| 이상반응 |
1) 다음과 같은 주요한 이상반응이 관찰되었다(‘3. 일반적 주의’ 참조).
(1) 출혈
(2) 감염
(3) 혈구감소증
(4) 제2원발성 암
(5) 심방세동
2) 약물이상반응에 대한 전반적 요약
(1) 이 약을 단독으로 투여받은 1,040명의 혈액암 환자 통합 자료에서,
- 중증도에 관계없이 20% 이상 보고된 약물이상반응은 감염(66.7%), 두통(37.8%), 설사(36.7%), 멍(34.1%), 근골격 통증(33.1%), 오심(21.7%), 피로(21.3%), 기침(21%) 및 발진(20.3%)이었다.
- 5% 이상 보고된 Grade 3 이상의 약물이상반응은 감염(17.6%), 백혈구감소증(14.3%), 중성구감소증(14.2%) 및 빈혈(7.8%)이었다.
- 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 환자는 9.3%였으며, 투여 중단을 야기한 주요 이상반응은 폐렴, 혈소판 감소증 및 설사였다. 이상반응으로 인한 복용량 감소는 환자의 4.2%에서 보고되었으며, 투여 용량 감소를 야기한 주요 이상반응은 B형 간염 재활성화, 패혈증 및 설사였다.
(2) 이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 223명의 만성 림프구성 백혈병(CLL) 환자에서
- 중증도에 관계없이 20% 이상 보고된 약물이상반응은 감염(74%), 근골격 통증(44.8%), 설사(43.9%), 두통(43%), 백혈구감소증(31.8%), 중성구감소증(31.8%), 기침(30.5%), 피로(30.5%), 관절통(26.9%), 오심(26.9%), 어지러움(23.8%) 및 변비(20.2%)였다.
- 5% 이상 보고된 Grade 3 이상의 약물이상반응은 백혈구감소증(30%), 중성구감소증(30%), 감염(21.5%), 혈소판감소증(9%) 및 빈혈(5.8%)이었다.
- 이상반응으로 인하여 투여를 중단한 환자는 10.8% 였으며, 투여 중단을 야기한 주요 이상반응은 폐렴, 혈소판 감소증 및 설사였다. 이상반응으로 인한 복용량 감소는 환자의 6.7%에서 보고되었으며, 투여 용량 감소를 야기한 주요 이상반응은 중성구 감소증, 설사 및 구토였다.
3) 이상반응 표 목록
혈액암에 대한 치료로 이 약을 투여받은 환자의 임상 시험에서 보고된 약물이상반응은 다음과 같다. 통합 자료에서 아칼라브루티닙 투여기간의 중앙값은 26.2개월이었다.
약물이상반응을 MedDRA 기관계 분류에 따라 정리하였다. 각 기관계에서는 이상반응을 빈도별로 분류하여, 빈도가 높은 약물이상반응부터 MedDRA 용어로 기재하였다. 빈도는 CIOMS III에 따라 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (>1/100, <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100); 드물게 (≥1/10,000, <1/1000); 매우 드물게 발생 (<1/10,000); 빈도 불명(이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음).
표 2. 이 약을 단독으로 투여받은 혈액암 환자에서 보고된 약물이상반응(n=1,040)
| 기관계 분류 |
약물이상반응 |
빈도 |
| 모든 등급 |
3등급 이상† |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도 감염 |
매우 흔하게(22%) |
0.8% |
| 부비동염 |
매우 흔하게(10.7%) |
0.3% |
| 폐렴 |
흔하게(8.7%) |
5.1% |
| 요로감염 |
흔하게(8.5%) |
1.5% |
| 기관지염 |
흔하게(7.6%) |
0.3% |
| 비인두염 |
흔하게(7.4%) |
0% |
| 헤르페스 바이러스 감염 |
흔하게(5.9%) |
0.7% |
| 아스페르길루스 감염 |
흔하지 않게(0.5%) |
0.4% |
| B형 간염 재활성화 |
흔하지 않게(0.1%) |
0.1% |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 |
제2 원발성암† |
매우 흔하게(12.2%) |
4.1% |
| 비흑색종 피부암† |
흔하게(6.6%) |
0.5% |
| 비흑색종 피부암을 제외한 제2 원발성암† |
흔하게(6.5%) |
3.8% |
| 혈액 및 림프계 장애 |
중성구감소증 |
매우 흔하게(15.7%) |
14.2% |
| 빈혈 |
매우 흔하게(13.8%) |
7.8% |
| 혈소판감소증 |
흔하게(8.9%) |
4.8% |
| 림프구감소증 |
흔하지 않게(0.3%) |
0.2% |
| 대사 및 영양 장애 |
종양 용해 증후군± |
흔하지 않게(0.5%) |
0.4% |
| 신경계 장애 |
두통 |
매우 흔하게(37.8%) |
1.1% |
| 어지러움 |
매우 흔하게(13.4%) |
0.2% |
| 심장 장애 |
심방 세동/조동† |
흔하게(4.4%) |
1.3% |
| 혈관 장애 |
멍† 타박상 점상출혈 반상출혈 |
매우 흔하게(34.1%) 매우 흔하게(21.7%) 매우 흔하게(10.7%) 흔하게(6.3%) |
0% 0% 0% 0% |
| 출혈/혈종† 위장관출혈 두개강내출혈 |
매우 흔하게(12.6%) 흔하게(2.3%) 흔하게(1%) |
1.8% 0.6% 0.5% |
| 비출혈 |
흔하게(7%) |
0.3% |
| 위장관 장애 |
설사 |
매우 흔하게(36.7%) |
2.6% |
| 오심 |
매우 흔하게(21.7%) |
1.2% |
| 변비 |
매우 흔하게(14.5%) |
0.1% |
| 구토 |
매우 흔하게(13.3%) |
0.9% |
| 복통† |
매우 흔하게(12.5%) |
1% |
| 피부 및 피하조직 장애 |
발진† |
매우 흔하게(20.3%) |
0.6% |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
근골격 통증† |
매우 흔하게(33.1%) |
1.5% |
| 관절통 |
매우 흔하게(19.1%) |
0.7% |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
피로 |
매우 흔하게(21.3%) |
1.7% |
| 무력증 |
흔하게(5.3%) |
0.8% |
| 임상 검사¶ |
헤모글로빈 감소§ |
매우 흔하게 (42.6%) |
10.1% |
| 절대 중성구 수 감소§ |
매우 흔하게 (41.8%) |
20.7% |
| 혈소판 감소§ |
매우 흔하게 (31.1%) |
6.9% |
| * National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03에 따름. † 다중 약물이상반응 용어 포함 ± ASCEND 시험의 아칼라브루티닙 투여군에서 약물로 인한 종양 용해 증후군이 1건 관찰되었다. § 이상반응 보고가 아닌 실험실 검사 소견의 발생률 ¶ CTCAE 등급 변화로 나타나는 시험 결과에 근거한 소견 |
표 3. 이 약과 오비누투주맙을 병용 투여받은 CCL 환자에서 보고된 약물이상반응(n=223)
| 기관계 분류 |
약물이상반응 |
빈도 |
| 모든 등급 |
3등급 이상† |
| 감염 및 기생충 감염 |
상기도감염 |
매우 흔하게(31.4%) |
1.8% |
| 부비동염 |
매우 흔하게(15.2%) |
0.4% |
| 비인두염 |
매우 흔하게(13.5%) |
0.4% |
| 요로감염 |
매우 흔하게(13%) |
0.9% |
| 폐렴 |
매우 흔하게(10.8%) |
5.4% |
| 기관지염 |
흔하게(9.9%) |
0% |
| 헤르페스 감염† |
흔하게(6.7%) |
1.3% |
| 진행 다초점 백색질 뇌증 |
흔하지 않게(0.4%) |
0.4% |
| B형 간염 재활성화 |
흔하지 않게(0.9%) |
0.1% |
| 아스페르길루스 감염† |
매우 드물게(0%) |
0% |
| 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 |
제2 원발성암† |
매우 흔하게(13%) |
4.0% |
| 비흑색종 피부암† |
흔하게(7.6%) |
0.4% |
| 비흑색종 피부암을 제외한 제2 원발성암† |
흔하게(6.3%) |
3.6% |
| 혈액 및 림프계 장애 |
중성구감소증 |
매우 흔하게(31.8%) |
30% |
| 혈소판감소증 |
매우 흔하게(13.9%) |
9% |
| 빈혈 |
매우 흔하게(11.7%) |
5.8% |
| 림프구감소증 |
흔하지 않게(0.4%) |
0.4% |
| 대사 및 영양 장애 |
종양 용해 증후군± |
흔하지 않게(1.8%) |
1.3% |
| 신경계 장애 |
두통 |
매우 흔하게(43%) |
0.9% |
| 어지러움 |
매우 흔하게(23.8%) |
0% |
| 심장 장애 |
심방 세동/조동† |
흔하게(3.1%) |
0.9% |
| 혈관 장애 |
멍† 타박상 점상출혈 반상출혈 |
매우 흔하게(38.6%) 매우 흔하게(27.4%) 매우 흔하게(11.2%) 흔하게(3.1%) |
0% 0% 0% 0% |
| 출혈/혈종† 위장관출혈 두개강내출혈 |
매우 흔하게(17.5%) 흔하게(3.6%) 흔하게(0.9%) |
1.3% 0.9% 0% |
| 비출혈 |
흔하게(8.5%) |
0% |
| 위장관 장애 |
설사 |
매우 흔하게(43.9%) |
4.5% |
| 오심 |
매우 흔하게(26.9%) |
0% |
| 변비 |
매우 흔하게(20.2%) |
0% |
| 구토 |
매우 흔하게(19.3%) |
0.9% |
| 복통† |
매우 흔하게(14.8%) |
1.3% |
| 피부 및 피하조직 장애 |
발진† |
매우 흔하게(30.9%) |
1.8% |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
근골격 통증† |
매우 흔하게(44.8%) |
2.2% |
| 관절통 |
매우 흔하게(26.9%) |
1.3% |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 |
피로 |
매우 흔하게(30.5%) |
1.8% |
| 무력증 |
흔하게(7.6%) |
0.4% |
| 임상 검사¶ |
절대 중성구 수 감소§ |
매우 흔하게(57.4%) |
35% |
| 혈소판 감소§ |
매우 흔하게(46.2%) |
10.8% |
| 헤모글로빈 감소§ |
매우 흔하게(43.9%) |
9% |
| * National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03에 따름. †다중 약물이상반응 용어 포함 ± ASCEND 시험의 아칼라브루티닙 투여군에서 약물로 인한 종양 용해 증후군이 1건 관찰되었다. § 이상반응 보고가 아닌 실험실 검사 소견의 발생률 ¶ CTCAE 등급 변화로 나타나는 시험 결과에 근거한 소견 |
|
| 기타 |
운전 및 기계 사용시 주의사항
이 약은 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향이 없거나 미미하다. 하지만, 이 약 투여 중 피로 및 현기증이 보고되었고, 이러한 증상들을 나타내는 환자는 운전 또는 기계 사용시 주의해야 한다. 이러한 증상이 나타나는 경우에는 증상이 사라질 때까지 운전이나 기계 조작은 피한다.
전문가용 정보
1) 약리작용
아칼라브루티닙은 BTK(Bruton tyrosine kinase)의 선택적 저해제이다. BTK는 B 세포 항원 수용체(BCR) 및 사이토카인 수용체 경로의 신호전달 분자이다. B 세포에서, BTK 신호전달은 B 세포 생존 및 증식의 결과를 나타내며, 세포 부착, 이동 및 주화성에 필요하다.
아칼라브루티닙 및 그 활성 대사체(ACP-5862)는 BTK 활성 부위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하여, 표적 외 상호작용이 경미한 가운데 BTK의 비가역적 비활성화를 유도한다.
(1) 약력학적 작용
100mg을 1일 2회 투여한 B세포 암 환자에서, 말초 혈액 내 정상 상태 BTK 점유 중앙값 ≥ 95%는 12시간 동안 유지되었고, 그 결과 권장 투여 간격 동안 BTK의 비활성화를 나타내었다.
(2) 심장 전기생리학
위약과 활성대조약을 포함하는 QT 정밀평가 시험(thorough QT study)에서 최대 권장 용량의 4배 용량까지 투여하였을 때, 임상적으로 의미 있는 QT/QTc 간격 연장이 관찰되지 않았다(예. 10 ms 이하).
2) 약동학적 정보
아칼라브루티닙 및 그 활성 대사체(ACP-5862)의 약동학은 건강한 시험대상자 및 B세포 암 환자에서 연구되었다. 아칼라브루티닙은 용량 비례성을 나타내며, 아칼라브루티닙 및 ACP-5862는 용량 범위 75-250mg에서 거의 선형의 동태를 나타낸다. 집단 PK 모델링 결과, 아칼라브루티닙 및 ACP-5862의 PK는 다양한 B세포 암 환자에서 유의하게 다르지 않음을 제시한다. B세포 암 환자(CLL 포함)에서 권장 용량인 100mg을 1일 2회 투여 시, 정상상태에서 아칼라브루티닙의 AUC24hr 및 Cmax의 기하 평균은 각각 1,679 ng‧h/mL 및 438 ng/mL였고, ACP-5862는 각각 4,166 ng‧h/mL 및 446 ng/mL였다.
(1) 흡수
최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 아칼라브루티닙 0.5~1.5 hr, ACP-5862 1.0시간이었다. 이 약의 절대 생체 이용률은 25%였다.
음식물의 영향
건강한 시험대상자에게 고지방, 고열랑식(약 918 칼로리, 탄수화물 59 g, 지방 59 g, 단백질 39 g)과 함께 아칼라브루티닙 75mg을 단회 투여하고 공복 상태 투여와 비교하였을 때, AUC 평균은 비슷하였고, Cmax는 69%까지 감소하였으며, Tmax는 1-2시간 지연되었다.
(2) 분포
인체 혈장 단백질에 대한 가역적 결합은 아칼라브루티닙 97.5%였고, ACP-5862에 대해 98.6%였다. In vitro 평균 혈액-혈장 비는 아칼라브루티닙에 대해 0.8이었고, ACP-5862에 대해 0.7이었다. 평균 정상 상태 분포 용적(Vss)은 아칼라브루티닙에 대해 약 34L였다.
(3) 대사
In vitro에서, 아칼라브루티닙은 주로 CYP3A 효소에 의해 대사되며, 경미하게 글루타티온 포합 및 아마이드 가수분해로 대사된다. ACP-5862는 혈장 내 주요 대사체로 확인되었으며, 기하 평균 노출은(AUC) 아칼라브루티닙의 노출에 비해 약 2-3배 더 높았다. ACP-5862는 BTK 억제와 관련하여 아칼라브루티닙에 비해 약 50% 더 낮은 효력을 나타낸다.
In vitro시험 결과, 아칼라브루티닙은 임상농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, 및 UGT2B7을 억제하지 않으며, 이 효소들의 기질에 영향을 주지 않는다.
In vitro시험 결과, ACP-5862은 임상농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1, 및 UGT2B7를 억제하지 않으며, 이 효소들의 기질에 영향을 주지 않는다.
수송 단백질과의 상호작용
In vitro에서, 아칼라브루티닙 및 그 활성 대사체(ACP-5862)는 P-당단백질(P-gp) 및 유방암 내성 단백질(BCRP)의 기질이다.
아칼라브루티닙은 in vitro에서 신장 흡수 수송체 OAT1, OAT3, OCT2, 또는 간 수송체 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이 아니다. ACP-5862는 OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아니다.
아칼라브루티닙 및 ACP-5862는 임상적으로 의미 있는 농도에서 P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, 및 MATE2-K를 억제하지 않는다.
임상적으로 의미 있는 농도에서 아칼라브루티닙은 장 BCRP 기질을 억제할 수 있지만, ACP-5862는 MATE1을 억제할 수 있다. 임상적으로 의미 있는 농도에서 아칼라브루티닙은 MATE1을 억제하지 않는 반면, ACP-5862는 BCRP를 억제하지 않는다.
(4) 배설
아칼라브루티닙 100 mg의 단회 경구 투여시, 아칼라브루티닙의 말단 소실 반감기(t1/2)는 1~2시간, 활성 대사체 ACP-5862의 반감기는 약 7시간이었다.
B 세포 암환자에서 평균 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 아칼라브루티닙의 경우 134 L/hr, ACP-5862의 경우 22 L/hr였다.
건강한 시험대상자에서 방사선 표지된 [14C]-아칼라브루티닙 100 mg을 단회 투여시, 용량의 84%는 대변으로 회수되었고 12%는 소변으로 회수되었으며, 용량의 2% 미만이 미변화체로 배설되었다.
(5) 특수 집단
집단 PK 분석에 근거할 때, 연령(18세 초과), 성별, 인종(코카시안, 아프리카계 미국인) 및 체중은 아칼라브루티닙 및 그 활성 대사체인 ACP-5862의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 보이지 않았다.
신장애 환자
아칼라브루티닙은 경미한 신장 배설을 나타낸다. 신장애 환자에 대한 약동학 시험은 실시되지 않았다.
집단 PK 분석에 근거할 때, 경증의 신장애 환자 408명(MDRD에 의해 평가된 eGFR 60 - 89 mL/min/1.73m2), 중등증의 신장애 환자 109명(eGFR 30 - 59 mL/min/1.73m2)에서 정상 신기능을 가진 192명의 환자에 비해(eGFR 90 mL/min/1.73m2 이상) 임상적으로 의미 있는 약동학 차이는 관찰되지 않았다.
아칼라브루티닙의 약동학은 중증 신장애 환자(eGFR 29 mL/min/1.73m2 미만) 또는 투석을 요하는 신장애 환자들에서 확인되지 않았다.
혈중 크레아티닌 수치가 기관 정상 상한치의 2.5배 이상인 환자들은 임상 시험에 포함되지 않았다.
간장애 환자
아칼라브루티닙은 간에서 대사된다.
간장애 환자를 대상으로 한 약동학시험에서 경증 간장애 환자(Child-Pugh A, n=6), 중등증 간장애 환자(Child-Pugh B, n=6), 중증 간장애 환자(Child-Pugh C, n=8)의 아칼라브루티닙의 노출(AUC)은 정상 간기능을 가진 시험대상자(n=6) 대비 각각 1.9배, 1.5배 및 5.3배로 증가하였다.
집단 PK 분석에 근거하였을 때, 경증(n=79) 또는 중등증(n=6) 간장애 시험대상자(총 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5-3배, AST는 임의의 수치)에서 정상 간기능을 가진 시험대상자(총 빌리루빈 및 AST가 정상 상한치 범위에 속함, n=651)에 비해 임상적으로 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다.
3) 임상시험 정보
이전에 치료 경험이 없는 CLL 환자
이전에 치료 경험이 없는 CLL 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 535명의 환자에 대한 무작위 배정, 다기관, 공개, 제 3상 임상시험(ELEVATE-TN)에서 평가되었다. 이 시험에서 환자들은 이 약과 오비누투주맙, 이 약 단독 또는 오비누투주맙과 클로람부실을 투여 받았다. 65세 이상 또는 동반 질환이 있는 18-65세 환자들이 이 시험(ELEVATE-TN)에 포함되었고, 27.9%의 환자는 CrCl가 60 mL/min 미만이었다. 이 시험에서 항혈소판제 사용은 허용되었으나, 와파린이나 비타민 K 길항제와 같은 항응고제가 요구되는 환자는 제외되었다.
시험대상자들은 다음 3가지 치료군에 1:1:1로 무작위 배정되었다.
•이 약과 오비누투주맙(Calquence+G): 이 약 100 mg을 제 1주기의 제 1일부터 시작하여 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성 발생시까지 1일 2회 투여하였다. 오비누투주맙은 제 2주기의 제 1일부터 시작하여 최대 6 주기 동안 투여하였다. 오비누투주맙 1,000 mg은 제 2주기의 제 1일과 2일 (제 1일에 100 mg, 제 2일에 900 mg), 8일과 15일에 투여하였고, 이후 제 3주기부터 제 7주기까지 제 1일에 1,000mg을 투여하였다. 각 주기는 28일이었다.
•이 약 단독 요법: 이 약 100 mg을 질병 진행 또는 수용할 수 없는 독성 발생까지 1일 2회 투여되었다.
•오비누투주맙과 클로람부실(GClb): 오비누투주맙과 클로람부실은 최대 6주기 동안 투여되었다. 오비누투주맙 1,000 mg은 제 1주기의 제 1일과 2일(제 1일에 100mg 및 제 2일에 900mg) 그리고 제 8일과 15일에 투여한 후, 제 2주기부터 제 6주기까지 제 1일에 1,000mg을 투여하였다. 클로람부실 0.5 mg/kg은 제 1주기부터 제 6주기까지 제 1일과 15일에 투여하였다. 각 주기는 28일이었다.
1차 평가변수는 오비누투주맙과 클로람부실(GClb) 투여군 대비 이 약과 오비누투주맙(Calquence+G) 투여군의 무진행 생존(PFS)으로, 무진행 생존은 투여와 관련된 림프구증가증에 대한 규명이 포함된 IWCLL(International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia) 2008 기준에 따라 독립적 심사 위원회(IRC)에 의해 평가되었다. 추적관찰 중앙값 28.3개월 시점에서, IRC에 의한 PFS는 이 약과 오비누투주맙(Calquence+G) 투여군에서 오비누투주맙과 클로람부실(GClb) 투여군에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 90% 감소시켜 통계적 유의성을 보였다. 유효성 결과는 표 5에, PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 1에 나타내었다.
표 5. CLL 환자들에서 유효성 결과(ELEVATE-TN)
| |
이 약 + 오비누투주맙 N=179 |
이 약 단독 요법 N=179 |
오비누투주맙 + 클로람부실 N=177 |
| 무진행 생존* |
| 사건 수 (%) |
14 (7.8%) |
26 (14.5%) |
93 (52.5%) |
| PD, n (%) |
9 (5%) |
20 (11.2%) |
82 (46.3%) |
| 사망 (%) |
5 (2.8%) |
6 (3.4%) |
11 (6.2%) |
| 중앙값(95% CI), 개월 |
NR |
NR (34.2, NR) |
22.6 (20.2, 27.6) |
| HR† (95% CI) |
0.10 (0.06, 0.17) |
0.20 (0.13, 0.30) |
- |
| P-값 |
< 0.0001 |
< 0.0001 |
- |
| 24 개월 추정치, % (95% CI) |
92.7 (87.4, 95.8) |
87.3 (80.9, 91.7) |
46.7 (38.5, 54.6) |
| 전체 생존a |
| 사망 (%) |
9 (5) |
11 (6.1) |
17 (9.6) |
| HR† (95% CI) |
0.47 (0.21, 1.06) |
0.60 (0.28, 1.27) |
- |
| 전체 반응률* (CR + CRi + nPR + PR) |
| ORR, n (%) (95% CI) |
168 (93.9) (89.3, 96.5) |
153 (85.5) (79.6, 89.9) |
139 (78.5) (71.9, 83.9) |
| P-값 |
< 0.0001 |
0.0763 |
- |
| CR, n (%) |
23 (12.8) |
1 (0.6) |
8 (4.5) |
| CRi, n (%) |
1 (0.6) |
0 |
0 |
| nPR, n (%) |
1 (0.6) |
2 (1.1) |
3 (1.7) |
| PR, n (%) |
143 (79.9) |
150 (83.8) |
128 (72.3) |
| CI=confidence interval(신뢰 구간); HR=hazard ratio(위험비); NR=not reached(도달되지 않음); CR=complete response(완전 반응); CRi=complete response with incomplete blood count recovery(불완전 혈구 회복의 완전 반응); nPR=nodular partial response(결절 부분 반응); PR=partial response(부분 반응); PRL=PR with lymphocytosis(림프구 증가증이 있는 PR); SD=stable disease(안정 병변); PD=progressive disease(진행 병변) * IRC 평가에 따름 † 층화된 Cox-비례 위험 모델에 근거함 a OS 중간값은 모든 군에서 도출하지 못함 |
그림 1. CLL 환자들에서 독립 심사 위원회 평가 PFS의 Kaplan-Meier 곡선 (ELEVATE-TN) (ITT 집단)
이 약을 오비누투주맙과 병용하거나 병용하지 않았을 때의 PFS 결과는 고위험 특성을 포함한 하위군들 간에 일치하였다. 고위험 CLL 집단에서(17p 결실, 11q 결실, TP53 돌연변이 및 돌연변이가 없는 IGHV), 이 약을 오비누투주맙과 병용하거나 병용하지 않았을 때와 오비누투주맙과 클로람부실의 병용을 비교한 PFS의 HR은 각각 0.08 [95% CI (0.04, 0.15)] 및 0.13 [95% CI (0.08, 0.21)]이었다.
이전에 한 가지 이상 치료를 받은 CLL 환자
재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병 (CLL)에서 칼퀀스의 안전성과 유효성은 이전에 한 가지 이상 치료(BCL-2 억제제 또는 B세포 수용체 억제제 제외)를 받은 환자 310명에 대한 무작위배정, 다기관, 공개, 제 3상 시험 (ASCEND)에서 평가되었다. 이 시험에서 환자들은 이 약 단독요법 또는 두 가지 병용요법(이델라리십과 리툭시맙 병용요법 또는 벤다무스틴과 리툭시맙 병용요법) 중 연구자가 선택한 요법으로 치료받았다. 이 시험에서 환자들은 항혈전제의 투여가 허용되었다. 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제에 의한 항응고요법이 요구되는 환자는 제외되었다.
환자들은 다음과 같은 치료를 받도록 1:1의 비로 무작위 배정되었다:
• 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지 이 약 100 mg 1일 2회 투여, 또는
• 연구자가 선택한 요법:
- 이델라리십 150 mg 1일 2회 + Cycle 1의 Day 1에 리툭시맙 375 mg/m2을 정맥 점적주입한 후, 500 mg/m2 용량으로 2주마다 총 4회 정맥 점적주입하고, 이후에는 4주마다 총 3회 점적주입 (총 8회 투여)
- 벤다무스틴 70 mg/m2 (각 28일 주기의 Day 1과 Day 2에 투여) + 최대 6주기 동안 각 28일 주기의 Day 1에 리툭시맙 (375 mg/m2/500 mg/m2) 투여
환자들은 17p 결실 돌연변이 상태 (돌연변이 있음 vs 없음), ECOG 신체활동도 (0 또는 1 vs 2) 및 이전의 치료 횟수 (1 ~ 3 vs ≥ 4)에 따라 층화하였다. 질병 진행이 확인된 후, 연구자가 선택한 요법인 이델라리십과 리툭시맙 또는 벤다무스틴과 리툭시맙에 무작위배정된 환자 35명이 칼퀀스 요법으로 전환하였다. 표6 에는 시험 모집단의 베이스라인 인구통계학적 특성과 질병 특성이 요약되어 있다.
표 6. CLL 환자의 베이스라인 환자 특성(ASCEND)
| 특성 |
칼퀀스 단독요법 N=155 |
연구자가 선택한 요법, 이델라리십 + 리툭시맙 또는 벤다무스틴 + 리툭시맙 N=155 |
| 연령, 세; 중앙값 (범위) |
68 (32-89) |
67 (34-90) |
| 남성; % |
69.7 |
64.5 |
| 백인; % |
93.5 |
91.0 |
| ECOG 신체활동도; % |
|
|
| 0 |
37.4 |
35.5 |
| 1 |
50.3 |
51.0 |
| 2 |
12.3 |
13.5 |
| 중앙값 진단 후 경과기간 (개월) |
85.3 |
79.0 |
| ≥ 5 cm 크기의 결절이 있는 거대 종양(bulky disease); % |
49.0 |
48.4 |
| 중앙값 과거 CLL 치료 횟수 (범위) |
1 (1-8) |
2 (1-10) |
| 과거 CLL 치료 횟수; % |
|
|
| 1 |
52.9 |
43.2 |
| 2 |
25.8 |
29.7 |
| 3 |
11.0 |
15.5 |
| ≥ 4 |
10.3 |
11.6 |
| 세포유전학적 특성/FISH 범주; % |
|
|
| 17p 결실 |
18.1 |
13.5 |
| 11q 결실 |
25.2 |
28.4 |
| TP53 돌연변이 |
25.2 |
21.9 |
| 돌연변이가 없는 IGHV |
76.1 |
80.6 |
| 복잡한 핵형 (염색체 이상 ≥3개) |
32.3 |
29.7 |
| Rai 병기; % |
|
|
| 0 |
1.3 |
2.6 |
| I |
25.2 |
20.6 |
| II |
31.6 |
34.8 |
| III |
13.5 |
11.6 |
| IV |
28.4 |
29.7 |
1차 평가변수는 대조군(두 가지 병용요법 투여군) 대비 이 약 단독투여군의 무진행 생존(PFS)으로, 무진행 생존은 투여와 관련된 림프구 증가증에 대한 규명이 포함된 IWCLL 2008 기준에 따라 독립적 심사 위원회(IRC)에 의해 평가되었다. 추적관찰 중앙값 16.1개월 시점에서, PFS는 이 약 단독투여군에서 대조군에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 69% 감소시켜 통계적 유의성을 보였다. 유효성 결과는 표 7에, PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 2에 나타내었다.
표 7. CLL 환자의 IRC 평가에 근거한 유효성 결과 (ASCEND)
| 특성 |
칼퀀스 단독요법 N=155 |
연구자가 선택한 요법, 이델라리십 + 리툭시맙 또는 벤다무스틴 + 리툭시맙 N=155 |
| 무진행 생존기간* |
| 사건 수 (%) |
27 (17.4) |
68 (43.9) |
| PD, n (%) |
19 (12.3) |
59 (38.1) |
| 사망 사건 (%) |
8 (5.2) |
9 (5.8) |
| 중앙값 (95% CI), 개월 |
NR |
16.5 (14.0, 17.1) |
| HR† (95% CI) |
0.31 (0.20, 0.49) |
| P-값 |
< 0.0001 |
| 15 개월 추정치, % (95% CI) |
82.6 (75.0, 88.1) |
54.9 (45.4, 63.5) |
| 전체 생존기간a |
| 사망 사건 (%) |
15 (9.7) |
18(11.6) |
| 위험비 (95% CI) † |
0.84 (0.42, 1.66) |
- |
| 최적의 전반적인 반응률* (CR + Cri + nPR + PR)** |
| ORR, n (%) (95% CI) |
126 (81.3) (74.4, 86.6) |
117 (75.5) (68.1, 81.6) |
| P-값 |
0.2248 |
- |
| CR, n (%) |
0 |
2 (1.3) |
| PR, n (%) |
126 (81.3) |
115 (74.2) |
| 반응지속기간 (DoR) |
| 중앙값 (95% CI), 개월 |
NR |
13.6 (11.9,NR) |
CI=confidence interval(신뢰구간); HR=hazard ratio(위험비); NR=not reached(도달되지 않음); CR=complete response(완전반응); Cri=complete response with incomplete blood count recovery(불완전한 혈구수 회복이 동반된 완전반응); nPR=nodular partial response(결절 부분반응); PR=partial response(부분반응); PD=progressive disease(질병진행)
*IRC 평가에 따름
a 중앙값 OS는 두 치료군 모두에서 도달되지 않음. OS에 대해 P<0.6089.
**Cri 및 nPR의 값은 0이다.
†층화한 콕스비례위험모형에 근거함
그림 2. CLL 환자들에서 독립 심사 위원회 평가 PFS의 Kaplan-Meier 곡선 (ASCEND) (ITT 집단)
이 약 단독 투여했을 때의 PFS 결과는 골절 고위험군을 포함한 하위군에서 일관성 있었다. 고위험 CLL 인구집단 (17p 결실, 11q 결실, TP53 돌연변이 및 돌연변이가 없는 IGHV)에서, PFS HR은 0.25 [95% CI (0.16, 0.38)]였다.
4) 독성시험 정보
(1) 발암성
아칼라브루티닙에 대한 발암성 시험은 실시되지 않았다.
(2) 돌연변이원성
이 약은 복귀돌연변이시험, in vitro 염색체이상시험 또는 in vivo 마우스 소핵시험의 유전독성시험 결과, 변이원성이 나타나지 않았다.
(3) 반복투여독성
랫드에 대한 반복투여독성시험 결과, 췌장에서 최소 내지 경증의 현미경학적 소견(출혈/색소/염증/섬유화)이 모든 용량에서 관찰되었다. 6개월 반복투여독성시험에서 무독성량(NOAEL; No-observed adverse efffect level)은 30 mg/kg/day였고, 최소 내지 경증의 신장 소견(세뇨관 호염기구, 세뇨관 신생, 염증)이 관찰되었다. NOAEL에서의 노출(AUC)은 수컷 및 암컷에서 각각 임상 노출(100mg, BID 투여)의 0.6배 및 1배였다. 최저유해용량(LOAEL; lowest adverse observed effct level)은 100 mg/kg/day로, 해당 용량에서 가역적인 신장(중등도 세뇨관 퇴행) 및 간(hepatocyte necrosis) 독성이 관찰되었고, 해당 용량에서의 노출도는 임상 노출의 4.2배였다.
개에 대한 9개월 반복투여독성시험에서 NOAEL은 10 mg/kg/day로, 해당 용량에서의 노출도는 임상 노출의 3배였다. 신장에서 세뇨관 퇴행이, 비장 중량 감소, 적혈구 중량 감소 및 ALT와 ALP의 감소가 30 mg/kg/day(임상 노출의 9배 노출)에서 관찰되었다.
심장 독성이 최대내성용량(MTD; Maximum tolerated dose) 이상의 용량군을 투여받고 시험기간 중 사망한 랫드(심근 출혈, 염증, 괴사) 및 개(혈관주위/혈관 염증)에서 관찰되었다. 해당 용량에서 노출도는 랫드 및 개에서 각각 임상용량 대비 6.8배 및 25배였다. 심장독성의 가역성 여부는 평가되지 못했다.
(4) 생식 독성
권장 용량에서의 인체 노출 AUC의 각각 10 또는 9배 노출에서 수컷 또는 암컷 랫드의 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
임신한 랫드에 대한 배태자 시험에서 임상 노출의 약 9배 노출까지 배태자 발달 및 생존에 미치는 영향은 없었고, 임상 노출의 2.3배를 초과하는 노출에서 난산(연장된/어려운 분만)이 관찰되었다.
태자의 혈장에서 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체의 존재가 확인되었고, 수유 중인 모체의 모유에서도 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체의 존재가 확인되었다.
임신한 토끼에 대한 배태자 시험에서, 임상 노출의 2.4배 이상에서 태자의 체중감소 및 골화 지연이 관찰되었다. |
전문/일반
