| |
|
|
|
|
|
 |
| |
|
레트로비어내복액(지도부딘) Retrovir Oral Soln.
|
|
전문의약품 | 비급여 | 희귀의약품
|
|
|
| |
 |
알림: |
드럭인포에서는 의약품 인터넷 판매를 하지 않습니다. |
|
|
|
|
|
|
|
 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
유료회원 결재시에는 보다 다양한 약물정보를
이용하실 수 있습니다.
유료정보목록은 전문회원으로
로그인 하시면 확인 가능합니다.
|
|
|
 | 허가정보 |
|
|
| 항목 |
내용 |
청구코드(KD코드)
비급여점검코드
상한금액 |
비급여
[상병코드조회]
[질병코드집 다운로드]
[우리집건강주치의 바로가기]
|
| 빠른조회 |
|
| 제품성상 |
무색에서 옅은 노란색의 딸기맛 용액
[제형정보 확인]
|
| 포장·유통단위 |
200mL/병 |
| 대표코드 |
8806640015204 |
| 보관방법 |
15~25°C 보관 |
| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
본 설명서는 한국희귀·필수의약품센터에서 제약회사의 제품 설명서를 근거로 작성한 것으로 식품의약품안전처의 허가와 무관합니다.
1. HIV-1 치료
레트로비르는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제로, HIV-1 감염 치료를 위해 다른 항레트로바이러스제와 병용하여 사용한다.
2. HIV-1 수직감염 예방
레트로비르는 HIV-1 수직감염 예방에 사용된다[용법 용량 3. HIV-1 수직감염 예방 참조].
이 적응증은 투여요법을 기반으로 하며 이는 3가지로 구성된다.
1) HIV-1에 감염된 산모에 대한 산전 요법
2) HIV-1에 감염된 산모에 대한 분만시 요법
3) HIV-1에 노출된 신생아에 대한 산후 요법
HIV-1 수직감염 예방을 위해 임부에게 레트로비르를 투여하기 전에 다음을 고려해야 한다.
• 대부분의 경우 HIV-1 수직감염 예방을 위해 레트로비르를 다른 항레트로바이러스 약물과 병용투여해야 한다.
• 임신 전 장기간 레트로비르를 투여받은 여성의 HIV-1 수직 감염 예방 효과는 평가되지 않았다.
• 태아는 임신 첫 10주 동안 약물의 잠재적 기형유발에 가장 취약하며, 이 기간 동안 레트로비르 치료의 위험성은 완전히 알려지지 않았다. 따라서 임신 초기에 본인의 건강을 위해 항레트로바이러스 치료를 즉시 시작할 필요가 없는 임부는 약물 투여를 연기할 수 있다. 수직감염 예방을 위한 투여는 임신 14주 이후부터 사용을 기본으로 한다.
|
| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
1. 성인 — HIV-1 감염 치료
- 경구투여
레트로비르 경구투여시 권장 용량은 다른 항레트로바이러스제와 병용하여 1일 2회 300mg이다.
- 정맥(IV)투여
정맥투여 권장 용량은 매 4시간마다 1시간 이상에 걸쳐 체중 1kg당 1mg을 일정한 속도로 주입하는 것이다. 환자는 경구투여가 가능할 때 까지만 레트로비르 주사로 치료받아야 한다.
• 레트로비르 주사제는 정맥 주입 전에 희석해야 한다. 20mL 바이알에서 계산된 용량을 뽑아내 5% 포도당 주사액에 첨가하여 4mg/mL 이하의 농도로 희석해야 한다.
• 희석된 용액은 실온에서 24시간, 2~8°C(36~46°F)로 냉장보관하는 경우 48시간 동안 물리적, 화학적으로 안정적이다. 추가적인 유의사항으로, 미생물 오염 가능성을 최소화하기 위해, 희석된 용액을 25°C(77°F)의 온도에서 보관하는 경우 8시간 이내에, 2~8°C의 온도에서 냉장보관하는 경우 24시간 이내에 투여되어야 한다.
• 주사제는 투여 전에 용액과 용기가 허용하는 한 항상 이물질과 변색 여부를 육안으로 확인하고, 미립자, 변색, 이물질이 발견되면 폐기해야 한다.
• 급속주입 또는 일시주입(bolus injection)은 피해야 한다. 레트로비르 주사제는 근육 내로 주입해서는 안 된다.
2. 소아 환자(생후 4주~18세 미만)
의료진은 약물 투약 오류의 위험을 최소화하기 위해 레트로비르의 정확한 용량을 계산하고 처방 전달, 조제 정보 및 투약 지침에 특별한 주의를 기울여야 한다.
의사는 체중(kg)을 기준으로 개별 소아 환자에게 적합한 레트로비르 용량을 계산해야 하며 성인 권장 용량을 초과해서는 안 된다.
레트로비르 캡슐을 처방하기 전에 소아의 약물 복용 능력을 평가해야 한다. 소아가 레트로비르 캡슐을 제대로 삼킬 수 없는 경우 내복액제를 처방해야 한다.
생후 4주에서 18세 미만, 체중 4kg 이상인 소아 환자에게 경구투여시 권장 용량은 표 1 에 제시되어 있다. 캡슐 투여가 적절하지 않은 경우, 정확한 용량을 제공하도록 내복액을 사용해야 한다.
표 1. 소아 환자에 대한 레트로비르 경구투여 권장 용량
|
체중(kg)
|
1일 총 용량
|
투여용법 및 용량
|
|
1일 2회
|
1일 3회
|
|
4kg이상~9kg미만
|
24mg/kg/day
|
12mg/kg
|
8mg/kg
|
|
9kg이상~30kg미만
|
18mg/kg/day
|
9mg/kg
|
6mg/kg
|
|
30kg이상
|
600mg/day
|
300mg
|
200mg
|
다른 방법으로는 각 소아의 체표면적(BSA)을 기준으로 용량을 결정할 수 있다. 레트로비르 경구투여시 권장 용량은 1일 기준 체표면적 m2당 480mg을 분할 복용(체표면적 m2당 240mg 1일 2회 또는 m2당 160mg 1일 3회)한다. 경우에 따라 체중 kg당 mg으로 계산한 용량이 체표면적을 기준으로 계산한 용량과 다를 수 있다.
3. HIV-1 수직감염 예방
임부(임신 14주 이상)와 신생아에게 투여시 권장되는 용량요법은 다음과 같다.
- 산모에 대한 투여
[사용상의 주의사항의 14. 전문가를 위한 정보, 2) 임상시험 정보, 다) HIV-1 수직감염 예방 참조]
진통이 시작될 때까지 1일 5회 100mg 경구투여한다.
진통 및 분만 시 1시간에 걸쳐 체중(총체중) kg당 2mg의 레트로비르를 정맥 투여한 후, 탯줄 클램핑 때까지 1mg/kg(총체중)/hour 지속적으로 정맥 주입해야 한다.
- 신생아에 대한 투여
출생 후 12시간 이내에 신생아 투여를 시작하고 생후 6주까지 계속 투여한다. 경구투여가 불가능한 신생아는 레트로비르를 정맥 투여할 수 있다. 권장 용량은 표 2를 참조한다.
표 2. 신생아에 대한 권장 용량
|
경로
|
1일 총 용량
|
투여용법 및 용량
|
|
경구
|
8mg/kg/day
|
6시간마다 2mg/kg
|
|
정맥 주사
|
6mg/kg/day
|
1.5mg/kg 용량을 6시간마다 30분 이상에 걸쳐 주입
|
내복액을 신생아에게 정확하게 투약하기 위해, 0.1mL 단위의 눈금이 있는 적절한 크기의 주사기를 사용한다.
4. 중증의 빈혈 또는 호중구 감소증이 있는 환자
중증 빈혈(헤모글로빈이 7.5g/dL 미만이거나 기준치의 25% 이상 감소) 또는 중증 호중구 감소증(과립구수가 750cells/mm3 미만이거나 기준치 대비 50% 이상 감소)이 있는 경우 골수회복의 증거가 관찰될 때까지 투약을 연기해야 할 수 있다. [사용상의 주의사항의 3. 신중투여, 1) 골수 억제 환자 참조].
중증 빈혈이 발생한 환자의 경우 투약을 중단해도 적정한 수혈이 필요할 수 있다. 투약 중단 후 골수가 회복되면, 에포에틴알파 등의 보조제를 권장 용량으로 사용하여 혈중 에리스로포이에틴과 같은 혈액학적 지표와 환자의 내성에 따라, 투약을 재개하는 것이 권장된다.
5. 신장기능 손상 환자
혈액투석 또는 복막투석을 받거나 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault)식에 의한 크레아티닌 청소율(CrCl)이 15mL/min 미만인 환자에 대하여, 경구투여시 권장 용량은 6~8시간마다 100mg 투여이다. 이에 대응하는(equivalent) 정맥투여 용량은 6~8시간마다 체중 kg당 약 1mg 투여 (1mg/kg)이다. [사용상의 주의사항의 10. 신장애 환자에 대한 투여 및 14. 전문가를 위한 정보, 1) 약동학적 정보 참조].
6. 간기능 손상 환자
간기능 손상 또는 간경변 환자에 대하여 레트로비르의 용량 조절 권장량에 대한
데이터가 충분하지 않다. 혈액학적 독성을 자주 관찰하는 것을 권장한다[사용상의 주의사항의 11. 간장애 환자에 대한 투여 참조].
|
| 경고 |
혈액학적 독성, 근육병증, 젖산산증 및 지방침착을 동반하는 중증 간비대 위험
1) 레트로비르(지도부딘)캡슐, 내복액 및 주사제는 특히 진행성 HIV-1 감염 환자에서
호중구 감소증 및 중증 빈혈을 포함한 혈액학적 독성과 관련이 있다[경고 1) 참조].
2) 레트로비르를 장기간 사용하는 것은 증상성 근육병증과 관련이 있다[경고 2) 참조].
3) 뉴클레오시드 유사체를 단독 투여하거나 레트로비르와 기타 항레트로바이러스제를 병용투여 시 치명적일 수 있는 젖산산증 및 지방침착을 동반하는 중증 간비대가 보 고되었다. 젖산산증 또는 간독성을 시사하는 뚜렷한 임상 소견 또는 실험실 결과가 나타나면 치료를 중단해야 한다[경고 3) 참조].
1) 혈액학적 독성 및 골수억제
레트로비르는 과립구수가 1,000cells/mm3 미만이거나 헤모글로빈이 9.5g/dL 미만으로 골수 손상이 진단된 환자에게 주의하여 사용해야 한다. 혈액학적 독성은 치료 전 골수 비축량과 치료 용량 및 기간과 관련이 있는 것으로 나타났다. 증상이 있는 진행성 HIV- 1 감염 환자에서 빈혈과 호중구 감소증이 가장 중요한 이상사례로 관찰되었다. 혈액학적 독성을 경험한 환자의 경우 헤모글로빈 감소는 빠르면 2~4주 후에 발생할 수 있으며 호중구 감소증은 보통 6~8주 후에 발생한다. 레트로비르 사용과 관련된 범혈구감소증이 보고되었으며 대부분의 경우 약물 중단 후 가역적으로 회복되었다. 그러나 레트로비르를 단독으로 투여하거나 다른 항레트로바이러스제와 병용하여 치료하는 동안 발생한 심각한 빈혈은, 많은 경우에서 용량 조절, 레트로비르 투여 중단 또는 수혈을 필요로 하였다.
골수 비축량이 부족한 환자, 특히 레트로비르를 투여받는 진행성 HIV-1 감염 환자의 경우 중증 빈혈 또는 호중구 감소증을 추적하기 위해 자주 혈구검사를 실시하도록 강력히 권장한다. 무증상 HIV-1 감염인 및 HIV-1 감염 초기 질환자의 경우 주기적으로 혈구검사를 실시하도록 권장한다. 호중구 감소증 또는 빈혈 발생시 투여를 연기해야 할 수 있다[용법 용량 4. 중증의 빈혈 또는 호중구 감소증이 있는 환자 참조].
2) 근육병증
HIV-1 감염에 의해 발생하는 증상과 유사한 병리학적인 변화를 동반하는 근육병증 및 근염은 레트로비르의 장기간 사용과 관련이 있다.
3) 젖산산증 및 지방침착을 동반하는 중증 간비대
지도부딘을 포함한 뉴클레오시드 유사체 사용 시, 치명적일 수 있는 젖산산증 및 지방침착을 동반하는 중증 간비대가 보고된 바 있다. 이는 대부분 여성에게서 발생했다. 여성과 비만은 항레트로바이러스제의 뉴클레오시드 유사체 치료를 받은 환자에서 젖산산증, 지방침착을 동반하는 중증 간비대를 발병시키는 위험 요인이 될 수 있다. 뚜렷한 트랜스아미나제의 상승이 일어나지 않더라도, 젖산산증 또는 간비대 및 지방침착을 동반하는 뚜렷한 간독성을 시사하는 임상 소견 또는 실험실 결과가 발견된 모든 환자에 대해 레트로비르 투여를 연기해야 한다.
|
| 금기 |
1) 레트로비르를 제제성분에 대해 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 과민반응(예: 아나필락시스, 스티븐스-존슨 증후군)을 경험한 환자에게 사용하는 것은 금기이다.
|
| 신중투여 |
1) 골수 기능 저하 환자
레트로비르는 과립구수가 1,000cells/mm3 미만이거나 헤모글로빈이 9.5g/dL 미만으로 골수 손상이 진단된 환자에게 주의하여 사용해야 한다. [1 경고, 1) 혈액학적 독성 및 골수억제 참조]
2) 라텍스에 대한 알레르기 환자
레트로비르 바이알 마개에는 건조 천연고무(라텍스 유도체)가 포함되어 있어 라텍스에 민감한 사람에게는 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.
3) HIV-1와 HCV에 동시 감염된 환자에 대한 인터페론 및 리바비린 기반 요법과 병용투여
In vitro 연구에 따르면 리바비린은 지도부딘과 같은 피리미딘 뉴클레오시드 유사체의 인산화를 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. HIV-1와 HCV에 동시 감염된 시험대상자에게 리바비린을 지도부딘과 병용투여 시 약동학적 또는 약력학적인 상호작용(예: HIV-1/HCV 바이러스 억제력 상실)이 관찰되지 않았지만[14. 전문가를 위한 정보, 1) 약동학적 정보 참조], HIV 요법의 일환으로 지도부딘을 사용한 경우
리바비린으로 인한 빈혈 악화가 보고된 바가 있다. 리바비린과 지도부딘의 병용투여는 권장하지 않는다. 특히 지도부딘으로 인한 빈혈 병력이 있는 환자의 경우, 기존 병용요법에서 지도부딘을 대체하는 것을 고려해야 한다.
리바비린 병용투여와 관계없이, HIV-1와 HCV에 동시 감염되어 HIV-1에 항레트로바이러스치료와 인터페론 알파의 병용요법을 받는 환자에서 간대상부전(Hepatic decompensation, 일부 치명적)이 발생했다. 리바비린 병용투여와 관계없이 인터페론 알파와 레트로비르를 투여받는 환자는 치료와 관련된 독성, 특히 간대상부전, 호중구 감소증 및 빈혈에 대해 주의 깊게 관찰해야 한다.
레트로비르 투여 중단시 적절한 의학적 판단이 반드시 필요하다. 간대상부전(예: Child- Pugh 점수 6점 이상)을 포함한 임상 독성의 악화가 관찰되는 경우 인터페론 알파나 리바비린 또는 두 약물 모두의 용량을 감량하거나 투여 중단을 고려해야 한다. 인터페론 및 리바비린에 대한 처방 정보 전문을 참조한다.
4) 항레트로바이러스 병용요법 환자에서의 면역재구성증후군
레트로비르를 포함한 항레트로바이러스 병용요법을 받은 환자에서 면역재구성증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용요법의 초기 단계에서 면역체계가 반응하는 환자는 천천히 진행되거나 유지되는 기회감염(마이코박테리움 아비움 감염, 거대세포바이러스, 폐포자충 폐렴[PCP] 또는 결핵)에 대한 염증 반응을 보일 수 있으며, 이 경우 추가 진단 및 치료가 필요할 수 있다.
자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑-바레 증후군 등)도 면역재구성 상태에서 발생하는 것으로 보고되었으나 발병 시기는 더 가변적이며 치료를 시작한 지 수개월 후에 발생할 수 있다.
|
| 이상반응 |
다음 이상반응은 각 섹션의 설명을 참조한다.
• 호중구 감소증 및 빈혈을 포함한 혈액학적 독성[1. 경고 1) 참조].
• 증상성 근육병증[1. 경고 2) 참조].
• 젖산산증 또는 지방침착을 동반하는 중증 간비대[1. 경고 3) 참조].
• HIV-1와 C형 간염에 동시 감염된 환자의 간대상부전[3. 신중투여 3) 참조].
1) 지방위축
지도부딘 투여는 피하지방 소실과 관련이 있다. 지방위축의 발생률과 중증도는 누적 노출과 관련이 있다. 이러한 지방 소실은 얼굴, 팔다리, 엉덩이에서 가장 뚜렷하게 나타나는데 부분적으로 가역적일 수 있으며, 지도부딘 미함유 요법으로 전환한 후에도 개선되는 데 수개월에서 수년이 걸릴 수 있다. 환자는 지도부딘 및 기타 지도부딘 함유 제품으로 치료하는 동안 지방위축의 징후가 있는지 정기적으로 평가해야 하며 지방위축이 의심되는 경우 가능한 대체 요법으로 치료를 전환해야 한다.
2) 임상시험
임상시험이 수행된 조건이 다양하기 때문에 하나의 약물에 대한 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 또 다른 약물에 대한 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 임상 현장에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.
- 성인
레트로비르 사용과 관련된 이상반응의 발생빈도와 심각도는 치료 시작 시 감염이 중증으로 진행된 환자일수록 더 높게 나타났다.
표 3은 단독요법 임상시험에서 레트로비르를 경구투여받은 시험대상자에게서 통계적으로 유의하게 더 높은 발병률로 보고된 이상반응을 요약한 것이다.
표 3. 무증상 HIV-1 감염에서 이상반응(발생빈도 5% 이상)을 보인 시험대상자 비율(%)(ACTG 019)
|
이상반응
|
레트로비르 500mg/1일
(n = 453명)
|
위약
(n = 428명)
|
|
전신
|
|
무력증
|
9%a
|
6%
|
|
두통
|
63%
|
53%
|
|
불쾌감
|
53%
|
45%
|
|
위장관계
|
|
식욕 부진
|
20%
|
11%
|
|
변비
|
6%a
|
4%
|
|
메스꺼움
|
51%
|
30%
|
|
구토
|
17%
|
10%
|
a위약과 비교하여 통계적으로 유의하지 않음.
표 3에 나타난 이상반응 외에도, 타 임상시험(NUCA3001, NUCA3002, NUCB3001,
NUCB3002)의 모든 치료군에서 5% 이상의 발생률로 관찰된 이상반응은 복부 경련, 복통, 관절통, 오한, 소화불량, 피로, 불면증, 근골격계 통증, 근육통 및 신경병증이었다. 또한 해당 임상시험에서 고빌리루빈혈증 발생률은 0.8% 이하로 보고되었다.
표 4는 경구용 레트로비르를 사용한 단독요법 임상시험에서 관찰된 일부 실험실 검사수치 이상을 나타낸 것이다.
표 4. 무증상 HIV-1 감염 시험대상자의 3/4 등급 실험실 검사수치 이상 빈도(ACTG 019)
|
검사(비정상 수준)
|
레트로비르 1일 500mg
(n = 453명)
|
위약
(n = 428명)
|
|
빈혈(Hgb<8g/dL)
|
1%
|
<1%
|
|
과립구감소증
(과립구수<750cells/mm3)
|
2%
|
2%
|
|
혈소판감소증(혈소판<50,000/mm3)
|
0%
|
<1%
|
|
ALT(>5 x ULN)
|
3%
|
3%
|
|
AST(>5 x ULN)
|
1%
|
2%
|
ULN = 정상 상한
레트로비르 주사제의 정맥 투여시 보고된 이상반응은 경구투여시 보고된 이상반응과 유사하며 호중구 감소증과 빈혈이 가장 빈번하게 보고되었다. 성인을 대상으로 한 2~4 주 이상의 장기간 정맥 투여에 대한 연구는 수행되지 않았으며 혈액학적 이상반응을 증가시킬 수 있다. 정맥 투여 중 국소 반응, 통증 및 경미한 자극이 드물게 발생하는 것으로 나타났다.
- 소아 환자
레트로비르를 투여받은 성인에서 보고된 임상적 이상반응은 소아 환자에게도 발생할 수 있다.
ACTG 300 시험: 치료경험이 없는 (항레트로바이러스치료기간이 56일 이하) 디다노신 투여 소아 시험대상자와 비교하여 에피비르(라미부딘) 경구용 현탁액 4mg/kg 1일 2회와 레트로비르 160mg/m2 1일 3회를 병용투여한 치료에서, 빈도가 5% 이상인 선별된 임상적 이상반응과 진찰 소견을 표 5에 나타내었다.
표 5. ACTG 300 에서 소아 시험대상자의 이상반응 및 신체진찰 소견(빈도 5% 이상)
|
이상반응
|
에피비르+레트로비르
(n = 236명)
|
디다노신
(n = 235명)
|
|
전신
|
|
발열
|
25%
|
32%
|
|
소화기
|
|
간비대
|
11%
|
11%
|
|
메스꺼움 및 구토
|
8%
|
7%
|
|
설사
|
8%
|
6%
|
|
구내염
|
6%
|
12%
|
|
비장비대
|
5%
|
8%
|
|
호흡기
|
|
기침
|
15%
|
18%
|
|
비정상 호흡음/쌕쌕거림
|
7%
|
9%
|
|
귀, 코, 목
|
|
귀의 징후 또는 증상a
|
7%
|
6%
|
|
콧물 또는 코막힘
|
8%
|
11%
|
|
기타
|
|
피부 발진
|
12%
|
14%
|
|
림프절병증
|
9%
|
11%
|
a 귀의 통증, 분비물, 홍반, 부종 등이 포함됨.
치료 경험이 없는(항레트로바이러스 치료기간이 56일 이하) 소아 시험대상자가 경험한 선별된 실험실검사수치 이상은 표 6에 나열되어 있다.
표 6. ACTG 300 에서 소아 시험대상자의 실험실검사수치 이상 발생빈도(3/4 등급)
|
검사(비정상 수준)
|
에피비르+레트로비르
|
디다노신
|
|
호중구
감소증(ANC<400cells/mm3)
|
8%
|
3%
|
|
빈혈(Hgb<7.0g/dL)
|
4%
|
2%
|
|
혈소판감소증(혈소판<50,000/mm3)
|
1%
|
3%
|
|
ALT(>10 x ULN)
|
1%
|
3%
|
|
AST(>10 x ULN)
|
2%
|
4%
|
|
리파아제(>2.5 x ULN)
|
3%
|
3%
|
|
총아밀라아제(>2.5 x ULN)
|
3%
|
3%
|
ULN = 정상 상한.
ANC = 절대 호중구 수.
공개라벨 임상시험에서 6시간마다 180mg/m2의 레트로비르를 투여받은 대다수의 소아 시험대상자에서 대적혈구증가증이 보고되었다. 또한 해당 시험에서 6% 미만의
발생률로 보고된 이상반응은 울혈성 심부전, 반사 감소, 심전도 이상, 부종, 혈뇨, 좌심실 확장, 신경과민/과민성, 체중 감소 등이었다.
- HIV-1 수직감염 예방에 대한 사용
HIV-1에 감염된 산모와 그 신생아를 대상으로, HIV-1 수직감염 예방에 대하여 레트로비르의 유용성을 확인하기 위한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험에서, 출생 후 12시간 이내에 신생아에게 6주 동안 6시간마다 2mg/kg의 레트로비르 내복액을 투여했다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 빈혈(헤모글로빈 9.0g/dL 미만)과 호중구 감소증(1,000cells/mm3 미만)이었다. 레트로비르를 투여받은 신생아의 22%와 위약을 투여받은 신생아의 12%에서 빈혈이 발생했다. 위약을 투여받은 신생아 대비 레트로비르를 투여받은 신생아의 평균 헤모글로빈 수치 차이는 1.0g/dL 미만이었다.
빈혈로 수혈이 필요한 신생아는 없었으며 모든 헤모글로빈 수치는 레트로비르 치료를 완료한 후 6주 이내에 자연적으로 정상 회복되었다. 신생아의 호중구 감소증은 레트로비르를 투여받은 그룹(21%)과 위약을 투여받은 그룹(27%)에서 유사한 빈도로 보고되었다. 레트로비르에 대한 자궁내 및 영유아 노출이 장기적으로 미치는 영향은 알려져 있지 않다.
3) 시판 후 조사
레트로비르 승인 후 사용 중에 다음과 같은 이상반응이 확인되었다. 이러한 이상반응은 규모가 불확실한 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 그 빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 설정할 수 없다.
- 전신
등통증, 흉통, 감기 유사 증후군, 전신 통증, 체지방 재분배/축적[4. 이상반응 1) 참조]
- 심혈관
심근병증, 실신
- 눈
황반부종
- 위장관
변비, 삼킴곤란, 장내가스, 구강점막 색소침착, 구강궤양
- 일반
아나필락시스 및 혈관 부종, 혈관염을 포함한 과민반응
- 혈액학
재생불량성빈혈, 용혈성빈혈, 백혈구감소증, 림프절병증, 골수 저형성증을 동반하는 범혈구감소증, 순수적혈구무형성증
- 간담도
간염, 지방침착을 동반하는 간비대, 황달, 젖산산증, 췌장염
- 근골격계
병리학적 변화(HIV-1 감염에 의해 발생하는 증상과 유사)를 동반하는 CPK 증가, LDH
증가, 근육경련, 근육병증 및 근염, 횡문근융해증, 진전
- 신경계
불안, 혼란, 우울증, 현기증, 정신력 상실, 조증, 감각이상, 발작, 졸음, 어지럼증
- 생식계 및 유방
여성형 유방증
- 호흡기
호흡곤란, 비염, 부비동염
- 피부 및 피하 조직 장애
피부 및 손발톱 색소침착, 가려움증, 스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사, 발한, 두드러기
- 특수 감각
약시, 청력 상실, 광 공포증, 미각 이상
- 신장 및 비뇨기
빈뇨, 배뇨지연
|
| 일반적 주의 |
1) 골수 비축량이 부족한 환자, 특히 레트로비르를 투여받는 진행성 HIV-1 감염 환자의 경우 중증 빈혈 또는 호중구 감소증을 추적하기 위해 자주 혈구검사를 실시하도록 강력히 권장한다. 무증상 HIV-1 감염인 및 HIV-1 감염 초기 질환자의 경우 주기적으로 혈구검사를 실시하도록 권장한다
2) 뚜렷한 트랜스아미나제의 상승이 일어나지 않더라도 젖산산증 또는 간비대 및
지방침착을 동반하는 뚜렷한 간독성을 시사하는 임상 소견 또는 실험실 결과가 발견된 모든 환자에 대해 레트로비르 투여를 연기해야 한다.
3) 리바비린과 지도부딘의 병용투여는 권장하지 않는다. HIV 요법의 일환으로 지도부딘을 사용한 경우 리바비린으로 인한 빈혈 악화가 보고된 바가 있다.
4) 항레트로바이러스 병용요법의 초기 단계에서 면역체계가 반응하는 환자는 천천히 진행되거나 유지되는 기회감염(마이코박테리움아비움 감염, 거대세포바이러스, 폐포자충 폐렴[PCP] 또는 결핵)에 대한 염증 반응을 보일 수 있으며, 이 경우 추가 진단 및 치료가 필요할 수 있다.
5) 환자는 지도부딘 및 기타 지도부딘 함유 제품으로 치료하는 동안 지방위축의 징후가 있는지 정기적으로 평가해야 하며 지방위축이 의심되는 경우 가능한 대체 요법으로 치료를 전환해야 한다.
|
| 상호작용 |
1) 항레트로바이러스제
- 스타부딘
In vitro에서 길항 관계가 입증되었으므로 지도부딘과 스타부딘의 병용은 피해야 한다.
- DNA 복제에 영향을 미치는 뉴클레오시드 유사체
리바비린과 같이 DNA 복제에 영향을 미치는 일부 뉴클레오시드 유사체는 HIV-1에 대한 레트로비르 in vitro 항바이러스 활성을 길항하므로 이러한 약물과의 병용은 피해야 한다.
2) 독소루비신
In vitro에서 길항 관계가 입증되었으므로 지도부딘과 독소루비신의 병용은 피해야 한다.
3) 혈액제제/골수억제제/세포독성제
간시클로비르, 인터페론 알파, 리바비린 및 기타 골수억제제 또는 세포독성제를 병용투여하면 지도부딘의 혈액학적 독성이 증가할 수 있다.
|
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
- 임신부 약물노출 등록부
임신 중 레트로비르에 노출된 여성에서의 임신 결과를 모니터링하는 임신 중 노출 레지스트리가 있다. 의료진이 1-800-258-4263으로 전화하여 항레트로바이러스 임신 레지스트리(Antiretroviral Pregnancy Registry, APR)에 환자를 등록할 것을 권장한다.
- 위해성 요약
APR의 이용 가능한 데이터에 따르면 미국 메트로폴리탄 애틀랜타 선천성 결손 프로그램(MACDP)에서 미국 기준 모집단의 주요 선천성 결손 위험에 대한 기저 비율(background rate) 2.7%와 비교하여 지도부딘의 전반적인 선천성 결손 위험에 유의한 차이가 없음을 보여준다(데이터 참조). APR은 MACDP를 일반적 인구에서의 선천성 결손증에 대한 미국 기준 모집단으로 사용했다. MACDP는 제한된 지역에서 여성과 영유아를 평가했으며 임신 20주 이전에 발생한 출산에 대한 결과는 포함되지 않았다. APR에는 유산의 비율이 포함되지 않았다. 미국의 일반 인구 집단에 대한 임상적으로 추정된 유산 비율은 15~20%였다. 해당 모집단에서 주요 선천성 결손증 및 유산의 기저 위험성은 알려져 있지 않다.
자궁내에서 지도부딘 함유 제품에 노출된 영유아에서 미토콘드리아 기능장애로 인한 고유산혈증이 보고된 바 있다. 이러한 사례는 대부분의 경우 무증상이고 일시적이었다. 발달 지연, 발작 및 기타 신경계 질환에 대해서는 거의 보고되지 않았다. 그러나 이러한 사례와 자궁내 또는 출산전후 지도부딘 함유 제품에 대한 노출 간의 인과관계는 확립되지 않았다(데이터 참조).
동물생식연구에서 교미 전과 임신 기간 동안 암컷 래트에게 경구용 지도부딘을 투여한 결과, 임상 권장 용량 투여 시의 노출(AUC) 대비 약 33배에 해당하는 전신 노출에서 배아독성이 나타났다. 그러나 임신한 래트에게 기관형성 기간 동안 지도부딘을 경구투여한 결과, 임상 권장 용량 투여 시의 노출(AUC) 대비 약 117배에 해당하는 전신 노출시 배아독성이 관찰되지 않았다. 임신한 토끼에게 기관형성 기간 동안 경구용 지도부딘을 투여한 결과, 임상 권장 용량 투여 시의 노출(AUC) 대비 약 108배에 해당하는 전신 노출시 배아독성이 나타났다. 그러나 임상 권장 용량 투여 시의 노출 (AUC) 대비 약 23배에 해당하는 전신 노출시 배아독성이 관찰되지 않았다(데이터 참조).
- 데이터
인체 데이터: APR에서 임신 중 지도부딘에 노출되어 정상 출산으로 이어진 13,000건 이상의 전향적 보고(임신 초기 중 노출 4,000건 이상 포함)에 따르면, MACDP에서 미국 기준 모집단의 선천성 결손의 기저 발생률 2.7%와 비교하여 지도부딘의 전반적인
선천성 결손 위험은 차이가 없는 것으로 나타났다. 정상 출산 시 선천적 결손 유병률은 임신 초기에 지도부딘이 포함된 요법에 노출된 후 3.2%(95% CI: 2.7~3.8 %), 임신 중/후기에 지도부딘이 포함된 요법에 노출된 후 2.8%(95% CI: 2.5~3.2%)였다.
HIV-1 수직감염 예방을 위한 레트로비르의 유용성을 확인하기 위하여 HIV-1에 감염된 임부를 대상으로 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험을 실시했다[14. 전문가를 위한 정보, 2) 임상시험 정보, 다) 수직감염 예방 참조]. 임신 중 지도부딘 치료를 실시한 결과, HIV-1의 수직감염 비율은 위약군의 산모에서 태어난 영유아의 24.9% 대비 지도부딘 치료를 받은 산모에서 태어난 영유아의 7.8%로 감소하였다. 두 치료군 간의 임신 관련 이상사례에는 차이가 없었다. 평가된 363명의 신생아 중 레트로비르를 투여받은 산모에게서 태어난 신생아와 위약을 투여받은 산모에게서 태어난 신생아 간에 선천성 이상의 빈도는 유사하였다. 관찰된 이상은 배아형성(14주 이전)에 문제를 포함하거나 임상시험 약물 투여 전 또는 직후 초음파에서 확인된 사항을 포함한다.
지도부딘은 태반을 통과하는 것으로 나타났으며 출생 시 신생아의 혈장 농도는 분만 시 산모의 혈장 농도와 본질적으로 동일했다[14. 전문가를 위한 정보, 1) 약동학적 정보 참조]. 자궁내 또는 출산전후 지도부딘이 함유된 제품에 노출된 신생아 및 영유아에서, 미토콘드리아 기능장애로 인한 것으로 예상되는, 혈청 젖산 농도의 일시적인 경미한 상승 사례가 보고되었다. 발달 지연, 발작 및 기타 신경계 질환에 대해서는 거의 보고되지 않았다. 그러나 이러한 사례와 자궁내 또는 출산전후 지도부딘이 함유된 제품에 대한 노출 간의 인과관계는 확립되지 않았다. 혈청 젖산 농도의 일시적 상승의 임상적 관련성은 알려져 있지 않다.
동물 데이터: 임신한 래트를 대상으로 수행된 연구(교미 26일 전부터 출산 후 21일까지 1일 50, 150 또는 450mg/kg을 투여)에서 사람의 1일 권장 용량(1일 2회, 300 mg) 투여 시 노출(AUC) 대비 약 33배에 해당하는 노출량으로 전신 노출되었을 때 태아 재흡수가 증가한 것으로 나타났다. 그러나 래트를 대상으로 수행된 경구투여 약물의 배태자 발달 연구(임신 6~15일에 1일 125, 250 또는 500mg/kg 투여)에서 사람의 1일 권장 용량 투여 시 노출(AUC) 대비 약 117배에 해당하는 노출량으로 전신 노출되었을 때 태아 재흡수가 관찰되지 않았다. 토끼를 대상으로 수행된 경구투여 약물의 배태자 발달 연구(임신 6~18일에 1일 75, 150 또는 500mg/kg 투여) 결과 1일 500mg/kg 용량에서, 즉 사람 1일 권장 용량 투여 시 노출(AUC) 대비 약 108배에 해당하는 노출량으로 전신 노출되었을 때 태아 재흡수가 증가한 것으로 나타났다. 그러나 1일 150mg/kg 용량에서, 즉 사람 1일 권장 용량 투여 시 노출(AUC) 대비 약 23배에 해당하는 노출량으로 전신 노출되었을 때 태아 재흡수가 관찰되지 않았다. 래트와 토끼를 대상으로 수행된 이러한 경구투여 약물의 배태자 발달 연구에서는 지도부딘으로 인한 태아 기형의 증거가 발견되지 않았다. 또 다른 발달독성 연구에서 임신한 래트(임신 6일부터 15일까지 1일 3,000mg/kg을 투여)는 사람 1일 권장 용량 투여 시 노출(AUC) 대비 300배에 해당하는 노출량으로 노출되었을 때 모체 독성이 뚜렷하게 나타났고 태아 기형 발생률이 증가했다. 그러나 1일 최대 600mg/㎏의 용량에서는 태아 기형 징후가 나타나지 않았다.
|
| 수유부에 대한 투여 |
- 위해성 요약
미국 질병통제예방센터는 신생아에게 출생 후 HIV-1가 감염되는 위험을 피하기 위해 HIV-1에 감염된 산모에게 모유 수유를 하지 않도록 권장한다. 지도부딘은 사람 모유로 이행한다. 지도부딘이 모유 수유 중인 신생아에게 미치는 영향이나 모유 생산에 미치는 효과에 대한 정보는 없다. (1) HIV-1 감염(HIV 음성 영유아의), (2) 내성 바이러스 발생(HIV 양성 영유아의), (3) 모유 수유 중인 영유아의 이상반응 가능성이 있으므로 산모가 레트로비르를 투여 중인 경우 모유 수유를 하지 않도록 알려야 한다.
|
| 소아에 대한 투여 |
레트로비르는 HIV-1 관련 증상이 있거나, 무증상이지만 심각한 HIV-1 관련 면역 억제를 나타내는 비정상적 실험실 수치를 보이는 생후 최소 6주 이상의 HIV-1에 감염된 소아를 대상으로 연구되었다. 또한 레트로비르는 출산전후에 HIV-1에 노출된 신생아를 대상으로 연구되었다[용법 용량 2. 소아환자, 사용상의 주의사항 4. 이상반응의 2) 임상시험, 14. 전문가를 위한 정보의 1) 약동학적 정보, 2) 임상시험 정보의 나) 소아환자, 다) HIV-1 수직감염 예방 참조]. |
| 고령자에 대한 투여 |
레트로비르 임상 연구에는 65세 이상의 시험대상자가 젊은 시험대상자와 다르게 반응하는지 여부를 확인하기에 충분한 수의 시험대상자가 포함되지 않았다. 보고된 다른 임상 경험에서도 고령자와 젊은 환자 간의 반응 차이가 확인되지 않았다. 일반적으로 고령 환자의 경우 간, 신장 또는 심장 기능의 저하와 동반 질환 발생 또는 다른 약물과의 병용 치료의 빈도가 더 높으므로 신중하게 용량을 선택해야 한다. |
| 신장애 환자에 대한 투여 |
미변화체 지도부딘과 그 글루쿠로나이드 대사산물(간에서 형성됨)은 주로 신장 배설을 통해 체내에서 제거된다. 신장 기능이 심하게 손상된 환자(CrCl 15mL/min 미만)의 경우 용량을 줄이도록 권장된다[용법 용량 5. 신장 기능 손상 환자, 사용상의 주의사항 14. 전문가를 위한 정보의 1) 약동학적 정보 참조]. |
| 간장애 환자에 대한 투여 |
레트로비르는 간에서의 대사를 통해 주로 제거되며, 간기능이 손상된 환자에서 지도부딘 농도가 증가하여 혈액학적 독성의 위험이 증가할 수 있다. 혈액학적 독성에 대해 빈번한 모니터링이 권장된다.
간기능 손상 또는 간경변 환자에 대한 레트로비르의 용량 조절 권장을 위한 데이터는 충분하지 않다[용법 용량 6. 간기능 손상 환자, 사용상의 주의사항 14 전문가를 위한 정보의 1) 약동학적 정보 참조].
|
| 적용상의 주의 |
레트로비르 주사제는 정맥점적 주입 전용 멸균 용액이다.
• 레트로비르 주사제는 정맥 주입 전에 희석해야 한다. 20mL 바이알에서 계산된 용량을 뽑아내 5% 포도당 주사액에 첨가하여 4mg/mL 이하의 농도로 희석해야 한다.
• 희석된 용액은 실온에서 24시간, 2~8°C(36~46°F)로 냉장보관하는 경우 48시간 동안 물리적, 화학적으로 안정적이다. 또한, 미생물에 오염된 용액을 투여할 가능성을 최소화하기 위해, 희석된 용액은 25°C(77°F)의 온도에서 보관하는 경우 8시간 이내에, 2~8°C의 온도에서 냉장보관하는 경우 24시간 이내에 투여되어야 한다.
• 주사제는 투여 전에 용액과 용기가 허용하는 한 항상 이물질과 변색 여부를 육안으로 확인하고, 미립자, 변색, 이물질이 발견되면 폐기해야 한다.
• 급속주입 또는 일시주입(bolus injection)은 피해야 한다. 레트로비르 주사제는 근육 내로 주입해서는 안 된다.
|
| 과량투여 및 처치 |
소아 환자와 성인에서 지도부딘의 급성 과량복용이 보고되었다. 여기에는 최대 50g의 노출이 포함된다. 피로, 두통, 구토 등의 이상사례와 혈액학적 장애가 가끔 보고된 것을 제외하고는 지도부딘을 급성으로 과량복용 후 특정 증상이나 징후는 확인되지 않았다. 환자들은 영구적인 손상이나 후유증 없이 회복되었다. 혈액투석과 복막투석은 지도부딘의 제거에 거의 영향을 미치지 않았으나, 일차 대사산물인 3'-아지도-3'-데옥시- 5'-O- β -D-글루코피라누로노실티미딘(GZDV)의 제거는 강화되는 것으로 나타났다. 과량복용한 경우 독성 징후가 있는지 환자를 모니터링하고 필요에 따라 표준보조치료를 제공해야 한다. |
| 보관 및 취급상의 주의 |
15~25°C 보관 |
| 기타 |
레트로비르는 HIV-1에 대해 활성인 피리미딘 뉴클레오시드 유사체 지도부딘(이전에는 아지도티미딘[AZT]이라고 불림)의 브랜드명이다. 지도부딘의 화학명은 3'-아지도-3'- 데옥시티미딘이며, 구조식은 다음과 같다.
지도부딘은 흰색에서 베이지색인 무취의 결정성 고체로, 분자량은 267.24이고 25°C에서 물에 대한 용해도가 20.1mg/mL이다. 분자식은 C10H13N5O4이다.
1) 약동학적 정보
- 흡수 및 생체이용률
정맥 투여 후 용량에 비의존적인 약동학이 1~5mg/kg 범위에서 관찰되었다. 4시간마다 지도부딘 2.5mg/kg를 투여시 평균 항정상태 최고농도와 최저농도는 각각 1.1 및 0.1mcg/mL으로 나타났다.
성인의 경우 지도부딘은 경구투여 후 신속하게 흡수되어 광범위하게 분포하며 0.5~1.5시간 이내에 최고혈청농도에 도달했다. AUC는 지도부딘을 레트로비르 캡슐과 비교하여 레트로비르 정제 또는 내복액으로 투여했을 때 동등하게 나타났다. 공복의 성인 시험대상자를 대상으로 한 지도부딘의 약동학적 특성은 표 7에 요약되어 있다.
표 7. 성인 시험대상자에서의 지도부딘 약동학적 파라미터
|
지표
|
평균 ± 표준편차
(명시된 경우 제외)
|
|
경구투여 약물의 생체이용률(%)
|
64
± 10
(n
= 5)
|
|
겉보기 분포용적(L/kg)
|
1.6 ± 0.6
(n = 8)
|
|
뇌척수액(CSF): 혈장 비율a
|
0.6 [0.04~2.62]
(n = 39)
|
|
전신
청소율(L/h/kg)
|
1.6 ± 0.6
(n = 6)
|
|
신장
청소율(L/h/kg)
|
0.34 ± 0.05
(n = 9)
|
|
소실
반감기(h)b
|
0.5~3
(n
= 19)
|
a 레트로비르로 치료 중인 만성 시험대상자에서 마지막 투약 후 1~8 시간이 지났을 시점에 채취한 50 쌍의 샘플의 중앙값[범위].
b 대략적인 범위.
- 분포
지도부딘의 겉보기 분포용적은 1.6±0.6L/kg이며(표 7) 혈장단백결합은 낮다(38% 미만).
- 대사 및 제거
지도부딘은 주로 간 대사를 통해 제거된다. 지도부딘의 주요 대사산물은 GZDV이다. GZDV의 AUC는 지도부딘의 약 3배이다. 지도부딘과 GZDV의 소변 회수율은 경구투여시 용량의 각각 14%와 74%, 정맥 투여시 각각 18%와 60%로 나타났다. 이차 대사산물인 3'-아미노-3'-데옥시티미딘(AMT)은 지도부딘을 정맥주사로 단회 투여한 후 혈장에서 확인되었다. AMT의 AUC는 지도부딘의 1/5 수준에 해당했다.
지도부딘은 8시간마다 2mg/kg에서 4시간마다 10mg/kg에 이르는 범위에서 경구 용량에 비의존적인 약동학이 관찰되었다.
- 음식이 흡수에 미치는 영향
레트로비르는 음식물의 섭취와 상관없이 투여할 수 있다. 지도부딘의 AUC는 지도부딘 단회 용량을 음식과 함께 투여했을 때와 유사했다.
- 특별 집단
신장 손상이 있는 환자: 신기능 손상이 있는 시험대상자(n = 14명)에서 200mg의 단일 용량을 경구투여한 결과, 지도부딘 청소율이 감소하여 지도부딘과 GZDV의 반감기 및 AUC가 증가했다(표 8). AMT의 혈장 농도는 측정되지 않았다. 크레아티닌청소율(CrCl)이 15mL/min 이상인 환자에게는 용량 조절이 권장되지 않는다.
표 8. 중증 신장 손상이 발생한 시험대상자에서의 지도부딘 약동학적 파라미터 a
|
지표
|
대조군
(정상적인 신장 기능)
(n = 6)
|
신장 손상이 있는 시험대상자군
(n = 14)
|
|
CrCl(mL/min)
|
120 ± 8
|
18 ± 2
|
|
지도부딘 AUC (ng•h/mL)
|
1,400 ± 200
|
3,100 ± 300
|
|
지도부딘 반감기(h)
|
1.0 ± 0.2
|
1.4 ± 0.1
|
a 데이터는 평균 ± 표준 편차로 표시됨.
혈액투석 및 복막투석: 혈액투석(n = 5명) 또는 복막투석(n = 6명)을 받는 시험대상자를 대상으로 8주 동안 1일 5회 최대 200mg까지 증량하여 경구투여한 다회용량시험에서 지도부딘의 약동학 및 내약성을 평가했다. 1일 500mg 이하의 용량 투여 시 GZDV의 혈장 농도가 유의하게 증가했음에도 불구하고 내약성은 양호했다. 지도부딘의 겉보기 경구청소율은 정상적인 신장 기능을 가진 시험대상자에서 보고된 청소율의 약 50%에 해당했다. 혈액투석과 복막투석은 지도부딘 제거에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타난 반면, GZDV 제거는 강화되는 것으로 나타났다. 혈액투석 또는 복막투석을 받는 환자에게는 용량 조절이 권장된다[용법 용량 5. 신장기능 손상 환자 참조].
간 손상이 있는 환자: 간 손상이 지도부딘의 약동학에 미치는 영향을 설명하는 데이터가 제한적이다. 그러나 지도부딘은 간에서의 대사를 통해 주로 제거되며, 간 손상이 있는 시험대상자의 경우 지도부딘 청소율이 감소하고 혈장 농도가 증가하는 것으로 나타났다. 간기능 손상 또는 간경변 환자에서 레트로비르의 용량 조절 권장을 위한 데이터가 충분하지 않다[용법 용량 6. 간기능 손상 환자 참조].
소아 환자: HIV-1 감염 소아 시험대상자를 대상으로 지도부딘의 약동학을 평가하였다(표 9).
생후 3개월~12세 환자: 전반적으로 지도부딘의 약동학은 생후 3개월 이상 소아 환자와 성인 환자 간에 유사하다. 6시간마다 90~240mg/m2의 경구용액을 투여한 후 지도부딘의 혈장 농도가 비례적으로 증가하는 것이 관찰되었다. 경구 생체이용률, 말기 반감기 및 경구 청소율은 성인 수치와 유사하게 나타났다. 성인 시험대상자와 마찬가지로 주요 제거 경로는 GZDV로의 대사를 통한 제거였다. 정맥 투여 후 용량의 약 29%는 변하지 않은 상태로 소변으로 배설되었으며, 용량의 약 45%는 GZDV로 배설되었다[용법 용량 2. 소아 환자 참조].
생후 3개월 미만의 환자: 생후 3개월 미만의 소아 시험대상자에서 지도부딘의 약동학이 평가되었다. 자궁 내에서 지도부딘에 노출된 8명의 신생아에서 출생 직후
지도부딘 제거가 확인되었다. 반감기는 13.0 ± 5.8시간이었다. 생후 14일 미만의 신생아는 14일 이상의 소아 시험대상자에 비해 생체이용률이 더 높고 총체내청소율은 더 낮았으며 반감기는 더 길었다. 신생아 권장 복용량은 [용법 용량 3. 수직감염 예방] 을 참조한다.
표 9. 소아 시험대상자에서의 지도부딘 약동학적 파라미터 a
|
지표
|
출생~생후 14일
|
생후 14일~3개월
|
생후 3개월~12세
|
|
경구투여 약물의
생체이용률(%)
|
89 ± 19
(n = 15)
|
61 ± 19
(n = 17)
|
65 ± 24
(n = 18)
|
|
CSF: 혈장 비율
|
데이터 없음
|
데이터 없음
|
0.68 [0.03~3.25]b
(n = 38)
|
|
CL(L/h/kg)
|
0.65 ± 0.29
(n = 18)
|
1.14 ± 0.24
(n = 16)
|
1.85 ± 0.47
(n = 20)
|
|
소실 반감기(h)
|
3.1 ± 1.2
(n = 21)
|
1.9 ± 0.7
(n = 18)
|
1.5 ± 0.7
(n = 21)
|
a 데이터는 명시된 경우를 제외하고 평균 ± 표준 편차로 표시됨.
b 중앙값[범위].
임부: 임신 후기 여성 8명을 대상으로 한 제1상 임상시험에서 지도부딘의 약동학이 연구되었다. 지도부딘의 약동학은 임신하지 않은 성인과 유사했다. 지도부딘은 수동 확산에 의해 태반 통과가 이루어지므로, 출생 시 신생아의 지도부딘 혈장 농도는 분만 시 산모의 지도부딘 혈장 농도와 본질적으로 동일했다[7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조].
데이터는 제한적이지만 임부 5명을 대상으로 수행한 메타돈 유지 요법은 지도부딘의 약동학을 변화시키지 않는 것으로 나타났다.
고령 환자: 65세 이상의 시험대상자를 대상으로 한 지도부딘의 약동학 연구는 수행되지 않았다.
남성 및 여성 환자: 건강한 남성(n = 12명) 및 여성(n = 12명) 시험대상자를 대상으로 수행한 약동학 시험에서, 300mg 용량의 레트로비르 정제로 지도부딘을 단일 투여 시 지도부딘 AUC에 차이가 없는 것으로 나타났다.
- 약물 상호작용 연구
[6. 상호작용 참조].
표 10. 병용약물이 지도부딘 AUC 에 미치는 영향 a
|
참고: 다음 약물의 병용투여는 지도부딘의
일상적인 용량조절을 보증하지 않는다. .
|
|
병용약물
및 용량
|
지도부딘
경구투여량
|
n
|
지도부딘 농도
|
병용약물
농도
|
|
AUC
|
변동성
|
|
아토바쿠온
음식과 함께 12시간마다
750mg
|
8시간마다 200mg
|
14
|
↑31%
|
범위: 23~78%b
|
—
|
|
클래리트로마이신
500mg 1일 2회
|
4시간마다
100mg, 7일
|
4
|
↓12%
|
범위:
↓34%~↑14%b
|
보고되지
않음
|
|
플루코나졸
1일
400mg
|
8시간마다
200mg
|
12
|
↑74%
|
95% CI:
54~98%
|
보고되지
않음
|
|
라미부딘
12시간마다 300mg
|
200mg 단회
|
12
|
↑13%
|
90% CI:
2~27%
|
—
|
|
메타돈
1일
30~90mg
|
4시간마다
200mg
|
9
|
↑43%
|
범위:
16~64%b
|
—
|
|
넬피나비르
8시간마다 750mg, 7~10일
|
200mg 단회
|
11
|
↓35%
|
범위:
28~41%b
|
—
|
|
프로베네시드
6시간마다 500mg, 2일
|
8시간마다
2mg/kg, 3일
|
3
|
↑106
%
|
범위:
100~170%b
|
평가되지
않음
|
|
리팜핀
1일
600mg, 14일
|
8시간마다
200mg, 14일
|
8
|
↓47%
|
90% CI:
41~53%
|
평가되지
않음
|
|
리토나비르
6시간마다 300mg, 4일
|
8시간마다
200mg, 4일
|
9
|
↓25%
|
95% CI:
15~34%
|
—
|
|
발프로산
8시간마다 250mg
또는 500mg, 4일
|
8시간마다
100mg, 4일
|
6
|
↑80%
|
범위:
64~130%b
|
평가되지 않음
|
↑ = 증가, ↓ = 감소, ↔ = 유의한 변화 없음, AUC = 혈중농도-시간곡선하면적, CI = 신뢰 구간.
a 이 표는 모든 것을 포함하지 않음.
b 백분율 차이의 추정 범위
페니토인: 레트로비르를 투여받는 일부 환자에서 페니토인의 혈장 수치가 낮은 것으로 보고된 반면, 한 사례에서는 높은 수치가 기록된 것으로 나타났다. 그러나 HIV-1 양성 시험대상자 12명을 대상으로 한 약동학 상호작용 시험에서, 페니토인 300mg을 단일 투여하고, 지도부딘 200mg을 4시간마다 투여하여 지도부딘 항정상태에 도달한 결과
페니토인 역학(kinetics)에 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 페니토인이 지도부딘 역학에 미치는 영향을 최적으로 평가하도록 설계되지는 않았지만, 페니토인 투여 시 지도부딘 경구 청소율이 30% 감소하는 것이 관찰되었다.
리바비린: In vitro 데이터에 따르면 리바비린은 라미부딘, 스타부딘 및 지도부딘의 인산화를 감소시키는 것으로 나타났다. 그러나 HIV-1과 HCV에 동시 감염된 시험대상자에게 다약제 요법의 일환으로 리바비린과 라미부딘(n = 18명), 스타부딘(n = 10명) 또는 지도부딘(n = 6명)을 병용 투여 시, 약동학적(예: 혈장 농도 또는 세포내 삼인산화된 활성 대사산물 농도) 또는 약력학적(예: HIV-1/HCV 바이러스 억제 상실) 상호작용이 관찰되지 않았다[3. 신중투여 3) HIV-1와 HCV에 동시 감염된 환자에 대한 인터페론 및 리바비린 기반 요법과 병용투여 참조].
2) 임상시험 정보
레트로비르 치료는 진행성 HIV-1 감염 환자의 생존을 연장시키고 기회감염 발생을 감소시키며 무증상 HIV-1 감염 환자의 질환 진행을 지연시키는 것으로 나타났다.
가) 성인
- 병용요법
레트로비르와 다른 항레트로바이러스제의 병용요법은 사망 지연, AIDS 발병 지연, CD4+ 세포 수 증가, HIV-1 RNA 혈장 농도 감소 중 하나 이상의 평가변수에서 단독요법보다 우수한 것으로 나타났다.
레트로비르를 포함한 병용요법의 임상적 유효성은 임상시험 ACTG 320에서 입증되었다. 이 시험은 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험으로, 레트로비르 1일 600mg와 에피비르 1일 300mg를 병용한 그룹과 레트로비르와 에피비르, 인디나비르 800mg을 1일 3회 복용한 그룹을 비교한 시험이다. 3제 병용군은 2제 병용군에 비해 AIDS 정의 질환 또는 사망 발생률이 더 낮았다(각각 6.1%, 10.9%).
- 단독요법
1986년부터 1989년까지 실시된 치료 경험이 없는 시험대상자를 대상으로 한 통제 임상시험에서, 레트로비르 단독요법은 위약을 투여받은 대조군과 비교하여 HIV-1 질환 진행 위험을 감소시켰다. 이는 HIV-1 관련 질환, AIDS 정의 질환 또는 사망 발생을 포함한 평가변수를 사용한 평가 결과이다. 이 임상시험에는 진행성 질환(BW002) 시험대상자와, CD4+ 세포 수가 200~500cells/mm3인 무증상 또는 경미한 증상을 가진 시험대상자가 등록되었다(ACTG 016 및 ACTG 019). 후자의 두 임상시험에서는 레트로비르 단독요법에 대한 생존의 이득이 입증되지 않았다. 후속 임상시험에서는 레트로비르 단독요법에 대한 임상적 이점이 치료 시점 및 기간에 따라 제한적으로 나타났다.
나) 소아 환자
ACTG 300은 다기관, 무작위배정, 이중맹검 임상시험으로, 에피비르와 레트로비르 병용요법과 디다노신 단독요법을 비교하기 위해 실시되었다. 이 두 치료군에는 총 471명의 치료 경험이 없고 증상을 보이는 HIV-1 감염 소아 시험대상자가 등록되었다. 연령 중앙값은 2.7세(범위: 생후 6주~14세), 평균베이스라인 CD4+ 세포 수는 868cells/mm3, 평균 베이스라인 혈장 HIV-1 RNA는 5.0 log10copies/mL이었다. 시험대상자들의 임상시험 참여기간 중앙값은 약 10개월이었다. 결과는 표 11에 요약되어 있다.
표 11. 1 차 평가변수(질환 진행 또는 사망)에 도달한 시험대상자 수(%)
|
평가변수
|
에피비르+레트로비르
(n = 236)
|
디다노신
(n = 235)
|
|
HIV 질환 진행 또는 사망(총)
|
15 (6.4%)
|
37 (15.7%)
|
|
신체 성장 장애
|
7 (3.0%)
|
6 (2.6%)
|
|
중추 신경계 기능 저하
|
4 (1.7%)
|
12 (5.1%)
|
|
CDC 임상 범주 C
|
2 (0.8%)
|
8 (3.4%)
|
|
사망
|
2 (0.8%)
|
11 (4.7%)
|
다) HIV-1 수직감염 예방
HIV-1 수직감염 예방에 대한 레트로비르의 유용성은 이전에 레트로비르에 노출된 경험이 거의 또는 전혀 없으며 CD4+ 세포 수가 200~1,818cells/mm3(치료군 중앙값: 560cells/mm3)인 HIV-1 감염 임부를 대상으로 실시한 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(ACTG 076)에서 입증되었다. 임신 14~34주(치료기간 중앙값 11주) 사이에 경구용 레트로비르 투여를 시작한 후 진통 및 분만 시 레트로비르를 정맥 투여했다. 출생 후, 신생아들에게 6주 동안 레트로비르 내복액을 투여했다. 이 임상시험은 레트로비르군과 위약군 간의 HIV-1 감염 발생률에 통계적으로 유의미한 차이를 보였다(말초혈액에서 배양한 바이러스 기준). 임상시험에서 평가된 363명의 신생아 중 HIV-1 감염 위험은 레트로비르군에서 7.8%, 위약군에서 24.9%로 나타나
상대적으로 감염 위험이 68.7% 감소한 것으로 추정된다. 레트로비르는 산모와 영유아에 내약성이 우수했다. 치료 그룹 간 임신 관련 이상사례에는 차이가 없었다.
3) 작용기전-미생물학
지도부딘은 항레트로바이러스제이다.
- 작용기전
지도부딘은 합성 뉴클레오시드 유사체이다. 지도부딘은 세포 내에서 활성 5'-삼인산 대사산물인 지도부딘 삼인산(ZDV-TP)으로 인산화된다. ZDV-TP의 주된 작용기전은 뉴클레오티드 유사체가 DNA 사슬에 끼어들어간 후 사슬을 끝내어 역전사효소(RT)를 억제하는 것이다. ZDV-TP는 세포 DNA 중합효소 α 및 Γ의 약한 억제제이며 배양 중인 세포의 DNA에 포함되는 것으로 보고되었다.
- 항바이러스 활성
지도부딘의 HIV-1에 대한 항바이러스 활성은 단핵구 및 신선 인간 말초혈액 림프구를 포함한 여러 세포주에서 평가되었다. 지도부딘의 EC50 및 EC90 값은 각각 0.01~0.49μM(1μM = 0.27mcg/mL) 및 0.1~9μM이었다. 내성과 관련된 아미노산 치환이 없으며 치료 경험이 없는 시험대상자에서 HIV-1에 대한 지도부딘의 EC50 중앙값은 Virco(n = 92명 기준 샘플)에서 0.011μM(범위: 0.005~0.110μM), Monogram Biosciences(n = 135명 기준 샘플)에서 0.0017μM(범위: 0.006~0.0340μM)로 나타났다. 다른 HIV-1 클레드(A~G)에 대한 지도부딘의 EC50 값은 0.00018~0.02μM, HIV-2 분리주에 대한 EC50 값은 0.00049~0.004μM 범위였다. 지도부딘은 세포 배양에서 길항 관계가 입증된 스타부딘을 제외하고는 테스트된 항 HIV 제제에 대해 길항 작용이 나타나지 않았다. 리바비린은 세포 배양에서 지도부딘의 인산화를 억제하는 것으로 나타났다.
- 내성
지도부딘에 대한 감수성이 감소된 HIV-1 분리주가 세포 배양에서 선별되었으며 지도부딘으로 치료받은 시험대상자에서도 회수되었다. 세포 배양에서 선별하고 지도부딘으로 치료받은 시험대상자에서 회수한 분리주의 유전형 분석 결과, 지도부딘 내성에 관련되는 HIV-1 RT(M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219E/R/H/Q/N/Q)에서
티미딘 유사체 돌연변이(TAM)가 치환된 것으로 나타났다. 일반적으로 내성 수준이 높을수록 치환된 횟수가 많았다. 기저시점에서 지도부딘 내성 바이러스를 가진 일부
시험대상자의 경우 라미부딘과 지도부딘으로 12주간 치료하여 지도부딘에 대한 표현형 감수성이 회복되었다.
- 교차내성:
NRTI 간의 교차내성이 관찰되었다. 지도부딘에 의해 티미딘 유사체 돌연변이(TAM) 치환이 선택되고 아바카비르, 디다노신, 스타부딘 및 테노포비르에 교차내성을 갖게 된다.
4) 비임상 독성학
가) 발암성, 돌연변이 유발, 생식력 손상 발암성
지도부딘을 세 가지 용량으로 나누어 쥐와 래트 그룹(각 그룹에 암컷 60마리, 수컷 60마리)에 경구투여했다. 초기 1일 1회 용량은 쥐의 경우 30, 60, 120mg/kg/day, 래트의 경우 80, 220, 600mg/kg/day이었다. 쥐의 경우 치료 관련 빈혈이 발생하여 치료 시작 90일 이후에는 용량을 20, 30, 40mg/kg/day로 감량했고, 래트의 경우 최고용량을 91일부터 450mg/kg/day로 감량한 다음 279일부터 300mg/kg/day로 감량했다.
최고 용량을 투여한 쥐에서 7건의 후기 발현(19개월 이후) 질 종양(비전이성 편평상피세포암종 5건, 편평세포유두종 1건, 편평용종 1건)이 발생했다. 중간 용량을 투여한 쥐의 질에서 후기 발현 편평세포유두종 1건이 발생했다. 최저 용량에서는 질 종양이 발견되지 않았다.
최고 용량을 투여한 래트에서 2건의 후기 발현(20개월 후) 비전이 질 편평상피세포암종이 발생했다. 저용량 또는 중간 용량을 투여한 래트에서는 질 종양이 발생하지 않았다. 두 종의 암컷과 수컷 모두에서 다른 약물 관련 종양은 관찰되지 않았다.
쥐와 래트에서 종양이 발생한 용량에서의 약물 노출(AUC로 측정)을 추정한 결과 사람에 권장용량으로 100mg을 4시간마다 투여 시의 노출 대비 약 3배(쥐) 및 24배(래트)에 해당하는 것으로 나타났다.
설치류를 이용한 발암성 시험 결과가 인간에서의 발암성 위해도를 예측하는데 얼마나 유용한지는 알려져 있지 않다.
쥐를 대상으로 태반을 통한 발암성 연구가 2건 수행되었다. 한 연구에서는 임신 10일부터 분만 및 수유기까지 1일 20mg/kg 또는 40mg/kg의 용량으로 지도부딘을 투여하고 생후 24개월까지 새끼에게 지속적으로 투여했다. 이 연구에서 투여된 지도부딘 용량에서의 약물 노출은 사람에 권장 용량 투여 시 추정되는 노출의 약 3배에 해당하는 것으로 나타났다. 24개월 후 질 종양 발생률이 증가한 것으로 나타났으며 간이나 폐 또는 다른 장기에서의 종양 발생률은 성별에 관계없이 증가하지 않았다. 이러한 결과는 앞서 설명한 쥐를 이용한 표준 경구 발암성 시험 결과와 일치한다. 두 번째 연구에서는 임신한 쥐에게 임신 12일부터 18일까지 최대내약용량인 12.5mg/day 또는 25mg/day(비임신 경우 약 1,000mg/kg 또는 임신 중 약 450mg/kg)의 지도부딘을 투여했다. 지도부딘을 고용량 투여받은 쥐의 새끼에서 폐, 간 및 암컷의 생식기관에 종양 수가 증가했다.
- 돌연변이 유발
지도부딘은 5178Y/TK+/- 세포주를 활용한 쥐의 림프종 분석에서 돌연변이 유발성을 나타내었으며, in vitro 세포 형질전환 분석에서 양성을, 배양된 인체 림프구를 사용한 세포유전학적 분석에서 염색체 이상을, 쥐 및 래트를 대상으로 반복 투여 후 수행한 소핵시험에서 양성을 나타내었다. 단일 용량을 투여받은 래트를 대상으로 수행한 세포유전학적 연구에서는 음성이 나타났다.
- 생식력 손상
수컷 및 암컷 쥐에게 체표면적 기준으로 성인 권장 용량(1일 2회 300mg)의 7배에 해당하는 최대 450mg/kg/day 용량의 지도부딘을 투여한 결과, 수태율로 평가한 생식력에 영향을 미치지 않았다.
5) 환자 상담 정보
- 과민반응
레트로비르 투약 중 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 과민반응(예: 아나필락시스, 스티븐스-존슨 증후군)이 발생할 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 더 심각한 이상반응의 징후일 수도 있는 발진이 발생하면 환자는 담당 의사에게 즉시 연락하도록 한다. 레트로비르 치료는 의사의 지속적인 관찰, 진단, 상담 및 처방 하에 이루어지는 것이 매우 중요함을 환자에게 알려야 한다[2. 금기 참조].
- 호중구 감소증 및 빈혈
레트로비르와 관련 있는 주요 독성은 호중구 감소증 또는 빈혈임을 환자에게 알려야 한다. 이러한 독성의 발생빈도와 심각도는 감염이 중증으로 진행된 환자와, 치료를 늦게 시작한 환자일수록 더 높게 나타났다. 독성이 발생할 경우 약물 중단이나 수혈이 필요할 수 있음을 환자에게 알려야 한다. 특히 증상이 있는 진행성 HIV-1 감염 환자의 경우 치료를 받는 동안 혈구수를 면밀히 추적하는 것이 매우 중요함을 환자에게 알려야 한다[1. 경고 참조].
- 라텍스에 대한 알레르기 반응
레트로비르 주사제용 바이알 마개에는 라텍스에 민감한 사람에게는 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 건조 천연고무(라텍스의 유도체)가 포함되어 있음을 환자에게 알려야 한다[3. 신중투여 참조].
- 근육병증
HIV-1 감염에 의해 발생하는 증상과 유사한 병리학적인 변화를 동반한 근육병증 및 근염이 레트로비르의 장기간 사용과 관련이 있음을 환자에게 알려야 한다[1. 경고 참조].
- 젖산산증 및 지방침착을 동반하는 중증 간비대
뉴클레오시드 유사체 및 기타 항레트로바이러스제 사용 시 젖산산증 및 지방침착을 동반하는 중증 간비대가 보고된 바 있음을 환자에게 알려야 한다. 젖산산증 또는 간독성을 시사하는 뚜렷한 임상 증상이 나타나면 레트로비르 복용을 중단하도록 환자에게 알려야 한다[1. 경고 참조].
- HIV-1/HCV 동시감염
HIV-1와 HCV에 동시 감염된 환자에서, 리바비린 병용투여와 관계없이, HIV-1에 항레트로바이러스치료와 인터페론 알파의 병용시 간대상부전(hepatic decompensation, 일부 치명적)이 발생했음을 알려야 한다[3. 신중투여 참조].
- 면역재구성증후군
레트로비르 치료 시작을 포함하여, 항레트로바이러스 병용요법 이후, 이전 감염으로 인한 염증이 발생할 수 있으므로, 환자에게 감염의 징후와 증상이 나타나면 담당 의사에게 즉시 연락하도록 권고해야 한다[3. 신중투여 참조].
- 지방위축
레트로비르를 투여받는 환자에게 피하지방 소실이 발생할 수 있으며, 치료하는 동안
지방위축의 징후가 있는지 정기적으로 평가해야 한다는 것을 환자에게 알려야 한다[4.
이상반응 참조].
- 흔한 이상반응
레트로비르로 치료받는 성인 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통, 불쾌감, 메스꺼움, 식욕 부진, 구토임을 환자에게 알려야 한다. 레트로비르를 투여받은 소아 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 발열, 기침, 소화계 질환이었다. 또한 레트로비르로 치료받는 환자가 근력 약화, 호흡곤란, 간염이나 췌장염 증상 또는 기타 예상치 못한 이상사례를 경험하는 경우 담당 의사에게 연락하도록 권고한다[4. 이상반응 참조].
- 약물 상호작용
레트로비르는 다른 약물과 상호작용할 수 있으며 간시클로비르, 인터페론 알파, 리바비린을 포함한 특정 약물이 레트로비르의 독성을 악화시킬 수 있음을 환자에게 알려야 한다[6. 상호작용 참조].
- 신생아에 대한 용법 및 용량
신생아에게 투약되는 레트로비르 내복액은 소량으로, 이를 정확하게 투약하기 위해
0.1mL 눈금이 있는 적절한 크기의 일회용 주사기를 사용하도록 권고한다[용법용량 3.
참조].
- 임부
임신 중에 HIV-1 수직감염을 예방하기 위해 레트로비르 사용을 고려하는 임부에게는, 치료에도 불구하고 일부의 경우 감염이 발생할 수 있음을 알려야 한다.
- 임신부 등록부
임신 중 레트로비르에 노출된 여성에서의 임신 결과를 모니터링하는 임신 중 노출 레지스트리가 있음을 환자에게 알려야 한다[7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조].
- 수유
HIV-1 감염 여성에게 모유를 통해 아기에게 HIV-1이 전염될 수 있으므로, 모유 수유를 하지 않도록 알려야 한다[7. 임부 및 수유부에 대한 투여 참조].
- 용량 누락
레트로비르 복용시간을 놓친 경우 생각나는 즉시 복용하도록 환자에게 지시해야 한다. 복용량을 보충하기 위해 예정 복용량을 두 배로 늘리거나 처방 용량보다 더 많이 복용하지 않을 것을 환자에게 권고해야 한다[용법 용량 참조].
|
|
|
| 정보요약 |
|
|
|
드럭인포 의약품 요약/상세정보
|
|
| 코드 및 분류정보 |
|
|
| 항목 |
내용 |
| 대표코드 |
8806640015204 |
| 복지부분류코드 |
0 (일반원칙 )
|
| Drugs By Indication |
[전체보기]
|
| Drugs By Classification |
[전체보기]
|
|
|
| 제품정보 |
|
|
|
|
| 복약정보 |
|
|
| 항목 |
내용 |
| LACTmed 바로가기 |
[바로가기]
|
신장애, 간장애시
용량조절 |
유료정보입니다.
|
| 보관상 주의 |
|
| 조제시 주의 |
|
|
|
| 심사정보 |
|
|
|
|
| 학술정보 |
|
|
|
|
| 사용자컨텐츠 |
|
|
|
|
|
-
최근정보수정일 2025-07-11
-
본 수정일 정보는 허가정보 이외의 기타정보 수정일을 의미하므로, 허가정보수정일은 본문에 표기된 날짜를 참조하시기 바랍니다.
|
|
| 알림 |
상세정보는 식품의약품안전처의 제품허가사항을 토대로 작성되었으며 요약정보는 상세정보 및 기타문헌을 기반으로 드럭인포에서 편집한 내용입니다. 제품허가사항의 목차와 다소 상이할 수 있습니다. |
|
| 경고 |
드럭인포 의약학술정보는 식품의약품안전처의 제품허가사항, 학술문헌, 제약회사 제공정보 등을 근거로 작성된 참고 정보입니다.
정보의 정확성을 위해 노력하고 있으나 편집상의 오류, 허가사항 변경, 추가적인 학술연구 또는 임상연구 발표 등으로 인해 발생하는 문제에 대해 드럭인포는
책임을 지지 않습니다. 자세한 내용은 “책임의 한계 및 법적고지”를 참조해 주십시오.
반드시 제조·수입사, 판매사, 의사, 약사에게 최종적으로 확인하시기 바랍니다.
전화: 02-3486-1061 ㅣ 이메일: webmaster@druginfo.co.kr
|
|
아래의 내용을 포함한 전체 데이터를 보시려면
여기로 이동하시기 바랍니다.
병용금기 및 특정연령대 금기 성분
|
|
|
|
전문/일반
