드러그인포 약품 상세정보 - 아리케이스흡입액

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제품성상

경구 흡입용 무균 수성 리포솜 현탁액 [제형정보 확인]

포장·유통단위

28바이알/키트

대표코드

8806640012005

보관방법

2°C ~8°C 냉장보관/25°C 이하 의 실온에서 4주까지 보관 가능, 4주가 지난 의약품은 폐기할 것

효능효과

[적응증 별 검색]

본 설명서는 한국희귀·필수의약품센터에서 제약회사의 제품 설명서를 근거로 작성한 것으로 식품의약품안전처의 허가와 무관합니다.

1. 제한적 환자군에 사용
1) 아리케이스는 아미노글리코사이드계 항생물질로 최소 6개월 간 연속적인 다 제약물 기반 치료(multidrug background regimen therapy) 이후 객담 배양검 사상 음성으로 나오지 않은 환자에 대한 항균제 병용 요법이며, MAC(Mycobacterium avium complex) 폐질환의 치료에서 치료 선택안이 제한 적이거나 전혀 없는 성인에게 사용한다.
2) 본 적응증은 6개월차 까지의 치료에서 객담 배양 전환(sputum culture conversion, 매월 객담 배양 검사를 진행해 3개월 연속 음성인 것으로 정의) 의 결과를 근거로 하여 신속심사(accelerated approval)로 승인되었다. 임상적 유익성은 아직 증명되지 않았다. 본 적응증의 승인 지속 여부는 확증 시험 (confirmatory trials)에서 임상적 유익성의 검증과 설명에 따라 달라질 수 있 다.

2. 사용제한
아리케이스는 최소 6개월 간 연속적인 다제약물 기반 치료(multidrug background regimen therapy)이후 객담 배양검사상 음성(negative sputum cultures)으로 나오지 않은 환자로 정의되는 난치성 MAC 폐질환(refractory MAC lung disease) 환자를 대상으로만 연구되었다. 아리케이스를 난치성이 아닌 MAC 폐질환 환자에게 사용하는 것은 권고하지 않는다.

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]
1. 중요 사용 안내
아리케이스는 경구 흡입용으로만 사용한다. 라미라 분무형 흡입기(Lamira Nebulizer System)를 통해서만 분무 요법(nebulization)으로 흡입한다. 라미라 네 블라이저를 통한 아리케이스 사용에 대한 전체 사용 정보는 사용 설명서(설명 서 하단)를 참조한다. 기관지 확장제(‘reliever(증상 완화제)’)를 사용하는 환자는 아리케이스를 사용하 기 전에 기관지 확장제 설명서에 따라 기관지 완화제를 먼저 사용하도록 안내 한다.
과민성 기도 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 천식 또는 기관지 경련 병력이 있는 환 자의 경우 속효성 베타-2 항진제로 사전 처치하는 것을 고려한다.

2. 권장용량
성인 권장 용량으로 1일 1회 아리케이스 내용물의 1회용량(590mg/8.4mL)을 흡 입한다.
아리케이스는 라미라 네블라이저를 통해서만 사용한다. 아리케이스는 사용 전 실온에서 보관해야 한다. 개봉하기 전에 아리케이스 바이알의 내용물이 균일하게 잘 섞일 때까지 최소 10~15초 동안 잘 흔든다. 아리케이스 바이알은 바이알 용기의 플라스틱 마개를 위로 젖히고 아래로 당겨 금속 링을 풀어서 개봉한다. 금속 링과 고무 스토퍼(rubber stopper)는 조심스럽게 제거한 후 아리케이스 바 이알의 내용물을 분무기 핸드셋(nebulizer handset)의 약물 저장통(medication reservoir)에 넣는다.
아리케이스의 1일 용량을 놓친 다음 날에는 다음 번 용량을 투여한다. 놓친 용 량을 보충하기 위해 복용량을 두 배로 늘리면 안 된다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

경고

호흡기 부작용 증가 위험
아리케이스는 과민성폐렴, 객혈, 기관지경련, 그리고 일부 입원이 필요한 기저 폐질환의 악화 등을 포함한 호흡기 부작용 증가 위험과 관련 있음.

금기

아미노글리코사이드(aminoglycoside)계 약물에 과민한 환자에 사용하면 안된다.

신중투여

1) 과민성폐렴
임상 시험에서 아리케이스 사용 시 과민성 폐렴이 보고되었다. 기저 요법 약 물 단독 치료 환자(0%)보다 기저 요법(background regimen) 약물과 병용으로 아리케이스 치료받은 환자들(3.1%)에서 과민성 폐렴(알레르기성 폐포염, 폐렴, 간질성 폐질환, 아리케이스에 대한 알레르기 반응 등으로 보고됨) 빈도가 증 가하는 것으로 보고되었다. 과민성 폐렴이 있는 환자들은 대부분 아리케이스치료를 중단하고 코르티코세이드(corticosteroids) 치료를 받았다. 과민성 폐렴 이 발생하는 경우 의학적으로 적절하게 환자를 관리한다.
2) 객혈
임상 시험에서 아리케이스 사용 시 객혈이 보고되었다. 기저 요법 약물 단독 치료 환자(12.5%)보다 기저 요법 약물과 병용으로 아리케이스 치료를 받은 환 자들(17.9%)에서 객혈 빈도가 증가하는 것으로 보고되었다. 객혈이 발생하는 경우 아리케이스 복용을 중단하고 의학적으로 적절하게 환자를 관리한다.
3) 기관지경련
임상 시험에서 아리케이스 사용 시 기관지 경련이 보고되었다. 기저 요법 약 물 단독 치료 환자(10.7%)보다 기저 요법 약물과 병용으로 아리케이스 치료를 받은 환자들(28.7%)에서 기관지 경련[천식, 기관지 과민성, 기관지 경련, 호흡 곤란, 운동성 호흡 곤란(dyspnea exertional), 연장 호기(prolonged expiration), 목 조임 증상(throat tightness), 쌕쌕거림 등으로 보고됨] 빈도가 더 높아진다 고 보고되었다. 아리케이스 사용 중 객혈이 발생하는 경우 의학적으로 적절하 게 환자를 치료한다.
4) 기저 폐질환 악화
임상 시험에서 아리케이스 사용 시 기저 폐질환 악화가 보고되었다. 기저 요 법 약물 단독 치료 환자(9.8%)보다 기저 요법 약물과 병용으로 아리케이스 치 료를 받은 환자들(14.8%)에서 기저 폐질환 악화(만성 폐쇄성 폐질환, 기관지 확장증 감염 악화 빈도가 더 높아진다고 보고되었다. 아리케이스 사용 중 기 저 폐질환 악화가 발생하는 경우 의학적으로 적절하게 환자를 치료한다.
5) 이독성(ototoxicity)
임상 시험에서 아리케이스 사용 시 이독성이 보고되었다. 기저 요법 약물 단 독 치료 환자(9.8%)보다 기저 요법 약물과 병용으로 아리케이스 치료를 받은 환자들(17%)에서 이독성(난청, 현기증, 실신, 이명, 현훈(vertigo) 포함) 빈도가 더 높아진다고 보고되었다. 이 현상의 주 원인은 이명(기저 요법 약물 단독 치료군 0.9% vs. 기저 요법 약물과 아리케이스 병용 치료군 7.6%)과 현기증(기 저 요법 약물 단독 치료군 2.7% vs. 기저 요법 약물과 아리케이스 병용 치료 군 6.3%)으로 나타났다.
아리케이스 치료 중 청각 또는 귀의 전정 기능 장애가 있거나 의심되는 환자 는 면밀하게 모니터링한다. 이독성이 발생하는 경우 아리케이스 복용의 잠재 적 중단을 포함하여 의학적으로 적절하게 환자를 관리한다.
6) 신독성
임상 시험에서 MAC 폐질환 환자들을 대상으로 아리케이스 사용 시 신독성이 관찰되었으나 기저 요법 약물 단독 치료보다 빈도가 더 높지는 않았다.
아미노글리코사이드는 신독성을 일으킬 수 있다. 신기능 장애가 있거나 의심 되는 환자에게 아리케이스를 처방할 때는 환자를 면밀하게 모니터링한다.
7) 신경근차단(Neuromuscular Blockade)
신경근 질환이 있는 환자는 아리케이스 임상 시험에 등록되지 않았다. 아미노 글리코사이드는 신경근 접합부(neuromuscular junctions)에서 아세틸콜린 방출 을 차단하여 근무력증을 악화할 수 있으므로 중증 근무력증 등 신경근 질환 이 있거나 의심되는 환자는 면밀하게 모니터링한다.
8) 태아독성(Embryo-Fetal Toxicity)
아미노글리코사이드를 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 자 궁 내에서 아리케이스를 포함한 아미노글리코사이드에 노출되었던 소아 환자 의 완전하고 비가역적인 양측성 선천성 난청(total, irreversible, bilateral congenital deafness)과 관련이 있을 수 있다. 임신 중 아리케이스를 사용하거 나 아리케이스를 복용하는 동안 임신한 환자에게는 태아가 입을 수 있는 잠재적 위험에 대해 알려야 한다.

이상반응

과민성 폐렴, 객혈, 기관지 경련, 기저 폐질환 악화, 이독성, 신독성, 신경근 차단 의 임상적 유의미한 이상반응은 다른 섹션(3. 신중투여)에서 상세히 설명하였다.
임상 시험에서 관찰된 부작용
• 임상 시험은 매우 다양한 조건에서 실시되기 때문에 어떤 약물의 임상 시 험에서 관찰된 부작용 비율을 다른 약물의 임상 시험 부작용 비율과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 비율이 반영되지 않을 수 있다.
1) 안전성 평가를 위한 임상 시험 개요
난치성 NTM 임상 프로그램에서 3건의 임상 시험에 참여한 환자 388명이 아 리케이스 1회 용량 590g으로 1일 1회 치료받았다 (아리케이스에 노출된 기간 의 중앙값은 169일).
시험 1 (NCT # 02344004)은 난치성 MAC 폐질환이 있는 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정 (2:1), 다기관 공동 임상 3상 시험(open-label, randomized (2:1), multi-center Phase 3 trial)이었다. 환자들에게는 8개월 동안 아리케이스와 기저 약물 요법 병용(n=223) 치료나 기저 약물 요법 단독(n=11) 치료가 배정 되었다.
시험 2는 시험 1의 단일군 확장 연구(single-arm extension)로 시험 1 시험군 중 최소 6개월 동안 연속으로 다제 약물 기반 치료 이후 객담 배양검사가 음 성으로 나오지 않거나 6개월 차에 재발(relapse or recurrence)한 난치성 MAC 폐질환 환자를 대상으로 실시되었다. 총 환자 133명(시험 1의 기저 약물 요법 단독 치료군 중 n=74, 시험 1의 아리케이스와 기저 약물 요법 병행 치료군 중 n=59)이 시험에 참여했다.
시험 3 (NCT # 01315236)은 MAC과 Mycobacterium abscessus로 인한 난치성 비결핵 항산균(NTM, nontuberculous mycobacterial) 폐질환 환자를 대상으로 한 이중 맹검 무작위 배정 위약 대조군 2상 연구(double-blind, randomized, placebo-controlled Phase 2 study)이었다. 환자들에게는 84일 동안 아리케이스 와 기저 약물 요법 병용 치료 또는 희석한 공리포솜 위약(diluted empty liposome placebo) 흡입과 기저 약물 요법 병용 치료가 무작위로 배정되었다.
난치성 NTM 폐 감염이 있는 환자와 없는 환자를 대상으로 한 모든 임상 시 험에서 환자 802명은 다회 용량(multiple doses)의 아리케이스에 노출되었다.
2) 부작용으로 인한 치료 중단
세 건의 NTM 연구에서 아리케이스 조기 중단 발생률이 더 높았다. 시험 1에 서는 33.5%가 아리케이스를 조기 중단했으며 중단 이유는 대부분 부작용 (17.4%)이나 대상자의 취소(9.4%) 때문이었다. 비교군 중 대상자 8%가 기저 요법 약물을 중단했으며 중단 이유는 부작용이 0.9%, 대상자 취소가 5.4%였 다. 시험 2(시험 1의 단일군 확장 연구)에서는 아리케이스 치료를 시작한 환자 중 20.3%가 조기 중단했으며 중단 이유 중 부작용은 14.9%였다. 시험 3에서 조기 중단한 9명(20.5%) 모두 아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료 환자였 으며 위약과 기저 약물 요법 병용 치료 환자 중에는 조기 중단이 발생하지 않았다.
3) 시험 1과 3에서 발생한 심각한 부작용
두 가지 무작위 배정 시험(시험 1 및 시험 3)에서 각 대조군에 비해 아리케이 스 치료군에서 심각한 부작용(SARs, serious adverse reactions)이 더 많이 발생 했다. 시험 1에서 아리케이스와 기저 약물 요법 단독 치료 환자 중 16.1%, 기 저 약물 요법 병용 치료를 받은 환자 중 20.2%가 SAR을 보고했다.
또한, 시험 1[아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료와 기저 요법 약물 단독 치료를 2대 1로 무작위 배정]에서는 아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료 환자 중 41명이 82회 입원(18.4%)했으며 기저 요법 단독 치료 환자 중 15명 이 23회 입원(13.4%)했다. 아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료 환자에서 발생한 가장 흔한 SAR과 입원 원인은 기저 폐질환 및 폐렴과 같은 하기도 감 염증(lower respiratory tract infections)과 관련이 있었다.
시험 3에서 아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료 환자 18.2%가 SAR을 보 고한 반면 기저 요법 약물과 위약 흡입 병용 치료 환자 중에서는 8.9%가 SAR을 보고했다.
4) 흔한 부작용
표1은 시험 1의 부작용 발생률을 나타낸 것이다. 표에는 아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료군 중 부작용 발생률 최소 5% 이상이거나 기저 요법 약 물 단독 치료군보다 더 많이 발생한 부작용만 표시하였다.

표 1: 시험 1에서 아리케이스 치료 MAC 환자 중 부작용 발생률 5% 이상 및 기저 요법 약물 단독 치료군보다 자주 발생하는 부작용

부작용	아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료군 (n=223), n (%)	기저 요법 약물 단독 치료군 (n=112), n (%)
발성 장애a	105 (47)	1 (1)
기침b	87 (39)	19 (17)
기관지 경련c	64 (29)	12 (11)
객혈	40 (18)	14 (13)
이독성d	38 (17)	11 (10)
상기도 자극e	37 (17)	2 (2)
근골격 통증f	37 (17)	9 (8)
피로, 무력	36 (16)	11 (10)
기저 폐질환 악화g	33 (15)	11 (10)
설사	28 (13)	5 (5)
구역	26 (12)	4 (4)
폐렴h	22 (10)	9 (8)
두통	22 (10)	5 (5)
발열	16 (7)	5 (5)
구토i	15 (7)	4 (4)
발진j	14 (6)	2 (2)
체중 감소	14 (6)	1 (1)
가래 변화k	12 (5)	1 (1)
흉부 불쾌감	12 (5)	3 (3)

a 발성 불능, 발성 장애 포함
b 기침, 젖은 기침, 상기도 기침 증후군 포함
c 천식, 기관지 과민성, 기관지 경련, 호흡 곤란, 운동성 호흡곤란, 연장 호기, 목조임 증상, 쌕쌕거림 포함
d 난청, 감각신경성 난청, 일측 난청, 현기증, 청각 장애, 실신 전 단계 증상, 이명, 현훈 포함
e 구강 인두 통증, 구강 인두 불쾌감, 인후 이물감, 인두 홍반, 상기도 염증, 인두 부종, 성대 염증, 후두 통증, 후두염 포함
f 등 통증, 관절통, 근육통, 통증/몸살, 근육 경련, 근골격 통증 포함
g COPD, COPD 감염 악화, 기관지염 감염 악화 포함
h 비정형 폐렴, 농흉, 감염 흉막 삼출, 하기도감염, 폐감염 녹농균, 폐렴, 흡인 폐렴, 폐렴 녹농균, 녹농균, 호흡기 감염 포함
I 구토, 기침 후 구토 포함
j 발진, 반점상 구진성 발진, 약물 발진, 두드러기 포함
k 가래 증가, 가래 화농, 가래 변색 포함

표2는 시험 1에서 환자 중 발생률이 5% 미만인 부작용과 아리케이스 치료군에 서 더 많이 발생한 부작용 중 일부를 나타낸 것이다.

표 2: 시험 1에서 MAC 환자 중 발생률 5% 미만인 부작용과 기저 요법 약물 치료군보다 자주 발생하는 부작용 일부

	아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료군, N=223	기저 요법 약물 단독 치료군 N=112
불안	10 (4.5)	0 (0)
구강 곰팡이 감염a	9 (4)	2 (1.8)
기관지염	8 (3.6)	3 (2.7)
과민성 폐렴b	8 (3.6)	0 (0)
미각 이상	7 (3.1)	0 (0)
호흡 부전c	6 (2.7)	1 (0.9)
코피	6 (2.7)	1 (0.9)
신경근육 장애d	5 (2.2)	0 (0)
입안 건조	5 (2.2)	0 (0)
기흉e	5 (2.2)	1 (0.9)
운동 부하 감소	3 (1.3)	0 (0)
균형 장애	3 (1.3)	0 (0)

a 구강 칸디다증, 구강 곰팡이 감염 포함
b 알레르기성 폐포염, 간질성 폐질환, 폐렴 포함
c 급성 호흡 부전, 호흡 부전 포함
d 근무력, 말초신경병증, 균형 장애 포함
e 기흉, 자발 기흉, 종격동 기흉 포함

과민성 폐렴, 기관지 경련, 기침, 발성 장애, 기저 질환 악화, 객혈, 이독성, 상기도 자극, 신경근 장애 발병률은 표 1 및 표 2를 참조한다.

상호작용

1) 신경 독성, 신독성 또는 이독성 가능성이 있는 약물
아리케이스를 신경 독성, 신독성, 이독성과 관련된 약물과 함께 사용하면 안 된다.
2) 에타크린산, 푸로세마이드, 요소 또는 만니톨
일부 이뇨제는 혈청과 조직 내 아미노글리코사이드 농도를 바꾸어 아미노글 리코사이드 독성을 증가시킬 수 있다. 아리케이스를 에타크린산, 푸로세마이드, 요소 또는 만니톨 정맥 주사와 함께 사용하면 안 된다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]
- 위험 요약
주요 출생 결함, 유산, 산모나 태아의 부작용 등 약물 관련 위험을 평가할 수 있는 임산부의 아리케이스 사용 데이터가 없다. 경구 흡입으로 아미카신이 전 신 흡수될 가능성은 낮을 것으로 예상되지만 아리케이스를 포함한 아미노글 리코사이드 항균제를 임산부에게 투여할 경우 전신 노출로 완전하고 비가역 적인 양측성 선천성 난청과 관련이 있을 수 있다. 임산부에게 태아가 입을 수 있는 위험에 대해 알려야 한다.
아미카신 흡입에 따른 동물 생식 독성 연구는 수행되지 않았다. 아미카신을 임신한 쥐(최대 100mg / 1 kg / 1일)와 임신 생쥐(최대 400mg /1 kg / 1일)의 기관 발생기에 피하 투여한 결과 태아 기형과 관련이 없었다. 동물 연구에서 새끼 쥐의 이독성은 적절하게 평가되지 않았다.
해당군의 주요 출생 결함과 유산에 대한 추정 배경 위험(estimated background risk)은 알려지지 않았다. 모든 임신에는 출생 결함, 유산 또는 기 타 부작용 등 배경 위험이 있다. 미국 일반 인구 중 임상적으로 임신이 확인 된 경우 주요 출생 결함과 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4%, 15-50%였다.
- 데이터
동물 데이터
아리케이스 또는 비리포솜 아미카신(non-liposomal amikacin) 흡입 투여에 따 른 동물 생식 독성 연구는 수행되지 않았다.
아미카신을 임신 쥐(rat)(임신 기간 8-14일)와 임신 생쥐(mice)(임신 기간 7-13 일)의 기관 발생기에 25mg/1kg, 100mg/1kg 또는 400mg/kg 용량으로 피하 투여하여 발생기 이독성을 평가하였다. 태아 내장 또는 골격 기형을 유발하지 않았다. 고용량은 과도한 모체 독성(신독성 및 치사가 관찰됨)을 나타냈으며 이 용량에서 새끼 쥐에 대한 평가는 배제하였다. 쥐에 저용량이나 중간 용량 을 투여한 경우에는 태아 기형이 관찰되지 않았다. 자궁 내에서 이 용량의 아미카신에 노출된 쥐와 생쥐의 생후 발달은 대조군과 크게 다르지 않았다. 동물 발생 독성 연구에서 새끼 쥐의 이독성은 적절하게 평가되지 않았다.

수유부에 대한 투여

위험 요약
모유 내 아리케이스 존재, 모유 수유 영아에 미치는 영향 또는 아리케이스 흡 입 투여가 모유 분비에 미치는 영향에 대한 정보는 없다. 아미카신을 다른 경 로로 투여한 경우에 관한 한정적 자료에 따르면 아미카신이 모유에 존재하며 아리케이스 흡입 투여 후 전신 흡수될 가능성은 낮을 것으로 예상된다. 아리 케이스 및 모체의 기본적인 건강 상태가 모유 수유아에 잠재적으로 미칠 수 있는 부작용을 고려해야 한다.

소아에 대한 투여

18세 미만의 소아 환자에서 아리케이스의 안전성과 효과는 확인되지 않았다.

고령자에 대한 투여

NTM 임상 시험에서 아리케이스 치료를 받은 총 환자 수 중 196명(50.5%)은 65세 이상이었고 55명(14.2%)는 75세 이상이었다. 나이가 더 많은 대상군과 그 렇지 않은 대상군에서 안전성과 효과의 전반적 차이는 관찰되지 않았다. 나이가 더 많은 환자군은 신장 기능이 저하되었을 가능성이 더 높으므로 신장 기능에 대한 모니터링이 도움이 될 수 있다.

신장애 환자에 대한 투여

아리케이스는 신장애 환자를 대상으로 연구되지 않았다. 아미카신에 대한 낮 은 전신 노출을 감안할 때, 아리케이스 투여 후 신장애 환자에서 임상적으로 관련된 아미카신 축적이 발생할 가능성은 없다. 그러나 나이와 관련된 신장 기 능 저하 가능성이 있는 고령 환자들과 신장애가 있거나 의심되는 환자의 신장 애는 모니터링 해야 한다.

간장애 환자에 대한 투여

아리케이스는 간장애 환자를 대상으로 연구되지 않았다. 아미카신은 간에서 대사가 이루어지지 않기 때문에 간장애에 따라 용량을 조절할 필요가 없다.

과량투여 및 처치

아리케이스의 과량 투여와 특별히 관련된 이상 반응은 확인되지 않았다. 급성 독성이 발생할 경우에는 아리케이스를 즉시 중단하고 신기능 검사를 실시해야 한다.
혈액 투석이 신체에서 아미카신을 제거하는 데 도움이 될 수 있다.
과량 투여가 발생한 경우 약물 분해 변경 및 상호작용의 가능성을 고려해야 한 다.

보관 및 취급상의 주의

1) 공급 방법
아리케이스(아미카신 리포솜 흡입용 현탁액) 590mg/8.4mL는 멸균 단위 용 량 10mL 투명 유리 바이알로 공급된다. 제품은 28바이알 키트로 조제된다.
한 상자에는 28일 분량의 약물(바이알 28개)이 포함되어 있다. 상자에 들어 있는 아리케이스 바이알 외에 라미라 네블라이저 핸드셋 1개, 라미라 에어로 졸 헤드 4개가 제공된다. 라미라 네블라이저에는 컨트롤러, 에어로졸 헤드 여분, 핸드셋 여분, 전원 코 드, 부속품이 포함되어 있다.

2) 보관 및 취급
아리케이스 바이알은 표시된 유효기간까지 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 냉장 보 관한다. 절대 냉동하여서는 안되며, 유효기간이 지난 미사용 약물은 폐기한다.
아리케이스는 최대 25°C(77°F)의 실온에서 최대 4주까지 보관할 수 있다. 실 온 보관 후 미사용 약물은 4주가 지나면 반드시 폐기해야 한다.

기타

전문가를 위한 정보
1) 개요
아리케이스(아미카신 리포솜 흡입용 현탁액)의 활성 성분은 아미노글리코사이 드 항균제인 아미카신 황산염이다. 화학명은 D-Streptamine, O-3-amino-3-deoxy-α-D-glucopyranosyl-(1→6)-O-[6-amino-6-deoxy-α-D-glucopyranosyl- (1→4)]-N1-(4-amino-2-hydroxy--oxobutyl)-2-deoxy-, (S)-, 황산(1: 2)염으로 화학 식은 C22H43N5O13•2H2SO4, 분자량은 781.76이다. 구조식은 다음과 같다.

아리케이스는 아미카신 황산염으로 구성된 유백색 현탁액을 리포솜 캡슐에 넣 어 멸균 수성 리포솜 현탁액으로 아미카신 590mg/8.4mL(아미카신 황산염 623mg/8.4mL과 동일)가 들어있는 단위 용량 10mL 투명 유리 바이알에 경구 흡입용으로 제공된다. 아리케이스는 pH 범위 6.1~7.1, 아미카신 중량 대비 지질 범위 0.60 ~ 0.79의 표적 농도 70mg아미카신/mL인 리포솜 캡슐에 아미카신 황 산염을 넣은 것이다. 비활성 성분은 콜레스테롤, DPPC (dipalmitoylphosphatidylcholine, 디팔미토일포스파티딜콜린), 염화 나트륨, 수산 화 나트륨 (pH 조절용), 주사용수이다.
아리케이스는 라미라 네블라이저를 통해서만 투여한다. 다른 모든 분무 치료와 마찬가지로 폐로 전달되는 양은 환자 요인에 따라 다르다. USP<1601>성인 호 흡 패턴(일회 호흡량 500mL, 분당 호흡수 15, 흡입: 호기율(exhalation ratio)은 1:1) 당 표준 시험관 내 시험에 따르면 흡입구에서 전달된 평균 용량은 아미카신 황산염 약 312mg(라벨 표시 용량의 53%)이었다. 분무된 에어로졸 액적(aerosol droplets)의 MMAD(mass median aerodynamic diameter, 질량 중앙 공기 중 역 학적 직경)는 NGI (Next Generation Impactor, 차세대 충격 장치) 방법을 이용했 을 때 약 4.7 µm(4.1 – 5.3 µm)이다. 리포솜의 아미카신 비율은 분무 과정으로 방출되므로 분무된 아리케이스는 유리 리포솜의 아미카신 조합을 전달한다.

2) 임상 약리학
약력학
아리케이스 노출-반응 관계 및 약동적 반응의 시간에 따른 변화는 알려지지 않았다.

약동학
- 가래 농도
MAC 환자가 아리케이스 590mg를 1일 1 회 흡입한 다음 1~4 시간 후 객 담 농도는 1개월, 3개월, 6개월 차에 각각 1720mcg/g, 884 mcg/g, 1300mcg/g이었다. 아미카신 농도에서 높은 변동성이 관찰되었다 (CV %> 100 %). 흡입한 다음 48~72시간 후 아미카신 객담 농도는 1~4시간 후 농 도의 약 5%로 감소했다.
- 혈청 농도
MAC 환자가 아리케이스 590mg를 1매일 1회 3개월 동안 흡입 후 평균 혈 청 AUC0-24는 23.5mcg * hr/mL (범위: 8.0~46.5mcg * hr/mL; n =12)이었고 평 균 혈청 Cmax는 2.8mcg/mL (범위: 1.0 ~4.4 µg/mL; n=12)이었다. 최대 C max와 AUC0-24는 건강한 성인에게 주사용 아미카신 황산염을 1일 1회 승인된 용 량인 15mg/kg로 정맥 투여했을 때 관찰된 평균 Cmax 약 76mcg/mL와 AUC0-24 154mcg*hr/mL보다 낮았다.
- 흡수
아리케이스의 생체 이용률은 주로 분무기 효율과 기도 병리(airway pathology)의 개별적 차이에 따라 달라질 것으로 예상된다.
- 분포
혈청에서 아미카신의 단백질 결합은 ≤ 10 %이다.
- 제거
MAC 환자가 아리케이스를 흡입한 후 아미카신의 확실한 혈청 반감기 범위 는 약 5.9 ~ 19.5시간까지 였다.
- 대사
눈에 띄게 대사 되지 않는다.
- 배설
아리케이스 투여 후 전신 흡수된 아미카신은 주로 사구체 여과로 제거된다. 평균적으로 주사용 아미카신 황산염을 정맥 투여한 후의 94%에 비해 전체 아리케이스 용량 중 7.42%(0.72 ~ 22.60%; n=14)가 미변화된 약물로 소변으 로 배출되었다. 아리케이스 흡입 후 흡수되지 않은 아미카신은 아마도 주로 세포 회전율과 가래 배출로 제거될 가능성이 있다.
- 약물 상호 작용 연구
아리케이스에 대한 임상 약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다.

미생물학
- 작용 기전
아미카신은 Amikacin은 다중양이온, 반합성, 살균 글리코시드이다. 아미카 신은 박테리아 세포벽의 음전화된 성분에 결합해 박테리아 세포로 들어가 세포벽의 전체 구조를 파괴한다. 주요 작용 기전은 30S 리보솜 서브 유닛 에 결합하여 표적 박테리아 내 단백질 합성을 방해하고 억제하는 것이다.
- 내성
항산균(mycobacteria)에서 아미카신에 대한 내성 기전은 16S rRNA의 rrs 유전자 돌연변이와 관련이 있다. 임상 시험에서 아리케이스 치료 대상군에 서 기준치 이후 아미카신 MIC>64mcg/mL를 만드는 MAC 분리주가 더 높 은 비율로 관찰되었다.
- 다른 항균제와의 상호 작용
FIC (fractional inhibitory concentration, 분할 저해 농도) 및 대식세포 생존 분석(macrophage survival assays)에 따르면 MAC에 대하여 아미카신과 다 른 항균제 간 길항작용을 보이는 시험관 내 신호는 없었다. 일부 사례에서 는 아미카신을 포함한 아미노글리코사이드와 베타락탐군(beta-lactam class) 사이의 상승 작용에 관한 기록 등 아미카신과 다른 약물 사이에 어느 정 도 상승 작용이 관찰되었다.

3) 비임상 독성
- 발암, 돌연변이 유발, 번식능 장애
• 2년 흡입 발암성 연구에서 쥐를 대상으로 96-104주 동안 매일 15-25분, 50-70분 또는 155-170분 동안 아리케이스에 노출시켰다. 이를 통해 약 5 mg/kg/1일, 15mg/kg/1일 및 45mg/kg/1일에 해당하는 흡입 용량이 제공 되었다. 가장 높은 용량이 투여된 쥐 120마리 중 2마리의 폐에서 편평세 포암종이 관찰되었다. 사람은 아미카신의 최대 혈청 AUC 수준이 23.5 mcg∙hr/mL(8.0~46.5 mcg∙hr/mL)로 측정된 데 비해 정상 상태인 쥐는 아미 카신의 최대 혈청 저용량, 중간용량, 고용량에서 각각 약 1.3mcg∙hr/mL, 2.8mcg∙hr/mL, 7.6mcg∙hr/mL이었다. 편평세포암종은 쥐의 폐에 아리케이스 미립자가 큰 부담을 주어 발생한 결과일 수 있다. 아리케이스 치료를 받는 사람의 경우 폐 종양 소견과의 관련성은 알려지지 않았다.
• 아리케이스와 비슷한 아미카신 리포솜 캡슐 제형으로 실시한 시험관 내 및 생체 내 유전 독성 종합 검사(시험관 내 미생물 돌연변이 유발 검사, 시험관 내 쥐 림프종 돌연변이 분석, 시험관 내 염색체 이상 연구 및 쥐의 생체 내 소핵 연구)에서 돌연변이 유발성이나 유전 독성 증거는 관찰되지 않았다.
• 아리케이스로 생식력 연구는 수행하지 않았다. 수컷 및 암컷 쥐의 교배 전 부터 임신 기간 7일 차까지 최대 용량 200mg/kg/1일까지 복강 내 투여한 결과 생식력 장애 또는 초기 배아 발달의 부작용과 관련이 없었다.
- 동물 독성학 및/또는 약리학
• 다른 동물 종에 아리케이스를 만성 투여한 정보를 얻기 위해 개를 대상으 로 9개월 흡입 독성 연구를 실시하였다. 흡입 제품 제거와 연관된 포말성 폐포 대식세포(foamy alveolar macrophages)가 투여 관련 발생률와 중증도 로 나타났지만 염증, 조직 증식 또는 종양 이전 상태나 종양성 변화와는 관련이 없었다. 개는 1일 최대 90분 동안 아리케이스에 노출되어 약 5,10,30 mg/kg/1일에 해당하는 흡입 아미카신 용량이 제공되었다.

4) 임상 연구
시험 1(NCT # 02344004)은 최소 두 번의 객담 배양 결과로 확인된 난치성 MAC 폐질환이 있는 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정 (2:1), 다기관 공 동 시험이었다. 환자가 최소 6개월 연속 약물 기반 치료를 계속 받는 중에 또는 선별 방문 전 12개월 이내에 중단된 후 객담 배양 검사에서 음성으로 나오지 않으면 난치성 MAC 폐질환이 있는 것으로 간주되었다. 환자는 아리 케이스와 기저 약물 요법 병용 치료나 기저 약물 요법 단독 치료에 무작위로 배정되었다. 효능을 평가하기 위한 대리 결과변수(surrogate endpoint)는 6개 월 차에 객담 배양 전환(매월 객담 배양 검사에서 3 개월 연속 음성인 경우 로 정의)을 달성하는 것이었다. 전환일은 월별 배양 검사가 세 번째로 음성인 달의 첫 번째 날로, 6개월 차라는 결과변수를 충족하려면 4개월 차까지는 달성해야 한다.
시험에서 총 336명의 환자가 무작위 배정되었고 (아리케이스+기저 요법 약 물 병용, n=224; 기저 요법 약물 단독, n=112) (ITT 집단), 평균 연령은 64.7세 였으며 남성(30.7 %)보다 여성(69.3 %)의 비율이 더 높았다. 등록 당시 ITT 집 단의 대상 환자 336 명 중 302명(89.9 %)은 MAC를 가이드라인 약물 (guideline-based regimen)로 치료 중이거나 MAC 가이드라인 약물 치료 중 단한 후 3개월이 되지 않은 반면 34명 (10.1 %)은 등록 전 3-12개월 이전에 치료를 중단했다. 선별 검사에서 환자는 흡연 상태(현재 흡연자 여부)와 환자 가 치료 중인지 또는 치료 중단 기간이 최소 3개월인지에 따라 분류했다. 선 별 검사에서 대부분의 환자는 현재 흡연자가 아니고(89.3 %) 기저 기관지 확 장증(62.5 %)이 있었다. 기본적으로 기저 요법 약물에는 마크로라이드 (91.9 %), 리파마이신(85.7 %) 또는 에탐부톨(80.3 %)이 포함되었다. 전체적으 로 대상군 중 54.9%가 마크로라이드, 리파마이신, 에탐부톨 3제 기저 요법 약물 치료를 받고 있었다.
6개월 차에 객담 배양 전환(매월 객담 배양 검사에서 3 개월 연속 음성)을 달성한 환자의 비율은 기저 요법 약물 단독 치료(10/112, 8.9 %)에 비해 아리 케이스+기저 요법 약물 병행 치료(65/224, 29.0 %) 환자가 유의미(p<00001) 하게 높았다. 6개월 차까지 지속된 객담 배양 전환 분석(고체 배지에서 양성 배양 없이 객담 배양이 연속으로 음성이거나 첫 배양 전환 후 액체 배지에서 양성 배양이 2회 이하인 경우로 정의) 결과 각 치료군에서 처음 배양 전환을 달성한 대상자 3명은 6개월 차까지 객담 배양 전환이 유지되지 않았다. 따라 서 아리케이스와 기저 요법 약물 병용 치료 환자 중 27.7%(62/224)와 기저 요법 약물 단독 치료 환자 중 6.3%(7/112)가 6개월 차까지 객담 배양 전환을 유지했다.

시험 1에서 환자 중 23/224(10.3%)는 아리케이스 치료를 받는 동안 아미카신 MIC>64mcg/mL를 만드는 MAC 분리주가 있었다. 기저 요법 약물 단독 치료군 에서는 환자 중 4/112(3.6 %)에서 MIC>64mcg/mL를 만드는 MAC 분리주가 있 었다.
아리케이스의 임상적 이점을 평가하기 위한 추가 결과변수, 예를 들어 6분 걷기 보행거리와 세인트 조지 호흡기 설문(Saint George’s Respiratory Questionnaire) 에서는 6개월 차에 임상적 유의성이 나타나지 않았다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
대표코드	8806640012005
BIT 약효분류	아미노글리코사이드계 항생제 (Aminoglycosides)
ATC 코드	Amikacin / J01GB06 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	0 (일반원칙 )
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제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	비급여 [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	경구 흡입용 무균 수성 리포솜 현탁액 [제형정보 확인]
포장·유통단위	28바이알/키트
보관방법	2°C ~8°C 냉장보관/25°C 이하 의 실온에서 4주까지 보관 가능, 4주가 지난 의약품은 폐기할 것

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학술정보

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DUR (의약품사용평가)	병용금기 : 고시된 병용금기 내용은 없습니다. [상호작용/병용금기검색] 연령대금기 : 고시된 연령금기 내용은 없습니다. [연령대금기상세검색]

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