1) 작용 기전
벤라리주맙은 항-호산구, 인간화 탈푸코실화(humanized afucosylated), 단클론 항체(IgG1, kappa)이다. 벤라리주맙은 인체 인터루킨-5 수용체(IL-5Rα)의 알파 소단위에 높은 친화도(16 pM) 및 특이성으로 결합한다. 인터루킨-5 수용체는 호산구 및 호염구의 표면에 특이적으로 발현되어 있다. 벤라리주맙은 Fc 도메인에서 푸코실 잔기가 존재하지 않으며, 이에 따라 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC)이 증가를 통해 호산구 및 호염구의 세포자멸사를 유도하는 자연 살해(NK) 세포와 같은 면역 효과기 세포상의 FcɣRIII 수용체에 대한 높은 친화도 (45.5 nM)를 갖는다.
호산구성 염증은 천식 및 다발혈관염을 동반한 호산구육아종증 (EGPA)의 병리에 있어 중요한 요소이다. 호산구는 염증 유발성 매개 물질 (예, 에이코사노이드, 류코트리엔, 사이토카인) 및 과립 단백질(예. 호산구 양이온 단백질, 호산구 과산화효소, 호산구 신경독소, 주 염기성 단백질)의 풍부한 원천이다. 벤라리주맙은 ADCC 증가를 통해, 호산구성 염증을 감소시킨다.
2) 약동학적 특성
천식 환자에서 2 ~ 200 mg 용량을 피하 주사 투여 시 벤라리주맙의 약동학적 특성은 용량 비례적이다. 다발혈관염을 동반한 호산구육아종증 (EGPA) 환자에서의 결과도 천식 환자에서의 결과와 일관되었다.
① 흡수: 천식 환자에서 피하 주사 투여 후 흡수 반감기는 3.5일 이다. 집단 약동학 분석에 근거하여 추정된 절대 생체이용률은 약 59% 이고, 복부, 대퇴부, 또는 상완부 투여 부위 간의 상대 생체이용률에서 임상적으로 유의한 차이는 확인되지 않았다.
② 분포: 집단 약동학 분석에 근거하여 70 kg 체중 환자에서의 벤라리주맙 중심 분포 용적 및 말단 분포 용적은 각각 3.1 L 및 2.5 L이었다.
③ 생체내 변환: 벤라리주맙은 인간화 IgG1 단클론 항체로 간 조직 뿐만 아니라 인체에 널리 분포하는 단백 분해 효소에 의해 분해된다.
④ 배설: 집단 약동학 분석에 근거하여 벤라리주맙은 선형 약동학을 나타냈으며, 표적 수용체 매개성 배설 경로의 근거는 확인되지 않았다. 벤라리주맙의 추정된 전신 청소율 (CL)은 0.29 L/d 이다. 피하 주사 투여 후, 소실 반감기는 약 15.5일 이다.
⑤ 특수 집단:
- 고령 환자 (65세 이상): 집단 약동학 분석에 근거하여 연령은 벤라리주맙 청소율에 영향을 미치지 않는다.
- 성별, 인종: 집단 약동학 분석 결과 성별 및 인종은 벤라리주맙 청소율에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
- 신장애 환자: 벤라리주맙에 대한 신장애의 영향을 평가하기 위한 임상 시험은 수행되지 않았다. 집단 약동학 분석에서 30 ~ 80 mL/min 의 크레아티닌 청소율을 보이는 시험대상자와 정상 신기능 환자에서 벤라리주맙 청소율은 유사하였다. 30 mL/min 미만의 크레아티닌 청소율을 보이는 시험대상자 대한 자료는 제한적이나, 벤라리주맙은 신장을 통해 제거되지 않는다.
- 간장애 환자: 벤라리주맙에 대한 간장애의 영향을 평가 하기 위한 임상 시험은 수행되지 않았다. 간은 IgG 단클론 항체의 주요 배설 경로가 아니다. 간 기능의 변화가 벤라리주맙의 청소율에 영향을 미칠 것으로 예상되지는 않는다. 집단 약동학 분석에서 베이스라인 간 기능 생체표지자(ALT, AST 및 빌리루빈)는 벤라리주맙 청소율에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.
- 소아 환자: 집단 약동학 분석에서 12~17세 청소년에서 벤라리주맙의 약동학은 성인에서의 약동학과 일치하였다. 벤라리주맙은 5~11세의 소아에서 연구된 바가 없다.
- 약물 상호 작용: 벤라리주맙은 병용 투여된 약물의 약동학에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다. 집단 약동학 분석에서 천식 환자에서 흔하게 병용 투여되는 약물은 벤라리주맙의 청소율에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
3) 약력학적 특성
① 약력학
제 2상 12주 시험에서 천식 환자에서 피하주사 반복 투여한 후 약력학적 반응 (혈중 호산구 고갈)을 평가하였다. 벤라리주맙 세 용량 [25 mg (n=7), 100 mg (n=6) 또는 200 mg (n=6) 피하 주사] 중 한 가지 용량 또는 위약 (n=6) 을 매 4주 마다 총 3회 투여하였다. 베이스라인 혈중 호산구 수치 중간값은 벤라리주맙 25, 100, 200 mg 용량 및 위약 투여군에서 각각 400, 200, 120, 200 cells/μL 이다. 벤라리주맙 피하 주사 투여 후 모든 용량군에서 혈액 중 호산구 고갈이 관찰되었고, 위약 투여군에서는 고갈이 관찰되지 않았다. 투여 후 24시간 에서 벤라리주맙 모든 용량 투여군에서 완전하거나, 거의 완전한 혈중 호산구 수치 중간값의 고갈이 입증되었다 (각각 0, 0, 및 5 cells/μL). 위약 투여군에서는 혈중 호산구 중간값의 변화가 없었다. 혈액 중 호산구 고갈에 대한 효과는 전체 투여 기간에 걸쳐 유지되었다.
제 1상 시험에서, 객담 중 2.5% 이상의 호산구를 보인 천식 환자에서 기도 점액 중 호산구에 대한 벤라리주맙의 효과를 평가하였다. 환자들은 8 주 동안 벤라리주맙 100mg 또는 200 mg (전체 벤라리주맙 SC 투여군 n=9) 을, 또는 상응하는 위약 (n=5)을 매 4 주 마다 피하 주사 투여 받았다. 12주 치료 기간 종료 시점에 기도 점액 중 베이스라인 대비 호산구 감소 중간값은 전체 벤라리주맙 피하 주사 투여군에서 96%, 위약 투여군에서 47% 로, 통계적으로 유의하였다 (p=0.039).
제 1상 시험에서 벤라리주맙 치료는 혈중 호염구의 감소와도 관련되었고, 제1상 및 제2상 시험 모두에서 혈청 호산구 유래 신경독소 (EDN) 및 호산구 양이온 단백질 (ECP) 과 같은 호산구 과립 산물의 감소와 관련되었다.
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 벤라리주맙 권장 용량 피하 주사 투여 후 혈중 호산구가 절대 혈중 호산구 수 중간값 0 cells/μL 으로 감소하였고, 이는 중간값 100% 감소에 해당한다 (사용상 주의사항(전문가) 중 4)임상 시험 항 참조). 최초 관찰 시점(즉, 치료 4주째)에 이와 같은 감소가 관찰되었고, 이는 전체 치료 기간에 걸쳐 유지되었다.
56주 연장시험(BORA) 전반에서 선행 임상시험에서와 일관되게 호산구 감소가 유지되는 것이 관찰되었다.
천식 임상시험과 일관되게, 다발혈관염을 동반한 호산구육아종증 (EGPA) 환자에서도 혈중 호산구 감소 효과가 관찰되었다. 혈중 호산구 감소는 최초 관찰 시점인 치료 1주 째에 관찰되었으며, 이는 52주의 치료 기간에 걸쳐 유지되었다.
② 면역원성
권장 투여 요법에 따라 48 ~ 56 주, 임상 3상, 위약 대조, 치료 기간 동안 이 약을 투여 받은 환자 809명 중 107명 (13%) 에서 투여 유발 항약물 항체 반응(treatment-emergent anti-drug antibody response (ADA))이 발생하였다. 대부분의 ADA 양성 환자에서 시험관 내 중화 항체가 검출되었다. 항체 음성 환자에 비해 높은 ADA 농도를 보인 환자에서 나타난 벤라리주맙 청소율 증가 및 혈중 호산구 수치 증가는 항-벤라리주맙 항체와 관련되었다. 드문 경우, 혈중 호산구 수치가 투여 전 수준으로 돌아가기도 했다. ADA 의 유효성 또는 안전성과의 연관성에 대한 근거는 관찰되지 않았다.
위약 대조 3상 임상 환자에서 2년 차 투여 시 510명 중 18명 (4%) 에서 투여 유발 항체(treatment emergent antibodies)가 새롭게 발생하였다. 전체적으로, 선행 시험에서 ADA 양성 반응을 보였던 환자에서 2년 차 치료 시 역가는 안정하게 유지되거나 감소하였다. 선행 연구와 마찬가지로, 항약물 항체의 유효성 또는 안전성과의 연관성에 대한 근거는 관찰되지 않았다.
다발혈관염을 동반한 호산구육아종증 (EGPA) 환자에서, 52주 간의 제 3상 활성 대조 시험 기간 동안 벤라리주맙을 투여 받은 환자 67명 중 6명 (9%)에서 치료 관련 ADA 반응이 나타났다. ADA 반응이 나타난 환자 중 한 명에게서 중화 항체 활성이 확인되었다.
이 자료는 특정 분석법을 통해 벤라리주맙에 대한 항체 검사 양성 결과를 나타낸 환자 백분율(%)을 반영한다. 관찰된 치료 관련 ADA 반응은 분석법의 분석 감도, 특이성, 분석 방법, 검체 취급, 검체 수집 시점, 병용 약물, 기저 질환을 포함하는 여러 요인에 매우 의존적이다. 이와 같은 이유로 벤라리주맙에 대한 치료 관련 ADA 반응을 다른 의약품에 대한 치료 관련 ADA 반응과 비교하는 경우 오인될 소지가 있다.
4) 임상시험
천식
12세 이상~75세 이하 환자를 대상으로 한 세 건의 28 ~ 56 주 기간의, 무작위 배정, 이중 눈가림, 평행군, 위약 대조 시험에서 이 약의 유효성을 평가하였다.
두 건의 악화 시험 SIROCCO 및 CALIMA 가 각각 48주 및 56 주 기간 동안 수행되었고, 여기에는 총 2,510명의 조절되지 않는 천식 환자 (12세 이상 성인 및 청소년)가 무작위 배정되었다. 과거 12개월 이내에 경구 또는 전신 코르티코스테로이드 치료가 요구되는 2회 이상의 천식 악화 과거력, 스크리닝 시점에 1.5 이상의 ACQ-6 점수, 규칙적인 고용량 ICS (SIROCCO) 또는 중간 용량 또는 고용량 ICS 치료 (CALIMA 시험) 및 LABA에도 불구하고 베이스라인 시점의 폐 기능 감소 [기관지 확장제 투여 전 FEV1 가 성인의 경우 80% 미만, 청소년의 경우 90% 미만] 를 보인 환자들이 참여하였다. 환자들은 지리적, 연령, 혈중 호산구 수(≥300 cells/μL 또는 <300 cells/μL)에 따라 층화 되었다. 이 약은 처음 3회는 매 4주 마다, 그 이후에는 배경 치료(background treatment)에 대한 추가 요법으로서 매 4주 또는 8주 마다 투여되었으며, 위약과 비교 평가하였다.
경구 코르티코스테로이드 감량 시험 ZONDA 에서 천식 조절을 유지하기 위한 추가 조절제를 포함하거나 포함하지 않는 고용량 ICS 및 LABA의 규칙적인 투여에 더하여 경구 코르티코스테로이드를 매일 투여(1일 7.5 ~ 40 mg) 받고 있는 총 220명의 천식 환자가 등록되었다. 본 시험에는 8주 간의 도입기가 포함되었고, 이 기간 동안 천식 조절을 유지하는 선에서 경구 코르티코스테로이드를 최소 유효 용량으로 조절하였다. 경구 코르티코스테로이드 용량 베이스라인 중간값은 모든 치료군에서 유사하였다. 150 cells/μL 이상의 혈중 호산구 수와 과거 12개월 이내 최소 1회의 악화 과거력을 보인 환자들이 참여하였다. 경구 코르티코스테로이드 용량 베이스라인 중간값은 세 가지 투여군 (매 4주 투여, 처음 3회 투여는 매 4주 마다 그 이후에는 매 8주 마다 투여, 위약 투여) 모두에서 10 mg (범위: 8 ~ 40 mg) 이었다.
SIROCCO, CALIMA, ZONDA 시험에서는 두 가지 투여 요법이 평가되었으며, 이 약의 권장 투여 요법은 처음 3회는 매 4주, 그 이후에는 매 8주 투여이다. (‘용법 용량’ 항 참조).
표 2. 위약 대조 천식 시험의 인구통계학 및 베이스라인 특성
| |
전체 집단 |
고용량 ICS 및 ≥300 cells/μLa |
| SIROCCO (N = 1204) |
CALIMA (N = 1306) |
ZONDA (N=220) |
SIROCCO (n =809) |
CALIMA (n = 728) |
| 평균 연령 (세) |
49 |
49 |
51 |
49 |
49 |
| 여성 (%) |
66 |
62 |
61 |
65 |
61 |
| 백인 (%) |
73 |
84 |
93 |
71 |
86 |
| 천식 유병 기간, 중간값 (년) |
15 |
16 |
12 |
14 |
16 |
| 비흡연자 (Never smoked) (%) |
80 |
78 |
79 |
81 |
77 |
| 기관지 확장제 투여 전 평균 베이스라인 FEV1 (L) |
1.67 |
1.76 |
1.85 |
1.66 |
1.78 |
| 평균 베이스라인 % 추정 정상치 FEV1 |
57 |
58 |
60 |
56 |
58 |
| 전년도 평균 악화 횟수 |
3 |
3 |
3 |
3 |
3 |
a. ITT(intent to treat) 집단
① 악화
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험의 일차 평가 변수는 베이스라인 혈중 호산구 수치 300 cells/μL 이상이며, 고용량 ICS 및 LABA를 투여 중인 환자에서의 임상적으로 유의한 천식 악화율이다. 임상적으로 유의한 천식 악화는 최소 3일 동안의 경구/전신 코르티코스테로이드 투여, 및/또는 경구/전신 코르티코스테로이드 투여가 요구되는 응급실 내원 및/또는 입원이 요구되는 천식의 악화로 정의되었다. 경구 코르티코스테로이드 유지 요법 중인 환자에서 경구 코르티코스테로이드 투여가 요구되는 임상적으로 유의한 천식 악화는 안정적인 상태에서 최소 3일 동안의 경구/전신 코르티코스테로이드의 일시적 증량 또는 단회 코르티코스테로이드 데포 주사 투여로 정의되었다. SIROCCO 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 35%, 위약 투여군에서 51%의 환자가 임상적으로 유의한 악화를 경험하였다. CALIMA 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 환자에서 40%, 위약 투여군에서 51%의 환자가 임상적으로 유의한 악화를 경험하였다. 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 연간 악화율이 유의하게 감소되었다 (표 3). CALIMA 임상시험에서는 위약 치료군에서는 사건 발생률이 매우 낮아 입원 또는 응급실 내원이 요구되는 악화에 대한 결론을 내리지 못하였다.
표 3. 임상적으로 유의한 악화 발생률, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험 (ITT 집단)a
| 임상 시험 |
투여 군 |
연간 악화 |
| 발생률 |
차 |
발생률 비 (95% CI) |
p-값 |
| 임상적으로 유의한 악화 |
| SIROCCO |
이 약 (n=267) |
0.74 |
-0.78 |
0.49 (0.37, 0.64) |
<0.001 |
| 위약 (n=267) |
1.52 |
-- |
-- |
-- |
| CALIMA |
이 약 (n=239) |
0.73 |
-0.29 |
0.72 (0.54, 0.95) |
0.019 |
| 위약 (n=248) |
1.01 |
-- |
-- |
-- |
| 입원/응급실 내원이 요구되는 악화 |
| SIROCCO |
이 약 (n=267) |
0.09 |
-0.16 |
0.37 (0.20, 0.67) |
<0.001 |
| 위약 (n=267) |
0.25 |
-- |
-- |
-- |
| CALIMA |
이 약 (n=239) |
0.12 |
0.02 |
1.23 (0.64, 2.35) |
0.538 |
| 위약 (n=248) |
0.10 |
-- |
-- |
-- |
| 입원이 요구되는 악화 |
| SIROCCO |
이 약 (n=267) |
0.07 |
-0.07 |
0.48 (0.22, 1.03) |
0.060 |
| 위약 (n=267) |
0.14 |
-- |
-- |
-- |
| CALIMA , |
이 약 (n=239) |
0.07 |
0.02 |
1.48 (0.65, 3.37) |
0.356 |
| 위약 (n=248) |
0.05 |
-- |
-- |
-- |
a. 베이스라인 혈중 호산구 수가 300 cells/μL 이상이며, 고용량 ICS 투여
베이스라인 혈중 호산구 수가 300 cells/μL 미만이며 고용량 ICS를 투여 중인 환자의 악화 결과를 표 6에 수록하였다.
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서 최초 악화 발생 기간은 이 약을 투여 받은 환자에서 위약에 비해 더 연장된 것으로 나타났다 (그림 1).
그림 1. 최초 악화 발생 기간에 대한 카플란 마이어(Kaplan-Meier) 누적 발생률 곡선, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험
SIROCCO 임상시험
CALIMA 임상시험
② 폐 기능
두 임상시험 모두에서 FEV1 베이스라인 대비 평균 변화가 측정되었으며, 그림 2 와 같다. FEV1 베이스라인 대비 평균 변화에서 위약에 비해 이 약은 시간 경과에 따른 일관적인 개선을 나타냈다.
그림 2. 기관지 확장제 투여 전 FEV1 (L)의 베이스라인 대비 평균 변화, SIROCCO 및 CALIMA 시험
SIROCCO 시험
CALIMA 시험
추가적으로 오전 및 저녁 최대 호기 유속 (PEF) 의 베이스라인 대비 평균 변화에서 이 약을 투여 받은 환자에서 치료 종료 시점에 위약 대비 개선이 관찰되었다.
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서 베이스라인 혈중 호산구 수 300 cells/μL 이상이며 고용량 ICS 및 LABA를 투여 중인 환자에 대한 추가 결과는 표 4 와 같다. 베이스라인 혈중 호산구 수 300 cells/μL 미만이며 고용량 ICS를 투여 중인 환자에 대한 결과는 표 6 와 같다.
표 4. 특정 이차 유효성 평가 변수의 평균값, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험
| |
SIROCCO |
CALIMA |
| 이 약 na=267 |
위약 na=267 |
이 약 na=239 |
위약 na=248 |
| 기관지 확장제 투여 전 FEV1 (L) , |
| 평균 베이스라인 |
1.660 |
1.654 |
1.758 |
1.815 |
| 베이스라인 대비 개선 |
0.398 |
0.239 |
0.330 |
0.215 |
| 차이 (95% CI) d |
0.159 (0.068, 0.249) |
-- |
0.116 (0.028, 0.204) |
-- |
| 총 천식 증상 점수b , |
| 평균 베이스라인 |
2.68 |
2.74 |
2.76 |
2.71 |
| 베이스라인 대비 개선 |
-1.30 |
-1.04 |
-1.40 |
-1.16 |
| 차이 (95% CI) e |
-0.25 (-0.45, -0.06) |
-- |
-0.23 (-0.43, -0.04) |
-- |
| ACQ-6c , |
| 평균 베이스라인 |
2.81 |
2.90 |
2.80 |
2.75 |
| 베이스라인 대비 개선 |
-1.46 |
-1.17 |
-1.44 |
-1.19 |
| 차이 (95% CI) |
-0.29 (-0.48, -0.10) |
-- |
-0.25 (-0.44, -0.07) |
-- |
a. 환자 수 (n)는 각 변수에 대한 자료가 수집된 환자 수에 따라 약간의 차이가 있다. 결과는 각 변수에 대해 최종 수집된 자료에 근거하여 제시되었다.
b. 천식 증상 척도: 총 점수 0 (최소) ~ 6점 (최대); 주간 및 야간 시간 천식 증상 점수 0 (최소) ~ 3 (최대) 증상. 개별 주간 및 야간 시간 점수는 유사하였다.
c. 천식 조절 설문 (ACQ-6): 기관지 확장제 사용 및 증상 점수 0 (완전히 조절됨) ~ 6 (심각하게 조절되지 않음); 총 평균 점수 ≤0.75 (잘 조절됨), 0.75 ~ <1.5 (부분적으로 조절됨), 및 ≥1.5 (잘 조절되지 않음).
d. 위약 대비 이 약 비교 SIROCCO (p=0.001) 및 CALIMA (p=0.010).
e. 위약 대비 이 약 비교 SIROCCO (p=0.012) 및 CALIMA (p=0.019).
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험 기간 중 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 68일 및 88일의 평균 무증상 일수를, 위약 투여군에서 각각 58일 및 74일의 평균 무증상 일수를 나타냈다. SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서 천식 조절 설문(Asthma Control Questionnaire-6, ACQ-6) 및 12세 이상 천식 환자에서의 표준 삶의 질 설문(Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older, (AQLQ(S)+12))을 평가하였다. 두 평가 모두에서 SIROCCO 및 CALIMA 임상시험 종료 시점 (각각 48주 및 56주)에서 반응비율은 임계값 0.5점 이상 개선되었다. SIROCCO 임상시험에서 ACQ-6 반응율은 이 약에서 60%, 위약에서 50% 이다 (교차비 1.55, 95% 신뢰구간: 1.09, 2.19). CALIMA 임상시험에서 ACQ-6 반응율은 이 약에서 63%, 위약에서 59% 이다 (교차비 1.16, 95% 신뢰구간: 0.80, 1.68). SIROCCO 임상시험에서 AQLQ(S)+12 반응율은 이 약에서 57%, 위약에서 49% 이며 (교차비 1.42, 95% 신뢰구간: 0.99, 2.02). CALIMA 시험에서 AQLQ(S)+12 반응율은 이 약에서 60%, 위약에서 59% 이다 (교차비 1.03, 95% 신뢰구간: 0.70, 1.51).
③ 하위군 분석
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험의 하위군 분석 결과, 기존 악화 이력이 있고 베이스라인 혈중 호산구 수가 더 높은 환자가 치료 반응 개선의 잠재적 예측 인자로 확인되었다. 이러한 인자들을 단독 또는 복합적으로 고려하여 벤라리주맙 치료에서 더 높은 반응에 도달할 수 있는 환자를 추가적으로 확인할 수 있을 것이다.
- 기존 악화 이력
두 임상시험 모두에서, 악화 이력 횟수가 더 적은 환자에 비해 이 약의 무작위 배정 이전 12개월 이내에 3회 이상의 악화 이력을 보인 환자에서 수치상 더 높은 악화 반응이 나타났다.
표 5. 전년도 악화 횟수에 따른 악화율, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험 (ITT 집단)
| |
SIROCCO |
CALIMA |
| 이 약 (N=267) |
위약 (N=267) |
이 약 (N=239) |
위약 (N=248) |
| 2회 악화 베이스라인 |
| N |
164 |
149 |
144 |
151 |
| 발생률 (차이) |
0.57 |
1.04 |
0.63 |
0.62 |
| 차이 |
-0.47 |
-- |
0.01 |
-- |
| 발생비 (95% CI) |
0.55 (0.37, 0.80) |
-- |
1.01 (0.70, 1.46) |
-- |
| 3회 이상 악화 베이스라인 |
| N |
103 |
118 |
95 |
97 |
| 발생률 |
0.95 |
2.23 |
0.82 |
1.65 |
| 차이 |
-1.28 |
-- |
-0.84 |
-- |
| 발생비 (95% CI) |
0.43 (0.29, 0.63) |
-- |
0.49 (0.33, 0.74) |
-- |
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 3 회 이상의 기존 악화 이력을 갖는 환자는 이 약 치료 종료 시점에 각각 0.235 L (95% 신뢰구간: 0.088, 0.382) 및 0.265 L (95% 신뢰구간: 0.115, 0.415)의 FEV1 평균 차이를 나타냈다. SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 2 회의 기존 악화 이력을 갖는 환자는 각각 0.113 L (95% 신뢰구간: -0.002, 0.228) 및 0.029 L (95% 신뢰구간: -0.079, 0.137)의 FEV1 평균 차이를 나타냈다.
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 3 회 이상의 기존 악화 이력을 갖는 환자는 이 약 치료 종료 시점에 각각 -0.32 (95% 신뢰구간: -0.62, -0.01) 및 -0.41 (95% 신뢰구간: -0.73, -0.09)의 베이스라인 대비 평균 천식 증상 점수 차이를 나타냈다. SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 2 회의 기존 악화 이력을 갖는 환자는 이 약 치료 종료 시점에 각각 -0.22 (95% 신뢰구간: -0.49, 0.04) 및 -0.12 (95% 신뢰구간: -0.37, 0.13)의 베이스라인 대비 평균 천식 증상 점수 차이를 나타냈다.
- 혈중 호산구 수
악화율 감소는 베이스라인 호산구 수에 상관없이 관찰되었다; 그러나 베이스라인 호산구 수의 증가는 특히 이 약의 FEV1에 대한 치료 반응 개선의 잠재적 예측 인자인 것으로 확인되었다 (표 3 및 4 참조). 베이스라인 혈중 호산구 수가 300 cells/uL 미만이며 고용량 ICS를 투여 중인 환자에서의 결과는 표 6 와 같다.
표 6. 베이스라인 혈중 호산구 수 300 cells/μL 미만 환자에서의 유효성, SIROCCO 및 CALIMA 임상시험
| |
SIROCCO |
CALIMA |
| 이 약 n=131 |
위약 n=140 |
이 약 n=125 |
위약 n=122 |
| 임상적으로 유의한 악화 |
| 발생률 |
1.11 |
1.34 |
0.83 |
1.38 |
| 발생비 (95% CI) |
0.83 (0.59, 1.16) |
-- |
0.60 (0.42, 0.86) |
-- |
| 기관지 확장제 투여 전 FEV1 (L) |
| 평균 변화 |
0.248 |
0.145 |
0.140 |
0.156 |
| 차이 (95% CI) |
0.102 (-0.003, 0.208) |
-- |
-0.015 (-0.127, 0.096) |
-- |
| 총 천식 증상 점수 |
| 평균 변화 |
-1.06 |
-0.77 |
-0.95 |
-0.95 |
| 차이 (95% CI) |
-0.29 (-0.57, -0.01) |
-- |
0.01 (-0.28, 0.29) |
-- |
환자 수 (n)는 각 변수에 대한 자료가 수집된 환자 수에 따라 약간의 차이가 있다. 결과는 각 변수에 대해 최종 수집된 자료에 근거하여 제시되었다.
SIROCCO 및 CALIMA 임상시험에서, 베이스라인 혈중 호산구가 증가함에 따라 수치상 더 높은 악화율 감소가 관찰되었다. 분석 결과에서도 베이스라인 혈중 호산구 수가 증가함에 따라 더 높은 FEV1 개선이 나타났다.
④ 경구 코르티코스테로이드 용량 감량 시험 (OCS Dose Reduction Trials)
위약 대조 연구인 ZONDA와 공개 연구인 PONENTE는 경구 코르티코스테로이드 유지 용량 감소에 대한 이 약의 효과를 평가하였다.
ZONDA 임상시험에서는 일차 평가 변수는 천식 조절이 유지되는 선에서 제 24~28 주 동안의 최종 경구 코르티코스테로이드 용량의 베이스라인 대비 백분율 (%) 감소이다. 위약에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 천식 조절이 유지되는 선에서 경구 코르티코스테로이드 유지 일일 용량 감량이 더 크게 나타났다. 이 약을 투여 받은 48 명(66%)의 환자 및 위약을 투여 받은 28 명(37%)의 환자가 50% 이상의 경구 코르티코스테로이드 용량 감량에 도달하였다. 제 24~28 주의 평균 최종 용량이 5 mg/day 이하인 환자 비율은 이 약에서 59 %, 위약에서 33 % 이다 (교차비 2.74, 95% 신뢰구간: 1.41, 5.31). 동시에 이 약으로 치료 받은 환자에서 폐 기능 개선, 증상 감소, 구제 요법의 필요성에 의해 반영되는 천식 조절이 유지되었다. 최적화된 베이스라인 경구 코르티코스테로이드 용량이 12.5 mg/day 이하인 환자에 한하여 시험 기간 중 경구 코르티코스테로이드의 100% 감량 도달하였다. 이들 환자 중, 이 약을 투여 받은 환자의 52.4% (42명 중 22명), 위약을 투여 받은 환자의 19% (42명 중 8명)가 경구 코르테코스테로이드 용량 100% 감량에 도달하였다. ZONDA 임상시험 결과는 표 7에 요약되었다. 추가적으로, 이 약을 투여 받은 환자에서의 악화, 입원 및/또는 응급실 내원이 요구되는 악화에 있어 위약 대비 백분율 (%) 감소는 각각 70% (발생률 0.54 vs 1.83, 발생비 0.30, 95% 신뢰구간: 0.17, 0.53), 93% (발생률 0.02 vs 0.32, 발생비 0.07, 95% 신뢰구간: 0.01, 0.63) 이다.
표 7. OCS 용량 감량에 대한 이 약의 효과, ZONDA 임상시험
| |
이 약 N=73 |
위약 N=75 |
| 윌콕슨 순위합 검정 (일차 분석 방법) |
| 베이스라인 대비 경구 코르티코스테로이드 일일 용량 감소 중간값 % (95% CI) |
75 (60, 88) |
25 (0, 33) |
| 윌콕슨 순위합 검정값 (Wilcoxon rank sum test p-value) |
<0.001 |
-- |
| 비례 오즈 모델 (민감도 분석) |
| 28주 에서 베이스라인 대비 경구 코르티코스테로이드 감량 |
| ≥90% 감량 |
27 (37%) |
9 (12%) |
| ≥75% 감량 |
37 (51%) |
15 (20%) |
| ≥50% 감량 |
48 (66%) |
28 (37%) |
| >0% 감량 |
58 (79%) |
40 (53%) |
| 변화 없음 또는 경구 코르티코스테로이드 감량 없음 |
15 (21%) |
35 (47%) |
| 교차비 (95% CI) |
4.12 (2.22, 7.63) |
-- |
ZONDA 임상시험에서 폐 기능, 천식 증상 점수, ACQ-6, AQLQ(S)+12 도 평가되었으며, 그 결과는 SIROCCO 및 CALIMA 임상시험의 결과와 유사하였다.
PONENTE는 경구 코르티코스테로이드 의존성 중증 천식 성인 환자 (연구 시작 시 혈중 호산구 수치 ≥ 150 cells/μL 또는 연구 시작 시 혈중 호산구 수치가 < 150 cells/μL인 경우 지난 12개월 동안 ≥ 300 cells/μL) 598명을 등록했다. 1차 평가 변수는 천식 조절을 유지하면서 경구 코르티코스테로이드 투여를 중단한 환자의 비율과 천식 조절을 유지하고 부신 기능을 고려하면서 최종 경구 코르티코스테로이드 투여 용량이 5 mg/day 이하에 도달한 환자의 비율이었다. 경구 코르티코스테로이드 유지 요법을 중단한 환자의 비율은 62.9%였다. (천식 조절을 유지하고 부신 기능에 의해 제한되지 않으면서) 경구 코르티코스테로이드 투여 용량 5 mg/day 이하에 도달한 환자의 비율은 81.9%였다. 경구 코르티코스테로이드 감량에 대한 효과는 연구 시작 시 혈중 호산구 수치 (혈중 호산구 수치 < 150 cells/μL인 환자 포함)와 관계없이 유사했으며 추가적인 24~32주 기간 동안 유지되었다. PONENTE에서 연간 천식 악화율은 이전 임상시험들에서 보고된 것과 유사하였다.
⑤ 장기간 연장시험
이 약에서의 장기간 안전성 유효성을 평가하기 위하여 이중눈가림, 무작위배정, 평행군, 3 상, 56 주 장기간 연장시험 BORA 가 수행되었다. 이 약의 장기 안전성은 공개라벨 안전성 연장 시험 MELTEMI에서 평가되었다 (2. 약물이상반응 참조). SIROCCO, CALIMA 및 ZONDA 임상시험에 참여한 환자 중, 총 2,123 명의 성인 및 청소년 (12세 이상)이 BORA 임상시험에 참여하였다. BORA 에서는 선행 연구에서 수행된 두 가지 투여 요법에서의 연간 악화율, 폐 기능, ACQ-6, AQLQ(S)+12 및 OCS 감량 유지가 평가되었다.
권장 투여 요법에서, 위약-대조 선행 연구인 SIROCCO 및 CALIMA (고용량 ICS 치료를 받고 있으며, 혈중 호산구 수가 300 cells/μL 또는 그 이상인 환자)에서 관찰된 연간 악화율 감소는 다음 해에도 유지되었다 (표 8 참조). SIROCCO 및 CALIMA 선행연구에서 이 약을 투여 받은 환자 중 BORA 연장연구에 참여한 환자의 73% 에서 BORA 연구 진행 기간 동안에 악화가 관찰되지 않았다.
표 8. 투여기간 2년 동안의 악화율 (ITT population)a
| |
위약b (N=338) |
이 약 (N=318) |
| SIROCCO & CALIMA |
SIROCCO & CALIMA |
BORA |
SIROCCO, CALIMA & BORA |
| Rate |
1.23 |
0.65 |
0.48 |
0.56 |
a. 선행연구 SIROCCO 및 CALIMA 에서 고용량 ICS 치료를 받고 있으며, 혈중 호산구 수가 300 cells/μL 또는 그 이상인 BORA 연구에 참여한 환자.
b. SIROCCO 및 CALIMA 의 위약군 환자는 선행연구의 치료 종료 시점(SIROCCO 48주, CALIMA 56주)까지만 참여하였다
이와 마찬가지로, BORA 시험 전반에 걸쳐서 폐 기능, ACQ-6 및 AQLQ(S)+12 에서의 유지효과가 관찰되었다 (표 9 참조).
표 9. 폐기능에서의 베이스라인 변화, ACQ-6 및 AQLQ(S)+12 (ITT population)a
| |
SIROCCO & CALIMA 베이스라인b |
SIROCCO & CALIMA EOT c |
BORA EOT d |
| 기관지확장제 투여 전 FEV1 (L) |
| n |
318 |
305 |
290 |
| 평균 베이스라인 (SD) |
1.741 (0.621) |
- |
- |
| 베이스라인 변화 (SD)e |
- |
0.343 (0.507) |
0.404 (0.555) |
| ACQ-6 |
| n |
318 |
315 |
296 |
| 평균 베이스라인 (SD) |
2.74 (0.90) |
- |
- |
| 베이스라인 변화 (SD)e |
- |
-1.44 (1.13) |
-1.47 (1.05) |
| AQLQ(S)+12 |
| n |
307 |
306 |
287rhd |
| 평균 베이스라인 (SD) |
3.90 (0.99) |
- |
- |
| 베이스라인 변화 (SD)e |
- |
1.58 (1.23) |
1.61 (1.21) |
a. 고용량 ICS 치료를 받고 있으며, 혈중 베이스라인 호산구 수가 300 cells/μL 또는 그 이상 : 이 약 권장 투여 요법 시.
b. SIROCCO 및 CALIMA 베이스라인 통합 분석은 성인 및 청소년을 포함한다.
c. SIROCCO(48주) 및 CALIMA(56주) 치료 종료 시점(EOT) 에서의 통합분석
d. BORA 시험에서의 48주 치료 종료 시점 (모든 성인과 청소년 데이터 동시 수집 최종 시점)
e. SIROCCO 및 CALIMA 에서의 이 약 투여 전 베이스라인
SIROCCO 및 CALIMA 에서와 동일하게 혈중 베이스라인 호산구 수치가 300cells/μl 미만인 환자에서의 유효성이 BORA 시험에서 평가되었다.
ZONDA 시험에 참여한 환자의 연장시험 BORA를 통해 OCS 일일 용량 감소 유지 효과 또한 관찰되었다 (그림 3 참조).
그림 3. OCS 일일 용량 감소율 중간 값, ZONDA 및 BORA 시험a
a. 선행연구 ZONDA 에 참여한 환자 중 BORA 시험에 참여한 환자. BORA 에서 최소 8주 투여 진행한 환자는 56주 시험 종료 전에 두 번째 연장시험에 등록 가능.
MELTEMI는 BORA에서 최소 16주를 완료한 성인 환자를 등록한 공개라벨 안전성 연장 시험으로 설계되었다 (2. 약물이상반응 참조). 선행 시험에서 연구된 두 가지 투여 요법의 안전성이 이 약을 1회 이상 투여 받은 환자 446명에서 평가되었다. MELTEMI에서 연간 악화율 (0.47)은 SIROCCO, CALIMA(0.65) 및 BORA(0.48)에서 보고된 것과 비슷했다.
⑥ 소아 집단
12~17세 청소년에서 108명의 천식 환자가 제3상 임상시험에 등록되었다 (SIROCCO: n=53, CALIMA: n=55). 이 중 46 명은 위약을, 40 명은 이 약을 처음 3회는 매 4주 그 이후에는 매 8주 투여 받았으며, 22 명은 이 약을 매 4주 투여 받았다. 과거 12개월 이내에 경구/전신 코르티코스테로이드 치료가 요구되는 2회 이상의 천식 악화 이력, 경구 코르티코스테로이드 또는 기타 질병 조절제를 포함하거나 포함하지 않은 규칙적인 중간 용량 또는 고용량 ICS 및 LABA 치료에도 불구하고 베이스라인 시점의 폐기능 감소 [기관지 확장제 투여 전 FEV1 < 90%] 를 보인 환자들이 참여하였다. 이 임상시험에서 권장 투여 요법으로 이 약을 투여 받은 청소년 환자에서의 천식 악화율은 0.70 (n=40, 95% 신뢰구간 0.42, 1.18) 이고, 위약에서는 0.41 이다 (n=46, 95% 신뢰구간 0.23, 0.73) [발생비 1.70, 95% 신뢰구간: 0.78, 3.69]. 청소년에서의 이상사례는 제3상 임상시험 전체 집단에서의 이상사례와 대체로 유사하다. SIROCCO 및 CALIMA 선행 시험에서 12~17세의 청소년(n=86) 이 BORA 시험에 참여하였으며, 이 약의 투여를 108주까지 지속하였다. 안전성 및 유효성은 선행 시험 에서와 일관되게 나타났다.
다발혈관염을 동반한 호산구육아종증 (EGPA)
18세 이상의 EGPA 환자를 대상으로 한 52 주 기간의 무작위 배정, 이중 눈가림, 활성 대조, 비열등성 시험에서 이 약의 유효성과 안전성을 평가하였다. 면역억제요법 유무와 관계없이 7.5mg/day 이상 50mg/day 이하 용량의 프레드니솔론/ 프레드니손을 경구 투여받는 재발성 또는 불응성 질환의 병력이 있는 총 140명의 환자가 무작위로 배정되었다. 이 약 30mg을 매 4주 마다 피하투여하도록 하여 메폴리주맙 300mg과 비교 평가하였다. 경구 코르티코스테로이드 (OCS)의 용량은 연구자의 재량에 따라 감량 되었다.
해당 임상시험에 참여한 환자의 인구통계학 및 베이스라인 특성은 표 10과 같다.
표 10. EGPA 임상시험에서의 인구통계학 및 베이스라인 특성
| |
전체 환자수 (N=140) |
| 평균 나이 |
52.3 |
| 여성 (%) |
60 |
| 백인 (%) |
83 |
| 천식 유병 기간 중간값, 년 (표준편차) |
5.2 (5.64) |
| 지난 2년간 1회 이상 재발 이력 (%) |
79 |
| 불응성 질환 (%) |
60 |
| 경구용 코르티코스테로이드 기본요법a 용량 중간값, mg (범위) |
10 (5–40) |
| 면역억제요법 치료 b (%) |
36 |
| ANCA(항-호중구 세포질 항체) 양성c (%) |
29 |
a. 프레드니손 혹은 프레드니솔론 및 이와 동등한 약제.
b. 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀산.
c. 기존에 ANCA(Anti-neutrophil cytoplasmic antibody) 양성으로 확인되었거나 스크리닝 중 확인.
➀ 관해
1차 평가변수는 36주차와 48주차에 버밍엄 혈관염 활성 점수 (BVAS; Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 (활성 혈관염 없음)이고 프레드니솔론/프레드니손 용량 ≤4 mg/day로 정의되는 관해 상태의 환자 비율이었다. 표 11에 나타난 바와 같이, 이 약은 1차 평가변수에서 메폴리주맙 대비 비열등성을 입증하였다. 관해의 누적 기간 및 구성요건에 대한 결과는 표 11과 같다.
표 11. EGPA 관해 및 관해 구성요건에 대한 결과
| |
관해 (OCS≤4 mg/day +BVAS=0) |
OCS≤4 mg/day |
BVAS=0 |
| 이 약a N=70 |
메폴리주맙b N=70 |
이 약a N=70 |
메폴리주맙b N=70 |
이 약a N=70 |
메폴리주맙b N=70 |
| 36주 및 48주에 관해를 달성한 환자 |
| 환자수, n (%)c |
40 (58) |
40 (57) |
42 (61) |
41 (58) |
58 (83) |
59 (84) |
| 관해율 차, (%)c (95% CI) |
1.21 (-14.11, 16.53) |
-- -- |
2.64 (-12.67, 17.95) |
-- -- |
-1.17 (-13.27, 10.94) |
-- -- |
| 52주 이후의 누적 기간, n (%) |
| 0 주d 0주 초과~12주 미만 12주 이상~24주 미만 24주 이상~36주 미만 36주 이상 |
9 (13) 13 (19) 8 (11) 20 (29) 20 (29) |
15 (21) 10 (14) 8 (11) 19 (27) 18 (26) |
9 (13) 11 (16) 9 (13) 19 (27) 22 (31) |
12 (17) 12 (17) 8 (11) 18 (26) 20 (29) |
0 0 2 (3) 6 (9) 62 (89) |
0 2 (3) 2 (3) 7 (10) 59 (84) |
| 교차비e (95% CI) |
1.32 (0.72, 2.40) |
-- -- |
1.27 (0.70, 2.31) |
-- -- |
1.50 (0.54, 4.15) |
-- -- |
N=분석 대상 환자수.
a. 매 4주마다 이 약 30mg 투여.
b. 매 4주마다 메폴리주맙 300mg 투여.
c. 모델에서 조정된 백분율.
d. 해당 시점에서는 관해를 달성하지 못함.
e. 교차비 >1일 경우 이 약이 선호됨.
치료 첫 24주 이내에 관해를 달성하고 52주차까지 관해 상태를 유지하는 환자의 비율은 이 약의 경우 42%, 메폴리주맙의 경우 37%였다 (반응자 비율 차: 5.54%, 95% 신뢰구간: -9.30, 20.37).
관해의 정의를 BVAS=0이고 프레드니솔론/프레드니손 용량 ≤7.5mg/day로 대체하였을 때는 해당 평가변수에 대해 각 군간 일관된 효능이 관찰되었다.
환자들은 사전 정의된 인구학적통계 및 베이스라인 특성 하위군 전반에서도 관해와 관련된 1차 평가변수를 만족하였다.
➁ 재발
첫 번째 재발 (혈관염, 천식, 코르티코스테로이드 용량 증가, 면역억제 요법 또는 입원이 필요한 부비동 증상과 관련된 악화로 정의됨)까지의 시간에 대한 위험비는 0.98 (95% 신뢰구간: 0.53, 1.82)이었다. 재발은 이 약 투여 환자의 30%, 메폴리주맙 투여 환자의 30%에서 관찰되었다. 연간 재발률은 이 약 투여 환자의 경우 0.50, 메폴리주맙 투여 환자의 경우 0.49였다 (발생률 비 1.03, 95% 신뢰구간: 0.56, 1.90). 재발 유형은 이 약 또는 메폴리주맙 투여 환자에서 일관되게 나타났다.
➂ 경구용 코르티코스테로이드 감량
48 ~ 52주차에 사용된 일일 평균 경구용 코르티코스테로이드 (OCS) 용량은 표 12에 제시되어 있다. OCS 용량의 100% 감소는 이 약 투여 환자의 41%, 메폴리주맙 투여 환자의 26%에서 관찰되었다 (발생률 비 15.69%, 95% 신뢰구간: 0.67, 30.71). 50% 이상의 감소는 이 약 투여 환자의 85%, 메폴리주맙 투여 환자의 74%에서 관찰되었다 (발생률 비 10.79%, 95% 신뢰구간: 2.25, 23.83).
표 12. 48주 ~ 52주차에 사용된 일일 평균 경구용 코르티코스테로이드
| |
환자수 (%) |
| 이 약a (N=70) |
메폴리주맙b (N=70) |
| 0 mg 0 mg 초과 4.0 mg 이하 4.0 mg 초과 7.5 mg 이하 7.5 mg 초과 |
29 (41) 19 (27) 15 (21) 7 (10) |
19 (27) 30 (43) 13 (19) 8 (11) |
| 교차비c (95% CI) |
1.38 (0.75, 2.54) |
-- |
N= 분석 대상 환자수.
a. 매 4주마다 이 약 30mg 투여.
b. 매 4주마다 메폴리주맙 300mg 투여.
c. 교차비 >1일 경우 이 약이 선호됨.
➃ 천식 조절 설문 (ACQ-6; Asthma Control Questionnaire-6)
48 ~ 52주 동안 ACQ-6 반응자 (베이스라인과 비교하여 점수가 0.5 이상 감소한 것으로 정의됨)의 비율은 이 약 투여 환자의 경우 42%, 메폴리주맙 투여 환자의 경우 48%였다 (차이 -6.16%, 95% CI: -18.52, 6.21).
5) 비임상시험
원숭이를 대상으로 한 안전성 약리 시험 또는 반복 투여 독성 시험의 전임상시험 자료에 근거하였을 때 인체에 대한 특별한 유해성은 나타나지 않았다. 사이노몰거스 원숭이에 대한 정맥 내 투여 및 피하 주사 투여는 말초 혈액 및 골수 중 호산구 수의 감소와 관련이 있었으나 독성학적 소견은 나타나지 않았다.
① 발암성 및 변이원성: 벤라리주맙은 단클론 항체로, 유전 독성 시험 또는 발암성 시험은 수행되지 않았다. 동물모델을 사용한 문헌 보고에서는, IL-5 와 호산구가 종양이 발생하는 곳의 초기 염증 반응의 한 부분이며, 이것이 종양 거부 반응을 촉진시킬 수 있음을 제시한 바 있다. 그러나, 다른 문헌에서는 호산구의 종양 침투가 종양 성장을 촉진할 수 있다고 보고하였다. 벤라리주맙과 같이 IL-5Rα에 결합하는 항체에 의한 인간에서의 악성 종양 위험성은 알 수 없다.
② 생식 독성: 임신한 사이노몰거스 원숭이에서의 출생 전후 발생 시험에서 벤라리주맙과 관련된 모체, 배태자 또는 출생 후 영향은 관찰되지 않았다. 사이노몰거스 원숭이에서 수컷 및 암컷 수태능에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
③ 중대한 감염 : 호산구 감소와 중대한 감염의 상관관계는 확립되지 않았다. 벤라리주맙의 비임상 독성 시험에서, 9개월 또는 그 이상의 기간 동안 호산구 감소를 보인 동물에서 중대한 감염의 임상적 증상은 관찰되지 않았다.
전문/일반
