드러그인포 약품 상세정보 - 라파뮨액(시롤리무스)

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제품성상

미색에서 노란빛의 경구용 액제 [제형정보 확인]

포장·유통단위

60mL/병

대표코드

8806640010902

보관방법

차광보관, 2~8°C에서 냉장 보관

효능효과

[적응증 별 검색]

본 설명서는 한국희귀·필수의약품센터에서 제약회사의 제품 설명서를 근거로 작성한 것으로 식품의약품안전처의 허가와 무관합니다.

신장 이식을 받는 경도 및 중등도의 면역학적 위험이 있는 환자에서 이식거부반응의 예방
1. 면역학적 위험이 낮거나 중등도인 환자
초기에 사이클로스포린과 코르티코스테로이드와의 병용요법이 권장된다. 사이클로스포린은 이식 후 2-4개월 내에 중단되어야 하며, 이 약의 투여량을 증가시켜 권장 혈중 농도에 도달해야 한다
2. 면역학적 위험이 높은 환자
이식 후 1년 동안 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드제와의 병용요법이 권장된다. 이후, 면역억제제에 대한 모든 조절은 환자의 임상적 상태를 토대로 고려되어야 한다.
(면역학적 위험이 높은 환자: 흑인 이식환자 및/또는 반복된 신장 이식환자로서 면역학적 이유로 기존의 동종이식편을 상실한 환자 및/또는 반응성 항체 패널이 높은 환자(PRA, peak panel reactive antibodies lever 80% 이상)로 정의됨)
3. 고령자(65세 이상)
이 약의 임상시험에는 젊은 환자들과 비교 시 고령자에게서 유효성과 안전성 차이가 있는지를 평가할 만한 충분한 수의 65세 이상 환자들이 포함되지 않았다. 연령이 높아질수록 혈액 청소율이 선형적으로 감소한다는 결과를 바탕으로 65세 이상 환자에 대한 이 약의 투여량을 줄이는 것을 고려해야 한다.
4. 소아(13세 미만)
13세 미만 소아의 라파뮨의 안전성과 유효성이 확립되지 않았다.

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]
1. 면역학적 위험이 낮거나 중간인 환자
이 약과 사이클로스포린 병용 요법: 이 약의 초기 용량은 이식 후 가능한 한 빨리 투여되어야 한다. 새로운 신장 이식 수여자에게는, 유지 용량의 3배에 해당하는 부하 용량이 투여하여야 한다. 신장 이식 환자에 있어서 유지 용량은 2mg/일, 초기 부하 용량은 6mg/일이다.
부하 용량 15mg/일 및 유지 용량이 5mg/일이 시럽의 임상시험에 사용되어 안전하고 유효한 것으로 나타났으나, 신장이식 환자에게는 2mg 이상 용량에 대한 유효성 우위가 확립될 수 없었다. 이 약의 시럽을 매일 2mg 복용하는 환자들은 매일 5mg 복용하는 환자들보다 전반적으로 더 나은 안전성 양상을 보였다.
이 약 시럽제와 정제는 초기에 사이클로스포린과 코르티코스테로이드와 함께 하는 치료에서 사용할 것을 권장한다. 사이클로스포린은 면역학적 위험이 낮거나 중간인 환자의 신장이식 후 2~4개월 후에 중단되어야 하며 약의 용량을 증가시켜 권장 혈중 농도에 도달하도록 해야 한다. 사이클로스포린 중단 전에 밴프(Banff) 93 III급 급성거부 또는 혈관거부 반응을 보인 환자들에서의 사이클로스포린 중단은 연구되지 않았는데, 이들 환자는 투석에 의존하거나 또는 혈청 크레아틴이 4.5 mg/dL을 초과하거나, 흑인 환자, 재이식, 다기관 이식 또는 고패널 반응성 항체를 가졌다.
사이클로스포린 투여 4시간 후에 이 약을 투여할 것을 권장한다.

2. 유지 요법
사이클로스포린 투여 철회 후 이 약의 투여: 초기에 사이클로스포린 중단이 고려되는 환자들은 이 약과 사이클로스포린을 병용 투여하여야 한다. 이식 후 2~4개월에는 4~8주에 걸쳐 사이클로스포린을 점진적으로 중단하고, 이식 후 첫 해에는 혈중 최소 농도가 16~24 ng/mL(크로마토그래피법) 범위에 도달하도록 이 약의 용량을 조절해야 한다. 이후에 이 약의 목표 농도는 12~20ng/mL(크로마토그래피법)이어야 한다.

3. 면역학적 고위험 환자
면역학적 위험이 높은 환자의 경우 이식 후 첫 1년 동안은 이 약을 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드와 병용 투여할 것을 권장한다.
면역학적 위험이 높은 환자에서 이와 같은 병용 요법을 1년 이상 투여했을 때의 안전성과 유효성은 연구되지 않았다. 따라서 이식 후 첫 해가 지난 뒤에는 환자의 임상적 상태를 토대로 면역억제 치료에 대하여 고려되어야 한다.
사이클로스포린과 이 약을 복용하는 환자의 경우, 이식 후 1일차에 최대 15mg의 부하 용량을 투여하여야 한다. 2일차부터 최초 유지 용량은 5mg/일이어야 한다. 투여 5~7일차 사이에 최저 농도를 측정하여, 이 약의 혈중 농도가 10-15 ng/mL를 달성하도록 용량을 조정해야 한다.
사이클로스포린의 시작 용량은 최대 7mg/kg/일을 분할 투여하여야 하며, 이후에는 2주차까지 200~300ng/mL, 2주부터 26주까지 150~200ng/mL, 그리고 26주부터 52주까지 100~150ng/mL를 달성하도록 용량을 조정해야 한다. 프리드니솔론은 최소 5mg/일이 투여되어야 한다. 항체유도치료가 사용될 수 있다.

4. 복용량 조정
치료약물 모니터링이 라파뮨 치료를 조정하는 유일한 근거가 되어서는 안된다. 임상 징후/증상, 조직 생체검사 및 실험실 매개변수에 각별한 주의를 기울여야 한다.
사이클로스포린은 이 약의 신진대사와 이동을 억제하여 그 결과 이 약의 용량을 늘리지 않는 한 사이클로스포린이 중단될 때 이 약의 농도가 감소한다. 이 약의 용량은 사이클로스포린과의 약동학적 상호작용의 부재(약 2배 증가)와 사이클로스포린 부재 시에 강화된 면역억제 요건(약 2배 증가)을 모두 충당하기 위해 용량을 4배 더 늘릴 필요가 있다.
이 약은 반감기가 길기 때문에 이 약의 용량을 자주 조절하면 과다 용량 또는 용량 미달으로 이어질 수 있다. 이 약의 유지 용량이 조정되면 혈중 농도 모니터링을 하면서 추가 투여량 조정 전 최소 7~14일 동안은 유지 용량을 유지해야 한다.
대부분의 환자의 경우 용량 조정은 다음의 식을 이용할 수 있다.
새로운 이 약 용량 = 현재 용량 X (목표 혈중농도/ 현재의 혈중농도)
이 약의 최저 혈중농도를 상당량 증가시키고자 할 경우 새로운 유지용량 외에 부하용량도 고려해야 한다.
이 약의 부하용량 = 3 X (새로운 유지용량 - 현재 유지용량)
이 약의 1일 최대 용량은 40 mg을 초과해서는 안된다. 부하 용량의 추가로 인해 1일 용량이 40mg을 초과할 경우, 부하 용량은 2일에 걸쳐 투여하여야 한다. 이 약의 최저 농도는 부하 용량 후 최소 3~4일 후에 모니터링해야 한다.

5. 복용을 놓친 경우
때를 놓친 복용은 생각나는 즉시 복용해야 하지만 다음 사이클로스포린 투여 4시간 이내에 복용해서는 안된다. 한 차례의 복용을 완전히 놓친 경우에는 누락된 용량을 보충하기 위해 2배의 용량으로 복용해서는 안 된다.

6. 시럽제 희석 및 투여법
황색 경구용 주사기는 병에서 처방된 양의 라파뮨액을 취할 때 사용한다. 주사기에서 라파뮨 적당량을 최소 2온스(약 1/4컵, 60mL)의 물 또는 오렌지 주스가 들어 있는 유리 또는 플라스틱 용기에 비운다. 희석에는 자몽 주스를 포함한 다른 액체를 사용해서는 안 된다. 세게 저어 한 번에 마신다. 추가 부피(최소 4 온스, ½컵, 120 mL)의 물 또는 오렌지 주스로 용기를 헹구고 저어서 한 번에 마신다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

경고

1. 심각한 경고 및 주의사항
1) 면역억제제로 인해 감염에 대한 감수성 증가와 림프종 발생 가능성이 있을 수 있다.
2) 장기이식 환자의 면역억제 치료와 관리에 경험이 있는 의사만 이 약을 사용해야 한다. 이 약을 복용하는 환자는 적절한 지원가능한 의료 자원이 갖춰진 시설에서 관리되어야 한다. 유지요법을 담당하는 의사는 환자의 사후관리에 필요한 완전한 정보를 가지고 있어야 한다.
3) 아나필락시스성/아나필락시양 반응, 혈관부종, 탈락피부염 및 과민성 혈관염을 포함한 과민성 반응은 이 약의 투여와 관련이 있다.
4) 간 이식 또는 폐 이식 환자에 대한 면역억제요법으로서의 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로 사용이 권장되지 않는다.

금기

시롤리무스나 그 유도체 또는 이약의 첨가제에 대하여 과민증이 있는 환자

이상반응

1) 약물 이상 반응 개요
- 감염 취약성의 증가와 림프종의 발생 가능성은 면역억제가 원인일 수 있다.
- 시롤리무스 복용 환자들에게서 클로스트리듐 디피실리 대장염이 보고되었다.
- 아나필락시성/아나필락토이드 반응, 혈관부종, 각질성 피부염 및 과민성 혈관염 등의 과민성 반응은 시롤리무스 투여와 관련이 있다.
2) 임상시험 중 약물 이상반응
- 라파뮨 시럽제
∙ 이상반응 발생률은 499명의 신장 이식 환자가 이 약 시럽제(라파뮨 시럽제) 2mg/일, 477명은 5mg/일, 160명이 아자티오프린 2-3mg/kg/일 그리고 124명이 위약을 받은 2회 무작위화 이중 맹검 다기관 대조 실험(Study 1과 2)에서 결정되었다. 모든 환자들은 사이클로스포린과 코르티코스테로이드로 치료를 받았다.
∙ 위약이나 아자티오프린 대조군보다 현저하게 높은 빈도로 발생한 이 약 투여와 관련된 이상반응으로는 관절통, 남성형다모증, 설사, 고혈압, 저칼륨혈증, 림프류, 말초부종, 발진, 빠른맥 그리고 일부 감염 등이 있다. 일반적으로 라파뮨 투여와 관련된 이상반응은 투여량/농도에 따라 다르다. 이 약을 복용한 환자에서 투여량 관련 트리글리세리드와 콜레스테롤의 증가와 혈소판 및 헤모글로빈 감소가 나타났다.
∙ 일반적으로 이 약 투여와 관련된 이상반응은 투여량/농도에 따라 상이했다.
① 신체 전반: 림프류, 말초부종, 전신부종, 탈장, 호르몬 수치 변화, 실험실 검사 비정상, 권태, 골반 통증, 비정상적인 치유, 발열, 진균, 바이러스 및 세균성 감염(미코박테리아 감염, 엡스타인-바 바이러스, CMV 및 대상 포진 등), 단순 헤르페스, 패혈증
② 심혈관계: 동맥 이상, 심장비대, 심혈관 물리 소견, 울혈심장기능상실, 출혈, 혈량과다증, 두근거림, 말초혈관 장애, 체위 저혈압, 혈전정맥염, 혈전증, 혈관 장애, 혈관 확장, 정맥혈전색전증(폐색전증, 심부정맥 혈전증 포함), 빈맥
③ 소화계: 식욕부진, 트림, 식도염, 위창자내공기참, 치근염, 잇몸비대증, 창자막힘증, 식욕 증가, 구강궤양, 직장질환, 구내염, 복통, 설사
④ 내분비계: 쿠싱증후군, 당뇨병, 당뇨, 부갑상샘 질환
⑤ 혈액 및 림프계: 백혈구증가증, 중성구감소증, 적혈구증가증, 혈전저혈소판혈증자색반병/용혈성 요독증성증후군, 빈혈, 백혈구감소증, 저혈소증
⑥ 대사 및 영양: 산증, 알칼리 인산분해효소 증가, 빌리루빈혈증, 요소/혈액요소질소 증가, 크레아틴 인산활성요소 증가, 탈수, 고칼슘혈증, 저인산혈증, 저칼슘혈증, 고혈당증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저단백혈증, 아스파르테이트아미노전이효소(AST)/혈청 글루타민산 옥살로 초산(SGOT) 증가, 알라닌아미노전달효소(ALT)/ 혈청글루타민산파이루빈산트란스아미네이스(SGPT) 증가, 체중 감소, 고콜로페스테롤혈증, 고중성지질혈증(고지질혈증), 저칼륨혈증, 저혈증, 락트산탈수소효소(LDH) 증가
⑦ 근골격계: 뼈 괴사, 뼈 통증, 관절 장애, 다리 경련, 근육통, 골다공증, 강직, 관절통
⑧ 신경계: 불안, 초조, 입주위의 감각이상, 혼란, 우울, 환각, 근육긴장항진증, 감각저하, 근육긴장저하, 신경과민, 졸림
⑨ 호흡계: 천식, 무기폐, 객혈, 딸꾹질, 저산소증, 폐부종, 인두염, 흉막삼출, 폐렴, 부비동염, 코피, 폐렴
⑩ 피부 및 부속기: 손발톱장애, 가려움, 피부양성종양, 피부 질환, 피부 비대증, 피부 궤양, 땀 흘림, 여드름, 발진, 편평한 세포암종, 기저 세포암종, 피부의 신경내분비암종
⑪ 특수 감각: 지정된 백내장, 결막염, 귀 통증, 이명
⑫ 비뇨생식: 알부민뇨, 방광통증, 수신증, 발기부전, 신장기능 이상, 신장통, 야간뇨, 음낭부종, 고환장애, 독성신장병, 빈뇨, 요실금, 요폐, 요로장애, 요로이상, 요로감염, 신우신염, 단백뇨, 난소낭, 월경장애(무월경 및 월경과다 포함)
⑬ 덜 자주 발생하는 이상반응으로는 췌장염, 림프종/이식 후 림프종/이식 후 림프세포증식질환, 범혈구감소증, 흑색증, 각질피부염, 신장 증후군, 폐출혈, 심장막삼출(아동 및 성인에게서 혈류역학적으로 유의미한 삼출 포함)이 있다.
- 라파뮨 정제
∙ 12개월에 걸친 이상반응 발생률은 신장 이식 환자 229명이 이 약 시럽제 2mg을 1일 1회, 그리고 228명이 이 약 정제 2mg을 1일 1회 투여 받은 무작위, 다기관 대조 임상시험(Study 3)에서 산출되었다. 모든 환자들은 사이클로스포린과 코르티코스테로이드로 치료를 받았다.
∙ Study 3에서 발생률 ≥10%로 두 치료군에서 발생한 이상반응은 이 전에 보고된 것과 유사했다. 시럽제 그룹에서 더 자주 발생하는 여드름과 인두염, 그리고 정제 그룹에서 더 자주 발생하는 간 기능 이상과 떨림을 제외하면 Study 3에서 치료군(시럽제 vs. 정제) 간에 이와 같은 이상반응 발생률에는 뚜렷한 차이가 없었다.
∙ Study 3에서 발생률 ≤3% 및 ≥10%로 두 치료군에 발생한 이상반응은 이 전에 보고된 것과 유사했다. 시럽제 그룹에서 더 자주 발생하는 과다근육긴장증과 요실금, 그리고 정제그룹에서 더 자주 발생하는 백내장, 산증, 복수 및 삼킴 곤란을 제외하면 Study3에서 치료군(시럽제 vs. 정제) 간에 이와 같은 이상반응 발생률에는 뚜렷한 차이가 없었다. Study 3에서만, 월경과다, 자궁출혈 및 다뇨가 ≥3%와 <10%의 발생률로 나타났다.
∙ 임상적으로 중요한 기회적 또는 공통 이식 관련 감염은 세 가지 연구 모두에서 동일했으며 이러한 감염의 발생은 Study 3에서 이 전과 비교했을 때 유사했다. 이러한 감염의 발생률은 Study 3의 시럽제와 정제 치료 그룹 간에 현저한 차이가 없었다.
∙ Study 3에서는 시럽제 치료군에서 림프종이나 림프세포증식질환이 2건(0.8%)으로 나타났고, 정제 치료군에서 림프종이나 림프세포증식질환은 2건(0.8%)으로 보고됐다. 이러한 차이는 통계적으로 유의미하지 않았으며 이 전에 관찰된 발병율과 유사했다.
3) 고 위험 환자 연구
최소 1회 복용량의 이 약을 사이클로스포린과 함께 복용한 224명의 환자에 대해 통제된 임상에서 안전성이 평가되었다. 전반적으로, 이상반응의 발생률과 성격은 이 약과의 이전 병용 투여 연구에서 확인된 것과 유사했다. 악성종양 발생률은 12개월에 1.3%였다.
4) 시판 후 약물 이상 반응
자발적으로 보고된 시판 후 이상반응을 토대로 산출된 보고율은 일반적으로 약물 치료와 관련된 위험을 과소평가하는 것으로 추정된다.
아래의 이상반응은 이 약의 시판 후 경험 중에 자발적으로 보고되었다. 이 약과의 인과관계는 자발적으로 보고된 사례로 제외될 수 없다.
① 전체 신체: 림프부종, 결핵
② 심혈관계: 심장막삼출(아동과 성인에서 혈류역학적으로 중대한 삼출 포함).
③ 소화계: 복수에 대한 보고는 공통적이었다. 클로스트리디움 디피실 장염(Clostridium difficile enterocolitis) 시롤리무스를 복용한 환자로부터 보고되었다.
④ 혈액 및 림프계: 범혈구감소증
⑤ 감담도계 질환: 시롤리무스 최저 농도의 증가로 치명적인 간 괴사가 포함된 간독성이 보고되었다 (즉, 치료 수준 초과).
⑥ 면역 체계: 아나필락시스성/아나필락토이드 반응, 혈관부종, 각질성 피부염 및 과민성 혈관염은 시롤리무스 투여와 관련이 있다.
⑦ 대사 및 영양: 체액 축적 보고가 일반적이다.
⑧ 근골격계: 사이클로스포린을 사용하거나 사용하지 않고 HMG-CoA 환원효소 억제제와 함께 이 약이 투여된 환자에서 횡문근융해는 보고되었다.
⑨ 신경계 질환: 시롤리무스를 포함한 면역억제제 사용으로 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)이 보고된 사례가 있다.
⑩ 호흡계: 이 약을 포함한 면역억제 요법을 받는 환자들에게서 확인된 감염성 병인이 없는, 일부는 치명적인 간질성 폐질환[폐렴, 드물게 폐쇄성 세기관지 기질화폐렴(BOOP), 폐섬유증 등] 사례가 발생했다. 이 약의 중단이나 복용량 감소로 간질성 폐질환이 해결된 경우도 있다. 시롤리무스 최저 농도가 증가함에 따라 위험이 증가할 수 있다. 선별된 환자에게서 시롤리무스 투여와 일치하는 폐출혈 발생이 보고되었다. 시롤리무스 중단 후 증상의 개선이나 해결이 확인되었다. 흉막삼출 사례의 보고는 흔했다. 폐포단백질증에 대한 희귀 사례도 접수되었다.
⑪ 피부: 이식수술에 따른 비정상적 치료는 근막결손, 절개헤르니아 및 문합파열(예: 상처, 혈관, 기도, 요관, 담도) 등이 보고됐다.
⑫ 비뇨생식: 무정자증은 흔치 않았다. 이 약 투여와 함께 보고된 무정자증은 대부분의 경우 이 약 중단 시 되돌릴 수 있다(독성학, 발암성, 돌연변이 유발, 임신 장애 참조). 국소분절 사구체경화증(빈도는 알려지지 않음)이 보고되었다.

일반적 주의

1) 병용 투여
이 약은 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 병용 투여하는 것으로 허가되었다. 이 약과 다른 면역억제제와 병용 투여시의 유효성과 안전성은 확립되지 않았다.
2) 예방적 항생제
사이토메갈로바이러스(CMV) 감염 위험이 높은 환자에게는 이식 후 3개월 동안 사이토메갈로바이러스 예방법이 권장된다.
예방적 항생제 처치를 받지 않는 환자들에게 주폐포자층(Pneumocystis carinii) 폐렴이 발병한 사례가 보고되고 있다. 따라서 주폐포자층 폐렴에 대한 예방적 항생제는 이식 후 1년간 투여되어야 한다.
3) 발암 및 돌연변이 유발
면역억제요법의 일부로서 이 약을 포함하여 약물의 혼합이 수반된 면역억제요법을 받는 환자들은 림프종과 특히 피부의 다른 악성종양에 걸릴 위험이 높다. 이러한 발병 위험은 특정 약물의 사용보다는 면역억제의 강도와 지속기간과 관련이 있는 것으로 보인다. 피부암의 위험이 높은 환자에게 이 약을 투여할 경우에는 보호복을 착용하고 보호 지수가 높은 자외선 차단제를 사용함으로써 일광과 자외선에 노출되는 것을 제한해야 한다.
4) 고지혈증
이 약으로 치료받는 환자들에게서 혈청콜레스테롤과 중성지방이 증가할 수 있다. 이 약을 포함한 면역억제 요법을 개시하기 전에 고지혈증이 있는 환자에게 위험성/이익성을 고려해야 한다.
5) 백혈구 감소증
이 약과 같은 면역억제제를 복용하는 환자는 백혈구 감소증에 걸릴 수 있다. 백혈구 감소증의 발병은 이 약의 단독 투여, 병용 투여, 바이러스 감염 또는 이러한 원인들의 몇 가지 조합과 관련이 있을 수 있다. 백혈구 감소증이 발병할 경우 이 약 및/또는 기타 면역억제제 복용량을 줄이는 것을 고려해야 한다.
6) 간
간 이식 후 과도한 사망률, 이식 손실, 간동맥 혈전증(HAT): 간이식을 받은 환자에 대한 연구에서 이 약과 타크로리무스의 병용투여는 과잉 사망 및 이식실패와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 환자들 중 다수가 사망시점에서 감염의 증거를 지니고 있었다. 간이식을 받은 환자에 대한 또 다른 연구에서 이 약과 사이클로스포린이나 타크로리무스와의 병용 투여는 간동맥 혈전증의 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다. 대부분의 간동맥 혈전증은 이식 후 30일 이내에 발생했고 대부분의 경우 이식 실패 또는 사망을 초래했다.
정상적인 대상자와 비교했을 때, 간기능이 손상된 환자에게서 이 약의 청소가 현저하게 줄어든다. 따라서 이 약의 혈중 농도를 면밀히 관찰하고 혈액 농도에 따라 이 약의 복용량을 조절해야 한다. 부하 용량을 변경할 필요는 없다.
7) 감염
면역체계의 과도한 억제는 기회감염성, 패혈증 및 치명적인 감염의 취약성을 증가시킬 수 있다. 점막 단순 헤르페스 감염은 다른 치료군에 비해 이 약 5mg/일 투여한 환자에서 훨씬 더 빈번했다. BK 바이러스 관련 신증과 JC 바이러스 관련 진행성 다초점성 백질뇌병증(multiple leukoencephalopathy, PML)을 포함한 잠복성 바이러스 감염의 활성화가 보고되었다. 이러한 감염은 종종 높은 면역억제 부담과 관련이 있으며 심각하거나 치명적인 상태를 초래할 수 있다. BK 바이러스 관련 신증의 증거가 발현한 환자와 PML이 발현한 환자에게 면역억제제를 줄이는 것을 고려해야 한다.
8) 혈관부종
이 약과 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제의 병용 투여로 혈관신경성부종형 반응이 나타났다. 시롤리무스의 농도 상승(ACE 억제제 병용투여와 관계없이) 또는 혈관부종을 발생시킬 수 있다. 이 약의 투약 중단이나 투여량 감소로 혈관부종이 해결된 경우도 있다.
9) 횡문근융해증
임상 실험에서 이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제 및/또는 피브레이트를 병용 투여한 환자들은 내약성이 좋았다. 이 약과 사이클로스포린을 병용투여 또는 병용 투여하지 않고 치료받는 환자는 지질 상승을 모니터링해야 하며, HMG-CoA 환원효소 억제제 및/또는 피브레이트가 병용 투여된 환자에 대해서는 이러한 약물에 대해 횡문근융해증 및 기타 이상반응의 발생 가능성이 모니터링되어야 한다.
10) 수술 후 합병증
시롤리무스와 같은 mTOR 억제제는 in vitro에서 혈관형성, 섬유아세포 증식 및 혈관 투과성에 영향을 미칠 수 있는 특정 성장인자의 생산을 억제하는 것으로 나타났으며, 이는 상처 치료의 손상이나 지연 및/또는 체액 축적과 관련될 수 있다.
다른 면역억제 요법과 비교하여 시롤리무스를 기반으로 한 면역억제 요법의 사용은 창상열개, 절개 헤르니아, 연결 부위 파열, 림프류 등을 포함하여 상처 치유 합병증의 현저하게 높은 발병률과 관련이 있다는 연구 결과가 나왔다. 이러한 합병증을 최소화하기 위해서는 보다 집중적인 수술 후 조치들이 취해져야 한다.
시롤리무스의 사용은 말초부종, 림프부종, 흉막삼출 및 심장막삼출(아동 및 성인에게서 혈류학적으로 중대한 삼출을 포함)을 포함한 체액 축적 발생률의 증가와 관련이 있다.
11) 신기능
사이클로스포린과 이 약으로 병용 투여받은 환자들은 사이클로스포린과 위약 또는 아자티오프린 대조약으로 치료받은 환자나 사이클로스포린을 중단한 후 이 약으로 계속 치료를 받은 환자에 비해 혈청 크레아티닌 수치가 더 높고 사구체 여과율이 더 낮으며 신기능 저하 속도가 더 빠른 것으로 나타났다. 이 약, 사이클로스포린 그리고 스테로이드 요법을 이식 후 2-4개월 후에 사이클로스포린이 중단된 요법과 비교한 이 약 유지 요법 연구에서 사이클로스포린을 중단하지 않은 사람은 12개월에서 60개월에 혈청 크레아티닌 수치가 현저히 높고 사구체 여과율이 현저히 낮았으며, 이 약과 사이클로스포린 그룹의 지정된 치료에서 임상시험 의뢰자가 대상자를 중단시키기로 결정한 시점인 48개월에 이식 생존율이 현저히 낮아졌다. 임상시험계획이 수정되었을 때 모든 대상자는 48개월에 도달했고 일부는 60개월의 연구를 완료했다. 저-중간 면역학적 위험을 갖는 환자들에게 이식 후 4개월 이상 사이클로스포린과의 혼합 치료를 지속하는 것은 각 환자에게 이러한 혼합 치료의 이익성이 위험성보다 큰 경우에만 고려되어야 한다.
사이클로스포린과 이 약을 혼합 투여하는 동안 신기능을 면밀하게 모니터링해야 한다. 혈청 크레아티닌 수치가 상승하거나 증가한 환자에게서 사이클로스포린 및/또는 이 약의 중단을 포함하여 면역 억제 요법의 적절한 조정이 고려되어야 한다. 신장 기능에 해로운 영향을 미치는 것으로 알려진 약물(예: 아미노글리코사이드 및 암포테리신 B)을 사용할 때는 주의를 기울여야 한다.
이식 기능이 지연된 환자의 경우 이 약은 신장 기능의 회복을 지연시킬 수 있다.
12) 단백뇨
요단백 배설의 주기적인 정량적 모니터링이 권장된다. 이식 후 6~120개월의 유지 요법 중인 신장 이식 환자에서 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로의 전환을 평가하는 연구에서, 전환은 현저하게 증가한 요단백 배설과 관련이 있었다. 유지 요법 중인 신장 이식 환자군에서 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로의 전환의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
13) 호흡기
폐 이식-기관지 연결 결손: 이 약이 면역억제 요법의 일부로 사용되었을 때 폐 이식 환자들에게서 가장 치명적인 기관지 연결 결손 사례가 보고되었다.
이 약을 포함한 면역억제 요법을 받는 환자들에게서 규명된 감염성 병인이 없는, 일부는 치명적인 간질성 폐질환[폐렴, 드문 폐쇄성 세기관지 기질화폐렴 및 폐섬유증 등]의 사례들이 나타났다. 몇몇 경우 이 약의 중단이나 투여량 감소로 간질성 폐질환이 해결되었다. 이 약의 최저 농도가 증가함에 따라 위험이 증가할 수 있다.

상호작용

1) 중대한 약물 상호작용
CYP3A4의 강력한 억제제(케토코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 텔리트로마이신 또는 클라리트로마이신 등) 또는 CYP3A4의 유도제(리팜핀이나 리파부틴 등)와 이 약의 병용 투여는 권장되지 않는다.
- 이 약은 CYP3A4 및 P-당단백질(이하, P-gp) 배출 펌프에 대한 기질이다.
- CYP3A4와 P-gp 억제제는 이 약의 수치를 증가시킬 수 있다. CYP3A4와 P-gp 유도제는 이 약의 수치를 감소시킬 수 있다. CYP3A4와 P-gp 강력한 억제제 또는 유도제의 적응증 내 환자의 경우 CYP3A4와 P-gp 의 억제 또는 유도 가능성이 낮은 대체 치료제를 고려해야 한다.
- 신독성 물질(예: 간키클로버) 또는 CYP3A4에 의해 대사되는 약물 또는 기타 물질을 이 약과 함께 투여할 때 주의가 요구된다.
2) HMG-CoA 환원효소 억제제, 피브레이트 제제
이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제 및/또는 피브레이트 제제를 병용투여한 환자는 횡문근변성 발생에 대해 모니터링해야 한다.
3) 칼시뉴린 억제제
이 약과 칼시뉴린 억제제를 병용투여한 환자에서 칼시뉴린 억제제로 유도되는 용혈성 요독증후군(HUS)/혈전성 혈소판감소 자색반(TPP)/혈전성 미세혈관병증(TMA)이 보고되었다.
4) 예방접종
면역억제제는 예방접종 반응에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 이 약의 투여기간 동안에는 예방접종효력이 떨어질 수 있다. 이 약으로 치료받는 동안 생백신의 투여는 피하도록 한다.
5) 약물-약물 상호작용
다음 표에 열거된 약물의 이 약과 병용 투여시 상호작용을 기술하였다. (상호작요 사례 보고 및 연구에 기초함)

약물명	Ref	효과	임상 소견
사이클로스포린 (마이크로이멀젼)	CT	다중 복용, 라파뮨 및 사이클로스포린 시차투여 ↓ 사이클로스포린 경우 투여 제거.	임상 3상 시험의 투약 설계를 토대로 사이클로스포린 마이크로이멀젼(Neoral®) 투여 4시간 후에 라파뮨을 투여할 것을 권장한다. 사이클로스포린 목표 농도를 만족하는 데 필요한 다소 낮은 용량의 사이클로스포린.
딜티아젬	CT	라파뮨 경구액 10mg 및 딜티아젬(120mg) 병용 투여 ↑ 시롤리무스 C_max, T_max, AUC 각각 1.4-, 1.3- 및 1.6배. 시롤리무스는 딜티아젬 또는 그 대사물질인 데스아세틸딜티아젬과 데스메틸딜티아젬의 약동학에는 영향을 주지 않았다.	시롤리무스 수치를 모니터링해야 하고 라파뮨의 투여량 조절이 필요할 수 있다.
에리트로마이신	CT	다중 복용 병용 투여 ↑ 전혈 시롤리무스 Cmax, Tmax, AUC 각각 4.4-, 1.4- 및 4.2배 그리고 ↑ 혈장 에리트로마이신 베이스의 C_max, T_max, AUC 각각 1.6-, 1.3- 및 1.7배.	시롤리무스 수치를 모니터링해야 하고 두 약제의 적절한 용량 조절을 고려해야 한다.
케토코나졸	CT	시롤리무스의 다중 복용 병용 투여 ↑ 시롤리무스 C_max, T_max 및 AUC 각각 4.4-, 1.4- 및 10.9배.	라파뮨과 케토코나졸의 병용 투여는 권장하지 않는다. 케토코나졸은 흡수율과 정도 그리고 시롤리무스 노출에 큰 영향을 주었다.
리팜피신	CT	14일 동안 매일 리팜피신 600mg의 다중 복용을 통한 사전치료는 라파뮨 경구액 10mg 단일 투여에 따른 시롤리무스 노출을 현저히 ↓.	라파뮨과 리팜피신의 병용 투여는 권장하지 않는다.
베라파밀	CT	베라파밀과 라파뮨 경구액의 다중 복용 병용 투여 ↑ 시롤리무스 C_max, T_max, AUC 각각 2.3-, 1.1- 및 2.2배, 그리고 혈장 S(-) 베라파밀 C_max 및 AUC 모두 1.5배 증가했고 t_max는 24% ↓.	시롤리무스 수치를 모니터링해야 하고 두 약제의 적절한 용량 조절을 고려해야 한다.

6) 기타 CYP3A4의 억제제 및 유도제
CYP3A4의 억제제 또는 유도제를 이 약과 병행하여 투여할 경우 주의가 요구되며, 이 약의 혈액 수치에 대한 모니터링이 권고된다.
① CYP3A4의 억제제
- 칼슘채널차단제: 니카르디핀
- 항진균제: 클로트리마졸, 플루코나졸
- 항생제: 트롤레안도마이신
- 소화기 위장운동 촉진제: 시사프라이드, 메토클로프라미드
- 기타 약물: 브로모크립틴, 시메티딘, 사이클로스포린, 다나졸, 프로테아제 억제제 (예: 리토나비르, 인디나비르와 같은 약물을 포함하는 HIV용 및 보셉프레비르 및 텔라프레비르와 같은 C형 간염 약물)
- 자몽주스
② CYP3A4의 유도제
- 항경련제: 카르바마제핀, 페노바비탈, 페니토인
- 항생제: 리파펜틴
7) 용량 조절없이 병용투여 가능한 약물들
아래 나열된 약물에 대한 시험에서 임상적으로 유의한 약동학적 약물 상호작용은 관찰되지 않았다. 이 약과 다음 약물들은 용량 조절없이 병용투여 할 수 있다.
아사이클로버, 아토르바스타틴, 디곡신, 글리부라이드, 니페디핀, 노게스트렐/에티닐에스트라디올, 메틸프레드니솔론, 설파메톡사졸/트리메토프림, 타크로리무스
8) 세인트존스워트(St. John‘s Wort_ Hypericum perforatum)
CYP3A4와 P-gp을 유도한다고 알려져 있는 세인트존스워트의 투여는 이 약의 농도를 감소시킬 수 있다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]
임부 카테고리 C(Pregnancy Category C): 이 약은 0.1 mg/kg 이상이 투여된(인체 투여 최대 권장 용량[MRHD]의 약 1.4배) 쥐에서 배아/태아 독성을 나타냈음으로, 임산부에게 투여될 경우 태아에게 위험을 초래할 수 있다. 동물 연구에서, 배아/태아 독성 연구는 사망률과 태아 체중 감소(골격의 골화 지연과 관련)로 나타났다. 그러나, 확실한 최기형성은 발생하지 않았다. 모체 독성 용량인 0.05 mg/kg(MRHD의 약 0.7배)에서 토끼 발달에 대한 영향은 없었다.
임부에 대하여 적절하게 대조된 임상시험은 없다. 임신 중 이 약의 사용은 잠재적 유익성이 배아/태아에 대한 잠재적 위험성을 초과하는 경우에만 고려되어야 한다.
이 약을 투여하기 전, 투여 중 그리고 투여 중단된 후 12주 동안은 효과적인 피임을 해야 한다.

수유부에 대한 투여

이 약은 쥐를 대상으로 한 연구에서 모유로 배설되는 것으로 나타났다. 이 약의 인간 모유로의 배설 여부는 알려지지 않았다. 산모에 대한 약물의 중요성을 고려해 수유를 중단하거나, 약물 투여를 중단하도록 한다.

소아에 대한 투여

13세 미만의 소아환자에 대한 이 약의 유효성과 안전성은 확립되지 않았다.
면역학적으로 높은 위험성(한번 이상의 급성 거부 에피소드의 병력 또는 만성 동종이식 신장병증의 존재)이 있는 것으로 판단되는 소아 및 청소년(18세 미만) 신장 이식 환자들을 대상으로 한 대조 임상시험에서 얻어진 안전성 및 유효성 정보는 칼시뉴린 억제제 및 코르티코이드와 이 약의 장기간 병용투여를 뒷받침하지 못한다. 급성 거부반응, 이식 생존 또는 환자 생존을 고려한 유익성은 증가하지 않고, 이들 면역억제요법과 관련하여 지질이상 및 신장기능 악화의 위험성이 증가했기 때문이다.

고령자에 대한 투여

이 약의 임상시험에는 젊은 환자들과 비교시 고령자에게서 유효성과 안전성 차이가 있는지를 평가할 만한 충분한 수의 65세 이상 환자들이 포함되지 않았다. 연령이 증가할수록 혈액 청소율이 선형적으로 감소한다는 결과를 바탕으로 65세 이상 환자에 대한 이 약의 투여량을 줄이는 것을 고려해야 한다.

적용상의 주의

이 약은 피부를 통해 흡수되지 않으므로 특별한 주의사항은 없다. 그러나 피부 또는 점막에 직접 닿았을 경우에는 비누와 물로 완전히 씻어내고, 깨끗한 물로 눈을 헹궈야 한다.

과량투여 및 처치

이 약의 과량투여에 대한 보고서는 있으나, 경험은 제한적이다. 일반적으로, 과량투여로 인한 이상반응은 “3. 이상반응”항에 나열된 것과 부합하였다.
모든 과량투여의 경우에는 일반적인 보조요법이 행해져야 한다. 이 약의 낮은 수용성과 적혈구 및 혈장 단백에 대한 높은 결합력을 기초로 할 때, 이 약은 대부분의 경우 투석 불가능할 것으로 예상된다. 마우스와 랫드에 있어서 급성 경구 치사량 LD50은 800 mg/kg 이상이었다.

보관 및 취급상의 주의

어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.
의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
대표코드	8806640010902
BIT 약효분류	면역억제제 (Immunosuppressants)
ATC 코드	sirolimus / L04AH01 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	0 (일반원칙 )
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

항목	내용
청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	비급여 [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	미색에서 노란빛의 경구용 액제 [제형정보 확인]
포장·유통단위	60mL/병
보관방법	차광보관, 2~8°C에서 냉장 보관

복약정보

항목	내용
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축약복약지도	유료정보입니다.
복약지도	유료정보입니다.
보관상 주의
조제시 주의

심사정보

항목	내용
DUR 관련 고시	[병용연령금기 의약품 / 임부금기 의약품 / 비용효과적 함량 의약품 / 안전성 관련 급여중지 의약품]

학술정보

항목	내용
DUR (의약품사용평가)	병용금기 : 고시된 병용금기 내용은 없습니다. [상호작용/병용금기검색] 연령대금기 : 고시된 연령금기 내용은 없습니다. [연령대금기상세검색]

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