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타발리스정100mg(포스타마티닙나트륨수화물) Tavalisse Tab. 100mg
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일반의약품 | 비급여 | 희귀의약품 | 분업예외의약품(45) 
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수입의약품 |
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연한 황적색의 원형 필름코팅정
[제형정보 확인]
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| 포장·유통단위 |
60 정/피티피(10정/피티피 x 6)
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| 포장·코드단위 |
| 약품규격 |
단위 |
대표코드 |
표준코드 |
비고 |
| 100밀리그램 |
60 정 |
8806449152704 |
8806449152711 |
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| 주성분코드 |
740401ATB
[동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
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| 대표코드 |
8806449152704 |
| 보관방법 |
실온 (1∼30℃)보관, 기밀용기
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| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
이전 치료(예 : 코르티코스테로이드, 면역글로불린, 엘트롬보팍올라민, 로미플로스팀 또는 비장절제술 포함)에 불충분한 반응을 보인 성인 만성 면역 혈소판 감소증(ITP) 환자의 혈소판 감소증 치료
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| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약은 혈액 질환 치료에 충분한 경험이 있는 의사가 치료를 시작하고 감독해야 한다.
1. 권장용량
권장 시작 용량은 포스타마티닙으로서 100mg 1일 2회이다. 이 약은 식사와 관계없이 경구 투여한다.
권장 시작 용량을 4주 이상 투여해도 혈소판 수가 50x109/L(50,000/μL)이상으로 증가하지 않을 경우 150mg 1일 2회로 증량한다.
출혈 위험을 감소하기 위해 혈소판 수가 최소 50x109/L(50,000/μL)에 도달 및 유지할 수 있는 가장 낮은 용량을 투여한다.
이 약의 최대 용량은 150mg 1일 2회이다.
이 약 투여를 놓친 경우, 환자에게 다음 예정된 투여 시간에 처방된 용량을 복용할 수 있도록 한다.
2. 모니터링
이 약은 투여 시작 전에 아래의 검사 결과를 확보하고, 이 약을 투여하면서 지속적으로 평가한다.
• 혈소판 수가 적어도 50 x 109/L 이상으로 안정될 때까지 2주마다 혈소판 수와 중성구 수를 포함하여 일반 혈액검사(CBC검사)를 실시하고 안정된 후에는 정기적으로 일반 혈액검사(CBC검사)를 실시한다.
• 이 약 투여로 인해 혈압 상승이 나타나는 경우가 있으므로 혈압이 안정될 때까지는 2주마다 혈압을 측정하고 안정된 후에는 정기적으로 측정한다.
• 이 약 투여로 인해 간 기능 장애가 나타나는 경우가 있으므로 2주마다 AST, ALT 및 빌리루빈 등의 간기능 검사를 실시하고 안정된 후에는 정기적으로 간기능 검사를 실시한다.
3. 이상반응 관리를 위한 투여 조절
환자의 안전과 내약성에 따라 이 약의 투여 조절이 권장된다. 이상반응 관리를 위하여 투여 일시 중지, 용량 감량 또는 영구 중단이 필요하다.
아래 표1은 1일 투여량에 대한 용량 감량 일정이다. 표1을 참고하여 1단계씩 적절히 증감한다.
표 1. 용량 감량 일정
| 1일 투여량 |
용법용량 |
| 오전 |
오후 |
| 300mg/일 |
150mg |
150mg |
| 200mg/일 |
100mg |
100mg |
| 150mg/일 |
150mga) |
- |
| 100mg/일b) |
100mga) |
- |
| a) 1일 1회 투여할 경우 오전에 투여 한다. b) 100mg/일 미만으로 감량할 필요가 있는 경우는 이 약의 투여를 중단한다. |
이 약 투여 시 고혈압, 간 기능 장애, 중성구 감소증 및 설사가 나타난 경우에는 아래의 기준을 참고하여 투여를 조절한다.
표2. 이상반응 관리를 위한 권장 투여 조절
| 이상반응 |
대처방법 |
| 고혈압 |
| 수축기 혈압 130 – 139mmHg 또는 이완기 혈압 80– 89mmHg |
• 심혈관 위험이 높은 환자에서 혈압강하제 투여를 시작하거나 투여 용량을 증량하고, 혈압이 조절될때까지 필요에 의해 조절한다. • 주기적으로 혈압을 측정한다. • 8주 후에 적절한 요법을 실시했음에도 불구하고 혈압이 조절되지 않는 경우는 표1을 참조하여 1일 투여량을 1단계 낮추어 이 약을 투여한다. |
| 수축기 혈압 140mmHg 이상 또는 이완기 혈압 90mmHg 이상 |
• 혈압강하제 투여를 시작하거나 투여 용량을 증량하고, 혈압이 조절될때까지 필요에 의해 조절한다. • 주기적으로 혈압을 측정한다. • 8주 후에 적절한 요법을 실시했음에도 불구하고 혈압이 140/90mmHg 이상으로 유지되는 경우는 표1을 참조하여 1일 투여량을 1단계 낮추어 이 약을 투여한다. • 적극적인 혈압강하제 치료에도 불구하고 1주 후에 혈압이 160/100mmHg 이상인 경우는 이 약을 일시 또는 영구적으로 중단한다. |
| 고혈압 위기: 수축기 혈압 180mmHg 이상 또는 이완기 혈압 120mmHg 이상 |
• 이 약을 일시 또는 영구적으로 중단한다. • 혈압강하제 투여를 시작하거나 투여 용량을 증량하고, 혈압이 조절될때까지 필요에 의해 조절한다. 만약 목표한 혈압 미만으로 낮아지는 경우 동일한 1일 투여량으로 이 약을 재개한다. • 적극적인 혈압강하제 치료에도 불구하고 1주 후에 혈압이 160/100mmHg 이상인 경우는 이 약 투여를 중단한다. |
| 간 독성 |
| AST 또는 ALT가 정상 범위의 상한치(ULN)의 3배 이상 5배 미만 |
환자가 증상(예: 오심, 구토, 복통)이 있는 경우 • 이 약을 일시 중단한다. • ALT 및 AST 수치가 더 이상 높지 않으면서(1.5 x ULN 미만) 총 빌리루빈 수치가 2 x ULN 미만일 때까지 72시간마다 간기능 검사를 실시한다. • 표1을 참조하여 1일 투여량을 1단계 낮추어 이 약의 투여를 재개한다. |
| 환자가 무증상인 경우 • ALT 및 AST 수치가 1.5 x ULN 미만이면서 총 빌리루빈 수치가 2 x ULN 미만일 때까지 72시간마다 간기능 검사를 실시한다. • AST 또는 ALT와 총 빌리루빈 수치가 해당 범주(AST/ALT 3 – 5 x ULN, 총 빌리루빈 2 x ULN 미만)에서 유지되는 경우는 이 약을 일시 중단하거나 용량을 감량한다. • 이 약을 일시 중단한 경우, AST, ALT 및 총 빌리루빈 수치가 회복(1.5 x ULN 미만)하고 총 빌리루빈이 2 x ULN 미만으로 유지하면 표1을 참조하여 1일 투여량을 1단계 낮추어 이 약의 투여를 재개한다. |
| AST 또는 ALT가 정상 범위의 상한값의 5배 이상이면서 총 빌리루빈이 정상 범위 상한값의 2배 미만 |
• 이 약을 일시 중단한다. • 72시간마다 간기능 검사를 실시한다. • AST 및 ALT 수치가 회복(1.5 x ULN 미만)하고 총 빌리루빈 수치가 2 x ULN미만으로 유지할 때까지 간기능 검사를 실시하며, AST 및 ALT가 감소하면 표1을 참조하여 1일 투여량을 1단계 낮추어 이 약의 투여를 재개한다. • AST 또는 ALT가 2주 이상 5 x ULN 이상으로 지속되는 경우는 이 약의 투여를 중단한다. |
| AST 또는 ALT 수치가 정상 범위의 상한값의 3배 이상이면서 총 빌리루빈 수치가 정상 범위의 상한값의 2배 초과 |
• 이 약의 투여를 중단한다. |
| 다른 간기능 검사의 이상 없이 비결합(간접) 빌리루빈 증가 |
• 비결합(간접) 빌리루빈 수치의 단독 증가는 UGT1A1 억제로 인한 것이므로, 빈번한 모니터링과 함께 이 약의 투여를 지속한다. |
| 설사 |
| 설사 |
• 설사가 발생하면 증상이 해소될 때까지 대증 요법(예: 식이 변화, 수분 공급, 지사제)을 즉시 시행한다. • 증상이 중증(3등급a)이상)인 경우 이 약을 일시 중단한다. • 증상이 경증(1등급)으로 개선되면, 표1을 참조하여 1일 투여량을 1단계 낮추어 이 약의 투여를 재개한다. |
| 중성구감소증 |
| 중성구 감소증 |
• 절대 중성구 수가 감소(1.0 x 109/L 미만)하고 감소상태로 72시간 유지될 경우 중성구 수가 회복(1.5 x 109/L 초과)할 때까지 이 약을 일시 중단한다. • 중성구 수가 회복(1.5 x 109/L 초과)되었다면 표1을 참조하여 1일 투여량을 1단계 낮추어 이 약의 투여를 재개한다. |
| a) Grade는 CTCAE ver 5.0을 기준으로 한다. |
ALT = 알라닌 아미노 전이 효소; AST = 아스파르트산 아미노 전이 효소; ULN = 정상 범위의 상한치; UGT = UDP-글로쿠론산전이효소
4. 투여 중단
이 약을 12주간 투여에도 불구하고, 임상적으로 유의한 출혈을 막을 수 있을 정도로 혈소판 수가 증가하지 않는다면 이 약의 투여를 중단한다.
5. 신장애 환자에 대한 투여
신장애 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
6. 간 장애 환자에 대한 투여
1) 중증 간장애 환자(Child-Pugh 분류 C)에서는 이 약의 주요 활성 대사체인 비결합형 R406의 혈중 농도가 상승할 우려가 있으므로 이 약의 투여 여부를 신중하게 판단한다. 투여가 필요한 경우에는 초회 투여량을 줄이는 것을 고려함과 동시에 환자의 상태를 주의 깊게 관찰하면서 신중하게 투여한다.
경증 및 중등증 간장애 환자(Child-Pugh 분류 A 및 B)에서는 이 약의 치료 기간 동안 간 기능을 모니터링한다. 혈소판 수 및 내약성에 따라 투여 조절이 필요할 수 있다 (표1 및 표2 참조).
2) B형 간염 바이러스 보균자 또는 기감염자(HBs항원 음성이며 동시에 HBc 항체 또는 HBs 항체 양성) 환자의 임상 증상과 임상 검사 수치를 주의 깊게 관찰하고 B형 간염 재발의 징후에 주의해야 한다.
|
| 경고 |
1) 이 약의 투여로 고혈압이 나타날 수 있다. 임상시험에서 중대한 이상반응으로 고혈압 위기가 투여 환자 중 1%에서 발생하였다. 기존 고혈압 환자에서 이 약의 혈압 상승 영향이 더 민감하게 나타날 수 있다. 이 약의 투여 후 혈압이 안정될 때까지는 2주마다 혈압을 측정하고 안정된 후에는 정기적으로 측정한다. 이 약을 투여받는 동안 혈압 조절을 위하여 혈압강하제 투여를 시작하거나 투여 용량을 증량한다. 적극적인 치료에도 불구하고 상승한 혈압이 유지된다면 이 약의 중단 또는 감량이 필요할 수 있다 [용법·용량항의 “3. 이상반응 관리를 위한 투여 조절”항 참조].
2) 이 약의 투여로 설사가 나타날 수 있다. 설사는 임상시험에서 가장 흔하게 발생한 이상 반응이었으며, 이 약 투여 후 중대한 이상반응으로 설사가 일본인 대상 임상시험에서는 5%, 다국가 임상시험에서는 1%에서 발생하였다. 환자에서 설사가 발생하는지 모니터링하고, 증상이 발생하면 식이 변화, 수분 공급, 지사제를 포함한 대증 요법을 즉시 시행하여야 한다. 설사 증상이 중증(3등급 이상)인 경우 이 약의 중단 또는 감량이 필요할 수 있다 [용법·용량항의 “3. 이상반응 관리를 위한 투여 조절”항 참조].
3) 비임상시험 결과 및 이 약의 작용기전에 근거하여, 임부에게 이 약을 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임상시험 중에 임신한 환자에서 사산 및 유산이 보고된 바 있으며, 동물(랫드 및 토끼)에서의 비임상 자료에서 임상적 권장 용량 노출시 배아·태아 사망률 증가, 태아의 저체중과 골격 및 내장 이상(돌연변이 및 기형)이 관찰되었다. 임부에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대하여 설명하여야 하며, 임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 최종 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 방법으로 철저히 피임하도록 한다 [“7. 가임 여성, 임부 및 수유부에 대한 투여”항 참조].
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| 금기 |
1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자
2) 임산부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성
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| 신중투여 |
1) 혈전증, 혈전 색전증 기왕력 환자 : 혈전증 또는 혈전 색전증의 병력이 있는 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았다.
2) 증증 간장애 환자(Child-Pugh 분류 C) : 이 약의 주요 활성 대사체 R406의 혈중 농도가 상승할 우려가 있다.
3) 고령자 : 환자의 상태를 관찰하면서 신중하게 투여한다. |
| 이상반응 |
이 약의 안전성은 실험설계가 동일한 2개의 무작위, 이중맹검, 위약대조 제3상 임상시험(C788-047, C788-048)에서 이전에 1개 이상의 면역 혈소판 감소증(ITP) 치료를 받았던 만성 면역 혈소판 감소증(ITP) 환자 102명에서 평가되었다. 투여군은 비장 절제술 및 혈소판 감소증 중증도에 따라 층화하였다. 이 약 투여군에 배정된 환자는 100 mg 1일 2회 경구 투여 받았으며, 이 약 투여 1개월 후에 혈소판 수가 50 x 109/L 이상 증가하지 않으면 혈소판 수 및 내약성에 따라 이 약을 150 mg 1일 2회로 증량할 수 있었다. 임상시험에서 이 약의 노출 기간 중앙값은 86일(범위 8 – 183일)이었다.
이 약 투여군에서 중대한 이상반응으로 발열성 중성구 감소증, 설사, 폐렴 및 고혈압 위기가 각 1%씩 보고되었다. 또한 중증 이상반응으로 호흡 곤란(2%), 혈압 증가(1%), 중성구감소증(1%), 관절통(1%), 흉통(1%), 설사(1%), 어지러움(1%), 신결석증(1%), 사지통증(1%), 치통(1%), 실신(1%), 저산소증(1%)가 보고되었다.[“1. 경고” 및 “5. 일반적 주의”항 참조]
이 약 투여군에서 흔하게 발생한 이상반응은 표3과 같다.
표3. 2개의 위약대조 제3상 임상시험(C788-047, C788-048) 중 이 약 투여군에서 5% 이상 보고된 이상반응
| SOC/PT |
이 약 투여군(N=102) n(%) |
위약군 (N=48) n(%) |
| 각종 위장관 장애 |
49 (48.0%) |
16 (33.3%) |
| 설사 |
30 (29.4%) |
7 (14.6%) |
| 오심 |
19 (18.6%) |
4 (8.3%) |
| 각종 신경계 장애 |
26 (25.5%) |
13 (27.1%) |
| 어지러움 |
11 (10.8%) |
4 (8.3%) |
| 감염 및 기생충 감염 |
27 (26.5%) |
10 (20.8%) |
| 상기도 감염 |
6 (5.9%) |
2 (4.2%) |
| 임상 검사 |
28 (27.5%) |
5 (10.4%) |
| ALT 증가 |
11 (10.8%) |
0 (0.0%) |
| AST증가 |
9 (8.8%) |
0 (0.0%) |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
23 (22.5%) |
10 (20.8%) |
| 비출혈 |
16 (15.7%) |
5 (10.4%) |
| 각종 혈관 장애 |
24 (23.5%) |
9 (18.8%) |
| 고혈압 |
20 (19.6%) |
4 (8.3%) |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
18 (17.6%) |
5 (10.4%) |
| 발진 |
8 (7.8%) |
1 (2.1%) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
17 (16.7%) |
5 (10.4%) |
| 흉통 |
6 (5.9%) |
1 (2.1%) |
| 피로 |
6 (5.9%) |
1 (2.1%) |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
6 (5.9%) |
2 (4.2%) |
| 타박상 |
6 (5.9%) |
0 (0.0%) |
C788-047 및 C788-048 시험을 종료한 환자를 대상으로 이 약의 장기 안전성을 평가한 제3상 임상시험(C788-049)에서 10% 이상 확인된 이상반응은 설사 29.3%(36/123명), 고혈압 17.9%(22/123명), 비출혈 15.4%(19/123명), 점상 출혈 15.4%(19/123명), 두통 12.2%(15/123명), 상기도감염 11.4%(14/123명), 어지러움 10.6%(13/123명)이었다.
일본에서 실시한 제3상 임상시험(R788-1301)에서 이 약 또는 위약을 24주간 투여받은 ITP 환자를 대상으로 이상반응 발생률을 비교한 결과, 이 약 투여 후 10% 이상 확인된 이상반응은 설사 40.9%(9/22명), 고혈압 31.8%(7/22명), 중성구 수 감소 13.6%(3/22명)였으며, 위약 투여 후 설사 0.0%(0/12명), 고혈압 8.3%(1/12명), 중성구 수 감소 0%(0/12명)로, 위약 투여군 대비 이 약 투여군에서 높은 발생률을 나타냈다.
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| 일반적 주의 |
1) 이 약의 투여로 간기능 검사(주로 ALT 및 AST) 수치 상승이 나타날 수 있다. 다국가 위약 대조 임상시험(C788-047과 C788-048 통합)에서 이 약을 투여받은 환자의 9%가 ALT 및 AST의 최대값이 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 증가하였다. 임상시험 중 나타난 ALT 증가, AST 증가 등을 포함한 간 장애 관련 이상사례는 대부분 휴약 또는 감량 후 회복되었다. 이 약을 투여하는 동안 정기적으로 간기능 검사를 실시하고, ALT 또는 AST가 정상범위 상한치의 3배 이상으로 증가할 경우, 이 약의 중단 또는 감량을 고려한다.
2) 이 약 투여시 중성구 감소증이 나타날 수 있다. 다국가 위약 대조 임상시험(C788-047과C788-048 통합)에서 이 약을 투여받은 환자의 6%에서 중성구 감소증이 나타났으며, 열성 중성구 감소증은 1%에서 발생하였다. 임상시험 중 나타난 중성구 감소증은 대부분 휴약 또는 감량 후 회복되었다. 절대 중성구 수(Absolute Neutrophil counts, ANC) 확인 및 이 약을 투여하는 동안의 감염 예방을 위하여 일반 혈액검사를 정기적으로 실시한다. 절대 중성구 수가 감소할 경우 이 약의 중단 또는 감량을 고려한다(용법용량항의 표2 참조).
3) 이 약 투여시 출혈 관련 이상반응이 나타날 수 있다. 다국가 임상시험(C788-047, C788-048 및 C788-049 통합) 중 이 약의 투여로 점상 출혈 및 타박상 등의 중증의 출혈 관련 이상반응이 4.8%(7/146명)로 나타난 바 있다. 이 약 투여 후 출혈 관련 이상반응이 나타날 경우 이 약의 중단 또는 감량을 고려한다. |
| 상호작용 |
이 약은 P-당단백질(P-gp) 및 유방암 내성 단백질(BCRP)에 대해 억제 작용을 한다. 또한 이 약의 활성체 R406은 주로 CYP3A에 의해 대사되어 BCRP에 대한 억제 작용을 하고 CYP3A에 대해서는 약한 억제 작용을 한다.
1) 이 약에 대한 다른 의약품의 영향
① 강한 CYP3A4 억제제
강한 CYP3A4 억제제(이트라코나졸, 클래리트로마이신, 리토나비르 등)와 병용 투여시 이 약의 주요 활성 대사체인 R406의 혈장 농도가 상승하여 이 약의 이상반응이 증가할 가능성이 있다. 강한 CYP3A4 억제제와 병용 투여시에는 환자의 상태를 주의 깊게 관찰하여 이상반응 발현에 충분히 주의를 기울이고, 필요에 따라 이 약의 감량을 고려한다.(용법용량항의 표1 참조)
② 강한 CYP3A4 유도제
강한 CYP3A4 유도제(카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신 등)와 병용 투여시 R406의 혈장 농도가 낮아져, 이 약의 효과가 감소할 가능성이 있다. 이 약 투여시에는 강한 CYP3A4 유도제와의 병용이 권장되지 않는다.
2) 다른 의약품에 대한 이 약의 영향
① CYP3A4 기질
CYP3A4 기질(심바스타틴)과 병용 투여 시에 혈장 내 CYP3A4 농도가 상승하여 이상반응이 증가할 가능성이 있다. CYP3A4 기질과 병용 시에는 환자의 상태를 주의 깊게 관찰하여 이상반응 발현에 충분히 주의를 기울이고, 필요에 따라 CYP3A4 기질의 용량 감량을 고려한다.
② BCRP 기질
BCRP 기질(로수바스타틴)과 병용 투여 시에 혈장 내 BCRP 기질 농도가 상승하여 이상반응이 증가할 가능성이 있다. BCRP 기질과 병용 시에는 환자 상태를 주의깊게 관찰하여 이상반응 발현에 충분히 주의를 기울이고, 필요에 따라 BCRP 기질의 용량 감량을 고려한다.
③ P-당단백질 (P-gp) 기질
P-당단백질 기질(디곡신)과 병용 투여 시에 혈장 내 P-당단백질 기질 농도가 상승하여 이상반응이 증가할 가능성이 있다. P-당단백질 기질과 병용 시에는 환자 상태를 주의 깊게 관찰하여 이상반응 발현에 충분히 주의를 기울이고, 필요에 따라 P-당단백질 기질의 용량 감량을 고려한다. |
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
1) 가임 여성
임부에게 이 약 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 임신 가능성이 있는 여성은 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 실시해야 한다. 가임 여성은 이 약을 투여하는 동안 및 최종 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 방법으로 철저히 피임하도록 한다.
2) 임부
이 약은 임신 중이거나 피임법을 사용하지 않는 가임 여성에게 사용해서는 안 된다.
또한 투여 중에 임신이 확인된 경우에는 즉각적으로 투여를 중단해야 한다.
임상시험 중에 임신한 환자에서 사산, 자연적 유산과 유산이 보고된 바 있다. 동물(랫드 및 토끼) 대상 비임상 자료에서 임상적 권장량 이하로 노출시 배아•태아 사망률 증가, 태아의 저체중과 골격 및 내장 이상(돌연변이 및 기형)이 관찰되었다.
이 약은 임신 동안은 금기이다.
3) 수태능
사람에서의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 동물(암컷 랫드) 대상 비임상 자료에서 수태율 저하가 보고된 바 있으므로 이 약은 여성의 수태능에 영향을 미칠 가능성이 있다.
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| 수유부에 대한 투여 |
이 약 또는 그 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다.
동물(랫드) 대상 비임상 자료에서 유즙으로의 이 약의 대사체 이행이 보고되었다. 또한 유즙을 통한 노출에 기인하는 것으로 여겨지는 젖먹이 새끼의 사망률 증가 및 저체중이 관찰되었다. 이 약의 영유아에 대한 위험을 배제할 수 없으므로 이 약을 투여하는 동안 및 최종 투여 후 최소 1개월 동안은 수유를 하지 않는다. |
| 소아에 대한 투여 |
18세 미만의 소아 및 청소년 환자에서의 임상시험은 실시하지 않았다. 동물실험에서 성장하는 뼈에 대하여 대퇴골두 연골 형성 장애, 대퇴골 근위 및 대퇴경골관절 성장판 형성 이상, 그리고 대퇴골 및 흉골의 골수세포 밀도 감소가 관찰되었으므로 소아에서 투여해서는 안된다. |
| 고령자에 대한 투여 |
환자의 상태를 관찰하면서 신중하게 투여한다.
2개의 다국가 위약 대조 제3상 임상시험(C788-047, C788-048) 통합 결과에서 이 약을 투여받은 102명의 ITP 환자 중 28명(27%)이 65세 이상이었다. 65세 이상 환자 중 21.4%(6명/28명)에서 중대한 이상반응이 나타났고 21.4%(6명/28명)가 치료 중단하였다. 반면 65세 미만 환자의 경우 9.5%(7명/74명)에서 중대한 이상반응이 나타났고 6.8%(5명/74명)가 치료 중단하였다. 이 약을 투여받은 65세 이상 환자 중 고혈압 이상반응은 21.4%(6명/28명), 65세 미만 환자 중에서는 18.9%(14명/74명)으로 유의한 차이는 확인되지 않았다. |
| 과량투여 및 처치 |
이 약의 과량 투여 시 해독제는 없으며, 감량, 휴약 등의 지지 요법을 실시하며 환자의 상태를 면밀히 관찰해야 한다. 투석에 의해 R406이 효과적으로 제거되지 않는다. |
| 보관 및 취급상의 주의 |
1) 이 약은 흡습성으로 인해 용출에 영향을 미치는 경우가 있으므로 알루미늄 포장을 개봉한 후에는 PTP 상태로 보존한다.
2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 주의한다. |
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
① 이 약은 생체 내에서 활성체인 R406으로 대사되어 비장 티로신 키나아제를 억제한다. 비장 티로신 키나아제의 억제는 대식세포에 발현한 Fcγ수용체를 매개로 하는 신호 전달을 억제하여 항혈소판 자가항체가 결합된 대식세포에 의한 혈소판 파괴를 저하시킨다. 또한 B세포에서 비장 티로신 키나아제 신호의 활성화를 저해함으로써 R406은 B세포의 항혈소판 자가항체 생성을 억제한다.
② 대식세포에 대한 작용
체외(in vitro) 시험에서 R406은 사람의 1차 배양 대식세포(primary human macrophage)에서 항IgG항체에 의하여 유도되는 Fcγ수용체 신호 활성화를 억제하였다.
③ B세포에 대한 작용
체외(in vitro) 시험에서 R406은 사람의 1차 배양 B세포에서 항IgG항체 또는 항IgM항체에 의해 유도되는 B세포 수용체 신호 활성화를 억제하였다.
④ 면역 혈소판 감소증(ITP) 동물 모델에 대한 작용
마우스에 항혈소판 항체를 투여하여 만든 면역 혈소판 감소증(ITP) 동물 모델에서 이 약은 용량 의존적으로 혈소판 수 감소를 억제하였다.
⑤ 정상 혈소판 기능에 대한 영향
혈소판 수가 정상인 마우스에서 R406은 출혈시간에 영향을 주지 않았다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
① 흡수
전구약물(prodrug)인 포스타마티닙은 경구 투여 후에 장에서 신속하게 주요 활성 대사체인 R406으로 대사되어 빠르게 흡수된다.
10명의 건강한 시험대상자에게 이 약 150mg을 공복시에 단회 경구투여했을 때 R406의 절대 생체이용률은 54.6%였으며, R406의 Tmax는 1.5시간(범위: 1 –4 시간), Cmax는 550 (± 270)ng/mL, AUC는 7080 (± 2670) ng/mL이었다.
혈장에서의 포스타마티닙 농도는 극히 낮았다.
R406의 노출은 이 약 200 mg 1일 2회 (150 mg 투여 용량의 1.3배) 투여까지 용량 비례적으로 증가했다. R406의 축적률은 100 – 160 mg 1일 2회 투여에서 약 2 –3배였다(150 mg 투여 용량의 0.67 – 1.06배).
② 식이 영향
건강한 시험대상자 28명에게 이 약 150mg을 고지방/고열량 식이 후에 단회 경구투여했을 때, R406의 AUC0-∞ 및 Cmax는 공복 시보다 각각 1.23배 및 1.15배 증가하였다.
(2) 분포
체외(in vitro) 시험에서 R406의 사람 혈장 단백질 결합율은 98.3%였으며, 정제된 사람 혈청 알부민 및 정제 α1-산성 당단백질에 대한 결합율은 각각 96.3% 및 75.5%였다. R406은 적혈구에 분포하고, 혈액/혈장에서의 농도비는 2.6이었다.
건강한 시험대상자를 대상으로 [14C]R406 100μg을 단회 정맥투여 하였을 때, 정상 상태에서의 분포 용적(Vss)은 256L였다.
(3) 대사
체외(in vitro) 시험에서 이 약은 사람의 장 마이크로솜 및 알카리성 인산 가수분해효소에 의하여 활성 대사체인 R406으로 대사되었다. R406은 주로 CYP3A4 및 UDP-글로쿠론산전이효소(UGT1A9)에 의해 대사된다. 건강한 시험대상자 6명을 대상으로 [14C]포스타마티닙 150mg을 공복 단회 경구투여했을 때, 혈장 내에서는 주로 R406으로 존재하며, R406의 대사산물은 미미했다.
(4) 배출
R406의 제거 반감기의 평균(± SD)은 약 15 (± 4.3) 시간이었다.
(5) 배설
건강한 시험대상자 6명을 대상으로 [14C]포스타마티닙 150mg을 단회 경구투여했을 때, 투여된 방사능의 19.3%가 소변으로 배설되었으며, 주로 R406의 N-글루쿠론산 접합체 형태였다. R406의 소변 배설은 미미했다. 나머지 방사능(80.0%)은 주로 R406 및 R406의 벤젠 디올체 형태로서 대변으로 배설되었다.
(6) 약물동태
만성 면역 혈소판 감소증(ITP) 환자에게 이 약 150mg을 1일 2회 반복 경구투여 했을때 정상 상태의 R406의 약동학 파라미터는 아래와 같았다.
| 용법 용량 |
대상자 수 |
Tmax,ss(hr) |
Cmax,ss(ng/mL) |
AUCτa)(ng・hr/mL) |
| 150mg 1일2회 |
12 |
2.17 (2.33) |
810 (289) |
5450 (2210) |
평균값（표준편차）
a) 10개 사례
3) 임상시험 정보
이 약은 2개의 위약 대조, 이중맹검, 무작위 3상 임상시험(C788-047시험과 C788-048시험)과 1개의 라벨-공개 연장 시험(C788-049)을 실시하였다.
(1) C788-047 시험(해외 제3상 임상시험)
최소 3개월 이전에 만성 면역 혈소판 감소증(ITP)을 진단받았으며, 선행 치료(코르티코스테로이드, 면역글로불린, 비장절제술 또는 혈소판 증식인자 수용체 작용제(TPO-RA) 포함)에 충분한 반응을 얻지 못한 성인 환자 76명(이 약 투여군 51명, 위약 투여군 25명)을 대상으로 이 약의 유효성을 평가하였다. 시작 용량으로 이 약 100mg 1일 2회를 투여받았으며 혈소판 수가 증가하지 않고 안전성에 문제가 없는 경우 150mg 1일 2회로 증량하여 24주간 경구투여하였다. 혈소판 수 및 안전성 등에 따라 100mg 1일 1회 ~ 150mg 1일 2회의 범위에서 용량을 조정하였다. 그 결과 주요 평가항목인 안정적인 혈소판 수(투여 14주부터 24주까지의 6회 내원 중 4회 이상에서 혈소판 수가 50,000/μL 이상)의 달성률은 이 약 투여군 17.6%(9명/51명) 및 위약 투여군 0%(0명/25명)로 위약 투여군과 비교하여 이 약 투여군에서 유의하게 높았다(P=0.0261, 투여군 간 차이(이 약 투여군-위약 투여군): 17.6%, 95% 신뢰구간: 7.2%, 28.1%). 또한 중등도 또는 중증의 출혈 관련 이상반응은 이 약 투여군에서 11.8% 및 위약 투여군에서 20.0%, 중대한 출혈 관련 이상반응은 이 약 투여군에서 5.9%(3명/51명) 및 위약 투여군에서12.0%(3명/25명)였다.
치료 관련 이상반응 발현율은 이 약 투여군에서 76.5%(39명/51명) 및 위약 투여군에서28.0%(7명/25명)였다.
(2) C788-048 시험(해외 제3상 임상시험)
C788-047 시험과 같은 설계로, 74명(이 약 투여군 50명, 위약 투여군 24명)을 대상으로 이 약의 유효성을 평가하였다. 주요 평가항목인 안정적인 혈소판 수(투여 14주부터 24주까지의 6회 내원 중 4회 이상에서 혈소판 수가 50,000/μL 이상)의 달성률은 이 약 투여군 18.0% (9명/50명) 및 위약 투여군 4.2%(1명/24명)였다(P=0.1519, 투여군간 차이(이 약 투여군-위약 투여군): 13.8%, 95% 신뢰구간: 0.5%, 27.1%). 또한 중등도 또는 중증의 출혈 관련 이상반응은 이 약 투여군 8.0% 및 위약 투여군 12.5%, 중대한 출혈 관련 이상반응은 이 약 투여군 4.0% 및 위약 투여군 8.3%였다. 치료 관련 이상반응 발현율은 이 약 투여군 39.2%(20명/51명), 위약 투여군 26.1%(6명/23명)이었다.
(3) C788-049 시험(해외 제3상 장기 임상시험)
C788-049 시험은 라벨 공개 연장 시험이다. C788-047 시험 및 C788-048 시험에서 24주 치료를 완료하였거나, 12주 치료 이후에 반응이 없었던 환자가 이 시험에 등록할 수 있었다. 이전 시험에서 배정된 의약품(이 약 또는 위약)이 맹검된 상태이므로 이 시험에서의 시작 용량은 혈소판 수에 근거하여 설정하였다.
C788-049 시험에는 123명의 환자가 등록하였으며, 장기 투여 시의 안전성 및 유효성을 평가하였다. 이전 시험에서 44명의 환자는 위약을 투여받았으며 79명의 환자가 이 약을 투여받았다. 57명이 이 약 투여개시로부터 12주 이내에 혈소판 수 50,000/μL 이상을 달성하였고 혈소판 수 유지기간(최초로 혈소판 수가 50,000/μL 이상을 달성한 날로부터 4주 이상 간격을 둔 2회 내원에서 혈소판 수가 50,000/μL 미만이 된 최초의 내원일 까지의 기간)은 127.0일(범위: 71~483일)이었다.
치료 관련 이상반응 발현율은 54.5%(67명/123명)이며 주요 치료 관련 이상반응은 설사 24.4%(30명/123명) 및 고혈압 10.6% (13명/123명)였다.
4) 독성시험 정보
(1) 안전성 약리
이 약은 원숭이를 대상으로 한 심혈관계 시험에서는 50mg/kg에서 약간의 심박수 감소 및 혈압 상승 경향이 관찰되었고, 랫드를 대상으로 한 중추신경계 시험에서는 50mg/kg에서 가벼운 정도의 활동성 저하가 관찰되었으나, 전반적으로 내약성은 양호하였다.
(2) 반복투여 독성시험
원숭이 또는 랫드를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서 이 약을 4~39주간 반복 투여한 결과, 골수 저세포성, 말초 림프구 수의 감소 등이 관찰되었지만, 모두 회복성을 나타내었다. 랫드를 대상으로 한 반복투여시험에서는 이 약을 60~100mg/kg/일로 4~26주간 고용량 투여한 결과 높은 전신 노출이 확인되었으며 특히 암컷에서 높았다. 랫드를 대상으로 한 4주간 반복투여 시험과 26주간 반복투여 시험결과 대퇴골두의 연골 형성 장애가 관찰되었다. 이 소견은 회복기간이 종료할 때까지 완전히 회복되지는 않았다. 연골 형성 이상은 랫드를 대상으로 한13주 및 26주간 반복투여시험에서도 관찰되었다.
(3) 유전독성시험
세균을 이용한 복귀돌연변이시험, 인간 말초혈 림프구를 이용한 염색체 이상시험, 생체 내(in vivo) 마우스 소핵시험 모두에서 음성 결과를 나타냈다.
(4) 발암성시험
마우스를 대상으로 한 발암성 시험에서 2년간 이 약 50, 150 및 500mg/kg/일(250mg/kg/일로 감량)을 경구투여한 결과, 대조군의 발생빈도를 초과하는 종양은 관찰되지 않았다. 랫드를 대상으로 한 발암성 시험에서는 2년간 이 약을 수컷에게 10, 25 및 45mg/kg/일을, 암컷에게 5, 12, 24 및 40 mg/kg/일을 경구투여한 결과, 대조군의 발생빈도를 초과하는 종양은 관찰되지 않았다.
(5) 생식발생 독성시험
랫드를 대상으로 한 수태능 및 초기배 발생험에서 이 약을 고용량으로 투여받은 암컷 랫드에서 약간의 수태율 저하와 착상 후 배자 사망률 증가가 관찰되었다. 수태능 시험에서 수컷의 생식능에 대한 영향은 확인되지 않았다. 또한 배·태자 발생에 관한 시험에서는 태자의 신장 및 요관의 발육지연 또는 무발생을 포함한 기형이 관찰되었고, 주요 혈관 및 골격 발생의 변이 혹은 기형도 관찰되었다. 랫드를 대상으로 한 출생 전·후 발생에 관한 시험에서는 수태능 시험에서 관찰된 수태율 저하, 배·태자 발생에 관한 시험에서 관찰된 착상 후 배자 사망 증가, 발육 지연 및 기형과 일치하는 독성 소견이 관찰되었다. |
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최근정보수정일 2025-06-27
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