주(B-Victoria); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신), 대조 백신 2(aTIV(B-Yamagata); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신) a백신 접종과 연관성이 상당히 확실하거나(Probably) 가능하다고(Possibly) 판단되는 이상사례 |
중대한 이상사례(SAEs)와 특별관심(잠재적 면역-매개) 이상사례(AESIs)의 경우 접종 후 180일 동안(1일-181일) 수집되었다. 중대한 이상사례는 이 백신 투여군에서 4.2%(37명), 대조 백신 투여군 1에서 6.3%(28명) 및 대조 백신 투여군 2에서 4.1%(18명)로 보고되었다. 이 중 이 백신과 연관된 중대한 이상사례, 특별관심 이상사례 혹은 사망사례는 없었다.
2) 시판 후 조사자료
이 백신에 대한 시판 후 조사 자료는 제한적이다.
이 백신은 추가된 B형 인플루엔자 바이러스주를 제외하고 플루아드주(불활화 3가 인플루엔자 백신(표면 항원), 면역증강제 포함)와 동일하기 때문에, 플루아드주의 시판 후 조사 결과에서 관찰된 다음의 이상사례가 이 백신을 접종받는 사람들에서 발생할 수 있다. 이 반응들은 그 숫자가 명확하지 않은 인구집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 모든 사례에 있어서 백신과의 인과관계를 확립하는 것은 어렵다.
플루아드주의 시판 후 자발적 보고에서 나타난 이상사례
플루아드주의 임상시험에서 관찰된 이상사례 이외에 만 65세 이상 사람들을 대상으로 시판 후 조사에서 얻어진 이상사례는 다음과 같다:
혈액 및 림프계 장애
혈소판 감소증 (어떤 경우에는 매우 드물게 혈소판 수치가 5,000 / mm3 미만으로 중증을 보임), 림프절 병증
전신 장애 및 투여부위 병태
주사부위 사지의 광범위한 종창이 1주일 이상 지속됨, 말초종창, 주사부위에 연조직염(cellulitis)과 유사한 반응(몇몇 경우 종창, 통증 및 발적이 10cm 이상 커지며 1주일 이상 지속됨), 무력증
각종 면역계 장애
아나필락시스성 쇼크를 포함한 알레르기 반응, 아나필락시스, 혈관부종
근골격계 및 결합조직 장애
근육 쇠약, 사지 통증
각종 신경계 장애
뇌척수염, 길랭-바레 증후군, 경련, 신경염, 신경통, 지각 이상, 실신, 전실신, 어지러움
피부 및 피하조직 장애
다형성 홍반, 두드러기, 소양증 또는 비특이성 발진을 포함하는 전신 피부 반응
각종 혈관 장애
혈관염, 신혈관염
플루아드 백신의 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례
- 국내에서 6년 동안 764명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 41.49%(317명/764명, 842건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 39.14%(299명/764명, 804건)로, 주사부위의 통증 29.97%(229명/764명, 229건), 주사부위의 압통 26.70%(204명/764명, 204건), 근육통 11.39%(87명/764명, 87건), 피곤 7.85%(60명/764명, 60건), 두통 6.02%(46명/764명, 46건), 오한 4.84%(37명/764명, 37건), 부종 4.45%(34명/764명, 34건), 관절통 4.32%(33명/764명, 33건), 홍반 3.80%(29명/764명, 29건), 발한 3.01%(23명/764명, 23건), 경화 2.23%(17명/764명, 17건), 발열(≥38℃), 비인두염, 주사부위 감각이상, 소양증, 어지러움 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 3.93%(30명/764명, 37건)로, 비인두염 1.83%(14명/764명, 14건), 기관지염 1.18%(9명/764명, 9건), 위염 0.39%(3명/764명, 3건), 소화불량 0.26%(2명/764명, 2건), 요로감염, 설사, 위장관 장애, 식도염, 사지 부종, 어지러움, 콧물, 재채기, 가래 증가 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.26%(2명/764명, 2건)로, 비인두염, 어지러움 각 0.13%(1명/764명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
플루아드 백신에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989~2015.6.)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당 성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 호흡기계 질환: 인두염, 기관지염
· 위장관계 장애: 위염
|
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
이 백신은 4개의 바이러스주(2개 A형 바이러스주 및 2개 B형 바이러스주)의 표면항원을 포함한 불활화 인플루엔자 표면항원 백신으로서, 인플루엔자 항체 형성을 유도하여 인플루엔자 감염에 대한 방어 면역 반응을 유도한다.
2) 임상시험
①V118-18 임상시험
이 백신의 면역원성은 2016년부터 2017년까지 북반구와 2017년도 남반구 인플루엔자 유행 시기 동안 12개국에서 만 65세 이상의 고령자를 대상으로 수행된 다국가, 무작위배정, 관찰자 눈가림, 비-인플루엔자 대조 백신을 이용한 유효성 임상시험에서 평가되었다. 이 백신 투여군과 비-인플루엔자 대조 백신 투여군의 하위군을 4:1 비율로 선정하여 백신 접종 21일 후의 면역원성을 평가하였다(각각 1,324명, 332명). 면역원성 평가가 수행된 이 백신 투여군과 비-인플루엔자 대조 백신 투여군의 평균 연령은 72세이었으며, 여성 시험대상자가 59% 비율을 차지하였다. 시험대상자의 인종분포는 백인 89%, 아시아인 11%, 아메리카 인디언 또는 알래스카 원주민 < 1%로 구성되었다.
면역원성 평가변수는 백신 접종 21일 후에 측정한 혈구응집소 억제(HI) 항체 양전율 및 1:40 이상의 HI 항체가를 보이는 시험대상자 비율이었다. 4가지 바이러스주 각각에 대한 항체 반응은 표5에 정리하였다.
표 5: 만 65세 이상 고령자에서 이 백신 접종 21일 후 면역반응(FASa)
| |
HI 항체가 ≥ 1:40 시험대상자 비율 %b (95% CI) |
항체양전율 %c (95% CI) |
| Strain |
이 백신 N=1,324 |
대조 백신d N=332 |
이 백신 N=1,324 |
대조 백신 N=332 |
| A/H1N1 |
96.2 (95.1, 97.2) |
46.7 (41.2, 52.2) |
78.0 (75.7, 80.2) |
2.1 (0.9, 4.3) |
| A/H3N2 |
95.6 (94.4, 96.7) |
41.7 (36.3, 47.2) |
84.6 (82.5, 86.5) |
3.9 (2.1, 6.6) |
| B/Yamagata |
79.2 (77.0, 81.4) |
21.5 (17.2, 26.4) |
60.8 (58.1, 63.4) |
3.6 (1.9, 6.3) |
| B/Victoria |
81.6 (79.4, 83.7) |
18.4 (14.4, 23.0) |
65.5 (62.9, 68.1) |
2.1 (0.9, 4.3) |
| 약어: CI=신뢰구간; N=면역원성 확인 임상시험 시험대상자 수 aFull Analysis Set Immunogenicity(FAS) = 백신을 투여받은 무작위배정 등록대상자 중 1일과 22일의 면역원성 정보가 있는 시험대상자 b평가변수 성공 기준: HI 항체가 ≥ 1:40 시험대상자 비율에 대한 95% CI의 하한치 ≥ 60% c항체양전(Seroconversion)은 백신 접종 전 HI 항체가가 < 1:10이고 백신 접종 후 HI 항체가가 ≥1:40일 경우 혹은, 백신 접종 전 HI 항체가가 ≥ 1:10이고 백신 접종 후 HI 항체가가 4배 이상 증가하는 경우로 정의되었음. 평가변수 성공기준: 항체양전율(SCR, seroconversion rate)의 95% CI 하한치 ≥ 30% d비-인플루엔자 대조 백신 = 부스트릭스(성인용 흡착디프테리아, 파상풍 톡소이드 및 정제백일해 혼합 백신) |
②V118-20 임상시험
이 백신의 면역원성은 2017년부터 2018년까지 북반구 인플루엔자 유행 시기에 만 65세 이상의 고령자를 대상으로 수행된 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 면역원성 비열등성, 대조군 비교 3상 임상시험 V118_20에서 평가되었다. 해당 연구에서 888명은 이 백신을 접종 받았고, 444명은 허가 받은 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신(플루아드주; B/Victoria), 444명은 허가 받은 면역증강제 포함 3가 백신(플루아드주)에서 B형 바이러스주 항원을 변경한 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신(aTIV; B/Yamagata)을 접종받았다.
계획서 순응-면역원성 분석군(PPS, per protocol set)에는 총 1,741명의 시험대상자가 포함되었다: 이 백신(872명), 대조 백신(플루아드주(436명), aTIV(433명)). PPS 시험대상자 중 이 백신을 접종 받은 시험대상자의 평균 나이는 만 72.4세였다.
면역원성 평가변수는 백신 접종 21일 후에 측정한 혈구응집소 억제(HI) GMT 비율 및 항체양전율(SCR) 차이 이었다. 4가지 바이러스주 각각에 대한 항체 반응은 표6에 정리하였다.
표 6: 만 65세 이상 고령자에서 이 백신 접종 21일 후 면역반응(PPSa)
| |
GMT 비율b (95%CI) |
항체양전율 차이c (95% CI) |
| Strain |
GMT대조 백신d/GMT이 백신 |
항체양전율대조 백신–항체양전율이 백신 |
| A/H1N1 |
1.2 (1.1, 1.3) |
3.2 (-1.3, 7.8) |
| A/H3N2 |
1.0 (0.9, 1.1) |
0.4 (-4.2, 5.0) |
| B/Yamagata |
1.0 (0.9, 1.1) |
-0.9 (-5.1, 3.3) |
| B/Victoria |
1.0 (0.9, 1.1) |
-1.3 (-5.1, 2.6) |
| 약어: GMT=기하 평균 항체 함량(Geometric Mean antibody Titre), CI=신뢰구간; N=면역원성 확인 임상시험 시험대상자 수 aPer protocol Set Immunogenicity(PPS) = 백신을 투여받은 무작위배정 등록대상자 중 1일과 22일의 면역원성 정보가 있으며, 면역원성 결과에 잠재적으로 영향을 줄 수 있는 계획서 이탈이 없는 시험대상자 b비열등성 정의: GMT 비율에 대한 95% CI 상한치가 1.5를 넘지 않음 c비열등성 정의: 항체 양전율(SCR) 차이의 95%CI 상한치가 10%를 넘지 않음 d임상시험에 사용한 대조 백신: 대조 백신 1(플루아드주(B-Victoria); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신), 대조 백신 2(aTIV(B-Yamagata); 면역증강제 포함 3가 인플루엔자 백신) A/H1N1과 A/H3N2 바이러스주 분석에는 각 대조 백신 접종군(대조 백신 1 및 대조 백신 2 접종 시험대상자)들을 포함하여 이 백신과의 비교값으로 사용하였음. B/Victoria 분석에는 대조 백신 1을 B/Yamagata 분석에는 대조 백신 2가 각각 이용되었음. |
3) 비임상시험 정보
이 백신의 반복투여 독성시험(60 mcg HA/dose)에서 특별한 위해성을 보일만한 결과는 관찰되지 않았다. |
전문/일반
