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엠파벨리주(페그세타코플란) Empaveli Inj.
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전문의약품 | 급여 | 희귀의약품 | 분업예외의약품(45)  | 신약
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수입의약품 |
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| 항목 |
내용 |
청구코드(KD코드)
비급여점검코드
상한금액 |
652105961
[보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회]
\3,408,625 원/20mL/병(2024.11.01)(최신약가)
[상병코드조회]
[질병코드집 다운로드]
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| 빠른조회 |
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| 제품성상 |
무색~연한 노란색의 투명한 액이 무색투명한 유리 바이알에 든 주사제
[제형정보 확인]
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| 포장·유통단위 |
1 바이알/상자((20밀리리터/바이알)), 8 바이알/상자
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| 포장·코드단위 |
| 약품규격 |
단위 |
대표코드 |
표준코드 |
비고 |
| 54밀리그램 |
1 바이알 |
8806521059600 |
8806521059617 |
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| 주성분코드 |
736901BIJ
[동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
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| 대표코드 |
8806521059600 |
| 보관방법 |
밀봉용기, 2~8℃보관
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| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
성인의 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria)의 치료
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| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
이 약은 피하 투여하며, 의료진이 투여하거나, 적절한 투약 교육을 받은 보호자 및 환자가 투여할 수 있다.
혈액학적 장애가 있는 환자 치료 경험이 있는 의료진의 감독 하에 약물 투여를 시작해야 한다. 경험 있는 의료기관에서 치료를 잘 견딘 환자는 담당 의사의 평가 결과에 따라 자가 투여 및 가정에서의 투여를 고려할 수 있다.
심각한 감염에 대한 위험을 줄이기 위하여 이 약으로 치료를 받기 전에 백신 접종을 해야 한다.(사용상의 주의사항 1. 경고 항 참고)
- 백신 접종 이력이 알려진 환자: 환자가 이 약의 투여를 시작하기 전 2년 이내에 폐렴구균, 수막구균 A, C, W, Y, B형, B형 헤모필루스 인플루엔자(Hib)를 포함한 피낭성 세균에 대한 백신을 접종받았는지 확인해야 한다.
- 백신 접종 이력이 알려지지 않은 환자: 이 약을 처음 투여하기 최소 2주 전에 필수 백신을 접종해야 한다.
- 이 약으로 즉각적인 치료가 필요한 경우, 가능한 한 빨리 필요한 백신을 투여하고 환자에게 2주간의 예방적 항생요법을 제공한다.
<권장 용법용량>
이 약은 최대 20 mL까지 사용 가능한 이 약 전용 또는 피하 주사용 주사기 주입 펌프 시스템을 사용하여 1,080 mg을 피하로 주 2회(1일차와 4일차) 투여한다.
처음 4주 동안 갑작스러운 약물 중단으로 인한 용혈의 위험을 최소화하기 위해 환자가 투약 중인 C5 억제제 치료 용량에 추가하여 이 약 1,080 mg을 주 2회 피하 투여한다. 4주 이후, 환자는 이 약을 단독 투여하기 전에 C5 억제제 투여를 중단해야 한다.
<용량 조절>
환자의 젖산탈수소효소(LDH, Lactate Dehydrogenase) 수치가 정상치 상한의 2배 이상인 경우 투여요법을 3일마다(즉, 1일차, 4일차, 7일차, 10일차, 13일차 등) 1,080 mg으로 변경할 수 있다. 용량 증량 시, 최소 4주 동안 매주 2회 젖산탈수소효소(LDH) 수치를 모니터링해야 한다.
<투여 누락>
투여가 누락된 경우 가능한 한 빨리 투여해야 하며, 그 후 정기적인 투여 일정을 재개한다.
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| 경고 |
피낭성 세균(Encapsulated bacteria)에 의한 중대한 감염
이 약의 투여 환자는 폐렴구균, 수막구균 및 헤모필루스 인플루엔자를 포함하는 피낭성 세균에 의해 유발되는 심각한 감염에 취약해질 수 있다. 모든 환자는 감염 위험을 낮추기 위하여 이 약 투여 최소 2주 전에 국내 최신 예방접종 지침에 따라 피낭성 세균에 대한 백신을 접종해야 한다. 다만, 발작성 야간 혈색소뇨증 치료 지연에 따른 위험이 피낭성 세균감염에 대한 위험보다 큰 경우는 예외로 할 수 있다.
1) 백신 접종 이력이 알려진 환자
백신 접종 이력이 알려진 환자의 경우, 이 약을 투여받기 전 2년 이내에 환자가 폐렴구균, 수막구균 A, C, W, Y, B형 및 B형 헤모필루스 인플루엔자를 포함한 피낭성 세균에 대한 백신 접종을 받았는지 확인해야 한다.
2) 백신 접종 이력이 알려지지 않은 환자
백신 접종 이력이 알려지지 않은 환자는 이 약을 처음 투여하기 최소 2주 전에 필수 백신을 접종해야 한다. 이 약으로 즉시 치료가 필요한 환자는 가능한 한 빨리 필요한 백신을 접종하고, 접종 후 2주까지 적절한 항생제로 치료받아야 한다.
3) 중대한 감염에 대한 환자 모니터링
백신 접종은 중대한 감염을 예방하기에 충분하지 않을 수 있다. 적절한 항생제 사용에 대한 공식 지침을 고려해야 한다. 폐렴구균, 수막구균 및 헤모필루스 인플루엔자를 포함한 피낭성 세균에 의한 감염의 초기 징후나 증상이 나타나는지 면밀히 관찰하고, 감염이 의심되면 즉시 검사를 실시하고 필요한 경우 적절한 항생제로 치료해야 한다. 환자는 이러한 징후와 증상 및 즉시 치료를 받는 절차에 대해 안내 받아야 하며, 담당 의사는 반드시 환자와 이 약 치료의 유익성과 위험성을 상의하여야 한다.
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| 금기 |
1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응이 있는 환자
2) 과당 불내성 환자(소르비톨을 함유하고 있음)
3) 폐렴구균, 수막구균 및 헤모필루스 인플루엔자를 포함한 피낭성 세균으로 인한 중대한 감염이 치료되지 않은 환자
4) 폐렴구균, 수막구균, 헤모필루스 인플루엔자 백신을 현재 접종하지 않은 환자 또는 접종 후 2주까지 적절한 예방적 항생 요법으로 치료를 받지 않은 환자
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| 이상반응 |
다음과 같은 임상적으로 유의한 이상반응은 다른 항에서 자세히 기술하고 있다.
- 피낭성 세균에 의한 중대한 감염 (사용상의 주의사항 1. 경고항 참고)
- 주입 관련 반응 (사용상의 주의사항 4. 일반적 주의항의 4) 과민증 참고)
1) 보체 억제제 투여 경험이 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 성인 환자에 대한 연구 (APL2-302 시험)
16주 동안 이 약(n=41) 또는 에쿨리주맙(n=39)을 투여받은 발작성 야간 혈색소뇨증 성인 환자 80명이 포함되었다. 중대한 이상반응이 이 약을 투여받은 발작성 야간 혈색소뇨증 환자 7명(17%)에서 보고되었으며, 가장 흔하게 발생한 중대한 이상반응은 감염(5%)이었다. 이 약에 대한 가장 흔한 이상반응(≥10%)은 주사 부위 반응, 감염, 설사, 복통, 기도 감염, 바이러스 감염 및 피로였다.
표 1은 APL2-302시험에서 이 약을 투여받은 환자의 5% 이상에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 1. APL2-302 시험에서 이 약을 투여받은 환자의 5% 이상에서 보고된 이상반응
| 이상반응 |
이 약(N=41) n(%) |
대조군(에쿨리주맙, N=39) n(%) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
|
|
| 주사 부위 반응a |
16 (39) |
2 (5) |
| 피로b |
5 (12) |
9 (23) |
| 흉통c |
3 (7) |
1 (3) |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
| 감염d |
12 (29) |
10 (26) |
| 기도 감염e |
6 (15) |
5 (13) |
| 바이러스 감염f |
5 (12) |
3 (8) |
| 각종 위장관 장애 |
|
|
| 설사 |
9 (22) |
1 (3) |
| 복통g |
8 (20) |
4 (10) |
| 근골격 장애 |
|
|
| 등허리 통증h |
3 (7) |
4 (10) |
| 각종 신경계 장애 |
|
|
| 두통 |
3 (7) |
9 (23) |
| 각종 혈관 장애 |
|
|
| 전신성 고혈압i |
3 (7) |
1 (3) |
| <집합 용어에 포함된 이상반응> a 주사 부위 홍반, 주사 부위 반응, 주사 부위 종창, 주사 부위 경화, 주사 부위 타박상, 주사 부위 통증, 주사 부위 소양증, 백신 접종 부위 반응, 투여 부위 종창, 주사 부위 출혈, 주사 부위 부종, 주사 부위 온감, 투여 부위 통증, 적용 부위 통증, 주사 부위 종괴, 주사 부위 발진, 백신 접종 부위 통증 b 무력증, 기면, 피로 c 흉부 불편감, 비-심장성 흉통, 근골격성 흉부 통증, 흉통 d 구강 헤르페스, 세균 감염, 진균 감염, 위장 감염, 위장 바이러스 감염, 인플루엔자 유사 질병, 비인두염, 치아 치수염, 비염, 편도염, 세균성 편도염, 외음질 진균 감염, 맥립종, 패혈증, 종기, 외이도염, 바이러스 기도 감염, 위장염, 상기도 감염, 기관지염, 귀 감염, 기도 감염, 리노바이러스 감염, 부비동염, 요로 감염 e 인플루엔자 유사 질병, 비인두염, 비염, 편도염, 바이러스 상기도 감염, 상기도 감염, 기도 감염, 부비동염 f 구강 헤르페스, 위장 바이러스 감염, 바이러스 상기도 감염, 리노바이러스 감염 g 상복부 통증, 복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 복부 압통 및 상복부의 불편감 h 등허리통증, 좌골 신경통 i 고혈압 |
5% 미만의 환자에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응은 장허혈, 담도 패혈증, 과민성 폐염증이었다.
공개 라벨 연장 기간 동안 77명의 환자가 임상시험 참여를 계속했으며, 최대 48주 동안 이 약 권장 용량을 단독요법으로 투여했다. 중대한 이상반응은 18명의 환자(23%)에서 보고되었다. 표 1의 무작위 대조 기간과 비교하여 공개 라벨 기간 동안 5% 이상의 환자에서 보고된 추가 이상반응은 기침(12%), 관절통(8%), 구인두 통증(8%), 발열(8%), 사지 통증(7%), 혈소판 감소증(7%), 복부 팽창(5%), 급성 신 손상(5%), 불안(5%) 및 근육통(5%)이었다. 코로나19 감염으로 환자 1명(1%)이 사망했다.
특정 약물 이상반응으로 주사/주입 부위 반응(예: 홍반, 종창, 경화, 소양증 및 통증)이 APL2-302시험 동안 보고되었으며 경증 또는 중등증 수준이었다. 설사가 48주 동안 17건 보고되었으며, 15명은 경증, 2명은 중등증이었다.
2) 보체 억제제 미경험 발작성 야간 혈색소뇨증 성인 환자에 대한 연구(APL2-308 시험)
APL2-308 시험에서는 보체 억제제 투여 경험이 없는 발작성 야간 혈색소뇨증 성인 환자가 이 약(n=46) 또는 대조군(보체 억제제를 제외한 표준치료, n=18)에 노출되었다.[15. 전문가를 위한 정보 참고] 이 약을 투여받은 환자 1명(2%)이 패혈성 쇼크로 사망했으며, 6명(13%)의 환자에서 중대한 이상반응이 보고되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 가장 흔한 이상반응(≥10%)은 주사 부위 반응, 감염, 바이러스 감염, 사지 통증, 저칼륨혈증, 관절통, 현기증, 복통, 발진 및 두통이었다.
표 2는 APL2 308시험에서 이 약을 투여받은 환자의 5% 이상에서 발생한 이상반응을 요약하였다.
표 2. APL2-308 시험에서 이 약을 투여받은 환자의 5% 이상에서 보고된 이상반응
| 이상반응 |
이 약 (N=46) n (%) 노출 보정 비율 (100 환자-년 당) |
대조군* (N=18) n (%) 노출 보정 비율 (100 환자-년 당) |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
| 주사 부위 반응a |
12 (26) 42 |
0 0 |
| 발열 |
4(9) 14 |
0 0 |
| 말초 부종b |
3 (7) 11 |
0 0 |
| 감염 및 기생충 감염 |
|
|
| 감염c |
9 (20) 32 |
4 (22) 74 |
| 바이러스 감염d |
6 (13) 21 |
2 (11) 37 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
|
| 사지 통증 |
6 (13) 21 |
0 0 |
| 관절통 |
5 (11) 18 |
0 0 |
| 근골격 통증 |
3 (7) 11 |
0 0 |
| 대사 및 영양 장애 |
|
|
| 저칼륨혈증 |
6 (13) 21 |
2 (11) 37 |
| 각종 신경계 장애 |
|
|
| 어지러움 |
5 (11) 18 |
0 0 |
| 두통e |
5 (11) 18 |
0 0 |
| 졸림 |
3 (7) 11 |
0 0 |
| 각종 위장관 장애 |
|
|
| 복통f |
5 (11) 18 |
1 (6) 18 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
|
| 발진g |
5(11) 18 |
0 0 |
| 반상 출혈 |
3 (7) 11 |
0 0 |
| 홍반 |
3 (7) 11 |
0 0 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
|
|
| 혈소판 감소증 |
3 (7) 11 |
1 (6) 18 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
|
|
| 기침h |
4 (9) 14 |
0 0 |
| 비출혈 |
3 (7) 11 |
0 0 |
| 임상 검사 |
|
|
| 혈중 크레아티닌 증가 |
3 (7) 11 |
0 0 |
| *대조군= 표준치료 (보체 억제제 제외) 이 약 (N=46) 그룹에는 이 약으로 무작위 배정된 환자(N=35)와 대조군으로 무작위 배정되어 이 약 투여군으로 넘어간 환자(N=11)를 포함하여 연구 기간 중 언제든지 이 약을 투여받은 환자가 포함된다. <집합용어에 포함된 이상반응> a 주사 부위 타박상, 주사 부위 출혈, 주사 부위 종창, 적용 부위 반응, 주입 부위 소양증, 주사 부위 홍반, 주사 부위 발진, 천자 부위 반응 b 말초 종창, 말초 부종 c 농포성 여드름, 항문 농양, 연조직염, 위장염, 헬리코박터 위염, 맥립종, 비인두염, 식도 칸디다증, 인두염, 패혈성 쇼크, 결핵, 상기도 감염, 장구균성 요로 감염, 질 감염, 사람 폐포자충 폐렴, 폐결핵, 요로 감염 d 바이러스 감염, COVID-19, COVID-19 폐렴, 코로나바이러스 시험 양성, 헤르페스 바이러스, 인플루엔자 e 두통, 편두통 f 복통, 상복부 통증 g 발진, 반상-구진 발진, 피부염 h 기침, 알레르기성 기침 |
|
| 일반적 주의 |
1) 발작성 야간 혈색소뇨증 실험실 모니터링
이 약을 투여받는 발작성 야간 혈색소뇨증 환자는 젖산탈수소효소(LDH) 수치 측정을 포함하여 용혈의 징후 및 증상에 대해 정기적으로 모니터링을 받아야 하며, 투여 일정 조정을 통한 용량 조절이 필요할 수 있다.
2) 이 약 중단 후 발작성 야간 혈색소뇨증 징후 모니터링
발작성 야간 혈색소뇨증 환자가 이 약을 중단하는 경우, 환자는 중대한 혈관 내 용혈의 징후 및 증상에 대해 면밀히 모니터링 되어야 한다. 혈관 내 용혈은 발작성 야간 혈색소뇨증 클론 크기 또는 헤모글로빈(Hb, Hemoglobin)의 급격한 감소가 동반된 젖산탈수소효소(LDH) 수치 감소나 피로, 헤모글로빈뇨증, 복통, 숨가쁨(호흡곤란), 주요 혈관 이상반응(혈전증 포함), 연하곤란 또는 발기 부전과 같은 증상으로 확인된다. 이 약의 중단이 필요한 경우, 발작성 야간 혈색소뇨증을 치료하지 않으면 생명을 위협하므로 대체 요법을 고려해야 한다. 또한 투여를 서서히 중단하는 것을 고려해야 하며 중대한 용혈 및 이상반응을 감지하기 위해 최종 투약 후 최소 8주간 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
3) 면역원성 결과
이 약에 대한 항약물 항체 반응과 약동학, 약력학, 안전성 또는 유효성에 대한 항약물 항체의 영향을 설명하기 위한 정보가 충분하지 않다.
4) 과민증
과민반응이 보고되었다. 중증 과민반응(아나필락시스 포함)이 발생하는 경우, 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 시작해야 한다.
5) 주사 부위 반응
이 약을 피하 투여 시 주사 부위 반응이 보고되었다. 환자는 주사법에 대해 적절한 교육을 받아야 한다.
6) Polyethylene glycol (PEG) 축적
이 약은 페길화된 의약품이다. 신장, 뇌의 맥락막 신경총 및 기타 기관에서 PEG 축적의 잠재적인 장기적 영향은 알려져 있지 않다. 신장 기능에 대한 정기적인 실험실 검사가 권장된다. |
| 상호작용 |
약물상호작용에 대한 연구는 수행된 바 없다. In-vitro 데이터에 따르면 이 약은 약물 상호 작용의 가능성이 낮다. |
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
1) 가임 여성
가임 여성은 이 약의 투여 기간과 마지막 투여 후 최소 8주 동안 효과적인 피임법을 사용하여 임신을 예방하는 것이 권장된다. 임신을 계획 중인 여성의 경우, 위해성 및 유익성 평가 결과에 따라 이 약의 사용을 고려할 수 있다.
2) 임부
이 약의 임부 투여에 관한 자료는 없거나 제한적이며 동물시험 시 생식독성이 확인되었음에 따라, 임부 투여는 권장되지 않는다(생식독성 참조).
3) 수태능
이 약이 사람 및 동물의 수태능에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 토끼와 원숭이를 대상으로 한 독성시험에서 수컷 또는 암컷 생식 기관에 조직학적 이상 소견은 없었다.
|
| 수유부에 대한 투여 |
이 약이 사람의 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않다. 모유 수유에 의한 영아의 위험성이 불명확함에 따라, 이 약 치료 중에는 모유 수유를 중단하는 것이 권장된다.
비임상시험 정보
원숭이 모유에서 이 약이 미량(1%미만) 확인되었으나 약리학적으로 유의하지 않은 농도임에 따라 임상적인 영향은 최소로 간주된다. |
| 소아에 대한 투여 |
만 18세 미만의 소아 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. |
| 고령자에 대한 투여 |
임상 시험에서 연령에 따른 명백한 차이는 관찰되지 않았지만, 이것으로 만 65세 이상의 고령자가 만 65세 미만의 환자와 다른 임상 양상을 보이는지 확인하기에는 환자 수가 충분치 않다. 고령자에게 이 약을 투여할 때 특별한 주의가 필요하다는 증거는 없다. |
| 신장애 환자에 대한 투여 |
신장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 따라서 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 혈액 투석이 필요한 말기신부전 환자에서 이 약 1,080 mg을 주 2회 투약하여 진행한 임상 데이터는 없다. |
| 간장애 환자에 대한 투여 |
간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 그러나 간장애가 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상되므로 용량 조절은 권장되지 않는다. |
| 적용상의 주의 |
이 약은 이 약 전용 또는 피하 주사용 주사기 주입 펌프 시스템 사용하여 피하로 투여되어야 한다.
이 약의 자가 투여를 시작할 때 환자는 자격을 갖춘 의료진으로부터 피하 주입 방법, 주사기 주입 펌프 시스템 사용법, 치료 기록의 보관에 대해 교육받고, 이상반응이 발생할 경우, 의료진과 즉시 상담하여야 한다.
이 약의 투여 부위는 복부, 허벅지, 엉덩이, 팔 윗부분 중에 선택하고, 주사 부위는 서로 최소 3 인치(7.5 cm) 떨어져 있어야 한다. 투여 시마다 주사 부위를 바꾸어야 한다. 연약하거나 멍이 들었거나 붉거나 딱딱한 피부 부위, 문신, 흉터 또는 튼 살에 투여해서는 안 된다.
일반적인 주사 시간은 약 30분(두 부위에 주입하는 경우) 또는 약 60분(한 부위에 주입하는 경우)이다. 주사기에 이 약을 넣은 후 즉시 투여를 시작해야 한다. 주사기를 준비한 후 2시간 이내에 투여를 완료해야 한다. |
| 과량투여 및 처치 |
임상 시험 중 과량투여에 대한 사례는 보고되지 않았다. |
임상검사치에의한
영향 |
혈액 응고 검사시 응고 패널의 실리카 시약과 이 약 사이에 간섭이 발생하여 활성화 부분트롬보플라스틴시간(aPTT)이 인위적으로 연장될 수 있다. 따라서 응고 패널에 실리카 시약을 사용하는 것은 피해야 한다. |
| 보관 및 취급상의 주의 |
1) 2℃~8℃의 냉장 상태로 보관한다. 차광을 위해 이 약을 기존 포장 안에 그대로 보관한다.
2) 이 약은 일회용 바이알에 바로 사용할 수 있는 용액(ready-to-use solution)으로 제공된다. 이 약은 투명하고 무색 내지 약간 황색을 띤 수용액이다. 액체가 탁해 보이거나 입자가 포함되어 있거나 진한 노란색인 경우에는 사용하지 않는다.
3) 사용하기 전에 항상 약 30분 동안 바이알을 실온에 둔다.
4) 바이알에서 보호 플립 캡을 제거하여 바이알의 회색 고무마개 중앙 부분을 노출시킨다. 새 알코올 천으로 마개를 닦아내고 마개가 마를 때까지 기다린다. 보호 플립 캡이 없거나 손상된 경우에는 사용하지 않는다.
5) 부분적으로 사용한 바이알과 일회용 물품은 적절한 절차에 따라 폐기한다. |
| 기타 |
이 약의 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향은 없거나 무시할 만한 것으로 나타났다.
전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용 기전
이 약의 유효 성분인 페그세타코플란은 선형 PEG 분자의 말단에 공유 결합된 두 개의 동일한 펜타데카펩티드(pentadecapeptide)로 구성된 대칭 분자다. 이 약의 분자량은 약 43.5 킬로달톤(kDa)이다. 이 펩티드 성분은 보체 C3에 결합하고 보체 연쇄반응을 광범위하게 억제한다. 40 kDa PEG 성분은 완제의약품 투여 후 체내에서 용해도를 개선하고 잔류시간을 더 연장시킨다.
이 약은 보체 단백질 C3 및 C3b에 고친화도로 결합하여 C3의 절단 및 보체 활성화의 하류(downstream) 단계를 조절한다. 발작성 야간 혈색소뇨증에서 혈관 외 용혈(EVH, Extra-Vascular Haemolysis)은 C3b 옵소닌화에 의해 촉진되는 반면, 혈관 내 용혈(IVH, Intra-Vascular Haemolysis)은 하류(downstream) 막 공격 복합체(MAC, Membrane Attack Complex)에 의해 매개된다. 이 약은 C3b 및 MAC 형성 과정에 모두 작용하여 EVH 및 IVH로 이어지는 메커니즘을 제어함으로써 보체 연쇄반응을 광범위하게 조절하여 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 보체 매개 용혈 활성을 지속적으로 감소시킨다.
(2) 약력학적 효과
APL2-302 시험에서 평균 C3 농도는 이 약 투여 군의 경우 베이스라인 0.94 g/L에서 16주차 3.83 g/L로 증가했으며, 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 평균 C3 농도는 베이스라인 0.95 g/L에서 26주차 3.56 g/L로 증가했다.
APL2-302 시험에서 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 비율은 베이스라인 66.80%에서 16주차 93.85%로 증가했으며 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 42.4%에서 26주차 90.0%로 증가했다.
APL2-302 시험에서 C3 침착이 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 17.73%에서 16주차 0.20%로 감소했으며 48주차까지 유지되었다. APL2-308 시험에서 C3 침착이 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 유형 II + III 적혈구의 평균 백분율은 베이스라인 2.85%에서 26주차 0.09%로 감소했다.
발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 이 약은 헤모글로빈 수치를 개선시키고, 절대 망상적혈구 수(ARC) 및 젖산탈수소효소(LDH) 수치를 감소시켰다.
(3) 심장 전기생리학
이 약의 권장 용량에서 임상적으로 유의한 QTc 간격의 증가(20 msec 이상 증가)는 관찰되지 않았다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
이 약은 피하 투여되어 전신 순환계로 점진적으로 흡수되며 건강한 지원자에서 단회 피하 투여 후 Tmax 중앙값은 108~144시간(4.5~6.0일)이었다. 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 주 2회 1,080 mg을 투여한 후 항정 상태 혈청 농도는 첫 번째 투여 후 약 4~6주 후에 달성되었다. 보체 억제제 경험 환자(연구 APL2-302)에서 기하 평균(CV%) 항정 상태 혈청 농도는 16주 동안 치료받은 환자에서 655(18.6%) ~ 706(15.1%) ug/mL이었다. 48주차까지 이 약을 계속 투여받은 환자(n=22)의 항정 상태 농도는 623 ug/mL(39.7%)로 48주차까지 이 약의 치료 농도가 지속 가능함을 보여준다. 보체 억제제 미경험 환자(연구 APL2-308) 26주차에 기하 평균(CV%) 항정 상태 혈청 농도는 주 2회 투여 시 744 ug/mL(25.5%)였다. 이 약의 피하 용량의 생체이용률은 집단 PK 분석에 근거하여 76%로 추정된다.
(2) 분포
이 약의 중심 분포용적의 평균(CV%)은 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서 약 3.98L(32%)이다.
(3) 대사
페길화 펩티드 구조를 기반으로 하는 이 약의 분해는 이화작용을 통해 작은 펩티드, 아미노산 및 PEG로 분해될 것으로 예상된다.
(4) 배설
필리핀 원숭이에서 실시된 방사선 표지 시험 결과, 이 약의 주요 제거 경로는 소변 배설이었다.
이 약의 다회 피하 투여시, 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에서의 추정 평균(CV%) 청소율(CL)은 0.015 L/시간(30%)이고 유효 소실 반감기(T1/2)의 중앙값은 8.6일이다.
(5) 특수 집단
집단-PK 분석 결과, 연령, 성별, 인종이 이 약의 약동학에 대한 영향은 확인되지 않았으나 데이터가 제한적이므로 결정적인 것으로 간주되지 않는다.
기준 체중인 70kg 환자와 비교할 때 항정 상태 평균 농도는 체중이 50kg인 환자에서 약 20% 더 높을 것으로 예측된다. 체중이 40kg인 환자는 평균 농도가 약 45% 더 높을 것으로 예측되었으나, 체중이 50kg 미만인 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일에 대한 데이터는 제한적이다.
① 고령자
임상시험 시 연령에 따른 유의한 차이는 확인되지 않았으나, 연령에 따른 영향을 결론짓기에는 만 65세 이상 고령자의 수가 제한적이었다.
② 신장애
크레아틴 청소율이 30mL/분 미만으로 정의되는 중증 신장애 환자 8명(20mL/분 미만인 환자 4명)을 대상으로 한 시험에서 신장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 혈액 투석이 필요한 말기신부전 환자에서 이 약 1,080mg을 주 2회 투약하여 진행한 임상 데이터는 없다.
③ 간장애
이 약의 약동학에 대한 간장애의 영향을 판단하기 위한 연구는 수행되지 않았다. 생체 내 변환은 주로 이화 작용을 통해 이루어지므로 간장애는 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
3) 임상시험 정보
발작성 야간 혈색소뇨증 환자를 대상으로 한 이 약의 유효성 및 안전성은 2건의 공개 라벨, 무작위 대조 임상 3상 시험(APL2-302 시험 및 APL2-308시험)에서 평가되었다. 시험을 완료한 모든 환자는 별도의 장기 연장 시험에 등록할 수 있었다.
두 시험 모두에서 환자들은 이 약을 사용한 치료 제1일 이전 2년 이내 또는 치료를 시작한 후 2주 이내에 폐렴구균, 수막구균 A, C, W, Y, B형 및 B형 헤모필루스 인플루엔자에 대한 백신 접종을 받았다. 제1일 이후 백신 접종을 받은 환자는 백신 접종 후 2주까지 적절한 항생제로 예방적 치료를 받았다. 또한 예방적 항생제 치료는 보체 억제제 치료를 받고 있는 발작성 야간 혈색소뇨증 환자에 대한 현지 치료 지침에 따라 시험자의 판단에 의해 시행되었다.
이 약의 용량은 매주 2회 1,080 mg이었다. 필요한 경우 이 약의 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정할 수 있었다. 이 약은 피하 주입으로 투여되었으며 주입 시간은 약 20~40분이었다.
(1) APL2-302 시험
APL2-302 시험은 16주간의 공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 연구 이후 32주 동안의 공개 라벨 연장 기간(OLP, Open-Label Period)을 시작하였다. 이 시험에는 최소 이전 3개월 동안 안정적인 용량의 에쿨리주맙으로 치료를 받고 헤모글로빈 수치가 <10.5 g/dL인 발작성 야간 혈색소뇨증 환자가 등록되었다.
시험 참여 기준을 충족하는 환자는 당시 에쿨리주맙 용량 외에 추가로 이 약 1,080 mg을 매주 2회 피하 투여받는 4주 동안의 도입기에 진입하였다. 그런 다음 환자를 1:1 비율로 무작위 배정하여 16주간의 무작위 배정 대조 기간(RCP) 동안 이 약 1,080 mg을 매주 2회 투여하거나 당시 사용 중인 용량의 에쿨리주맙을 투여했다.
1차 및 2차 유효성 평가변수는 16주차에 평가되었으며, 1차 유효성 평가변수는 베이스라인 대비 16주차(RCP, Randomised Controlled Period)의 헤모글로빈 수치 변화량이었다. 베이스라인은 이 약의 첫 번째 용량을 복용하기 전에 기록된 측정치의 평균으로 정의되었다. 주요 2차 유효성 평가변수는 무작위 배정 대조기간(RCP) 동안 수혈이 필요하지 않은 환자의 비율로 정의된 수혈 회피와 절대 망상적혈구 수(ARC), 젖산탈수소효소(LDH)수치 및 FACIT(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-피로 척도 점수의 베이스라인 대비 16주차의 변화량이었다.
총 80명의 환자가 무작위 배정되어 41명이 이 약으로, 39명이 에쿨리주맙으로 치료를 받았다. 인구학적 특성 및 베이스라인 질병 특성은 전반적으로 치료군 간에 균형을 이루고 있었다(표 3). 이 약으로 치료를 받은 군의 환자 총 38명과 에쿨리주맙 군의 환자 39명이 16주간의 무작위 배정 대조기간(RCP)을 완료하고 32주간의 공개 라벨 연장 기간(OLP)을 지속하였다. 시험계획서에 따라 환자 15명의 투여 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정하였다. 12명의 환자에 대해 유익성 평가를 수행하였고 12명의 환자 중 8명이 용량 조정의 이점을 입증하였다.
표 3. APL2-302 시험의 환자 베이스라인 인구 통계 및 특성
| 파라미터 |
통계 |
이 약(n=41) |
에쿨리주맙(n=39) |
| 연령(세) |
평균(SD) |
50.2 (16.3) |
47.3 (15.8) |
| 베이스라인에서의 에쿨리주맙의 용량 수준 2주마다 IV 900 mg 11일마다 IV 900 mg 2주마다 IV 1200 mg 2주마다 IV 1500 mg |
n (%) n (%) n (%) n (%) |
26 (63.4) 1 (2.4) 12 (29.3) 2 (4.9) |
29 (74.4) 1 (2.6) 9 (23.1) 0 |
| 여성 |
n (%) |
27 (65.9) |
22 (56.4) |
| 발작성 야간 혈색소뇨증 진단 이후 - 28일차까지의 시간(년) |
평균(SD) |
8.7 (7.4) |
11.4 (9.7) |
| 헤모글로빈 수치(g/dL) |
평균(SD) |
8.7 (1.1) |
8.7 (0.9) |
| 절대 망상적혈구 수(109/L) |
평균(SD) |
218 (75.0) |
216 (69.1) |
| 젖산탈수소효소(LDH) 수치(U/L) |
평균(SD) |
257.5 (97.6) |
308.6 (284.8) |
| 총 FACIT_피로 척도 점수* |
평균(SD) |
32.2 (11.4) |
31.6 (12.5) |
| - 28일차 이전의 지난 12개월 동안의 수혈 횟수 |
평균(SD) |
6.1 (7.3) |
6.9 (7.7) |
| <4 |
n (%) |
20 (48.8) |
16 (41.0) |
| ≥4 |
n (%) |
21 (51.2) |
23 (59.0) |
| 스크리닝 시 혈소판 수(109/L) |
평균(SD) |
167 (98.3) |
147 (68.8) |
| <100,000/mm3 |
n (%) |
12 (29.3) |
9 (23.1) |
| ≥100,000/mm3 |
n (%) |
29 (70.7) |
30 (76.9) |
| *FACIT-피로 척도 점수는 0-52 사이의 수치로 나타내며, 큰 숫자가 적은 피로도를 나타낸다. |
이 약은 1차 평가변수인 16주차 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량이 에쿨리주맙보다 우월했다(P<0.0001). 16주차 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 2.4g/dL, 에쿨리주맙 군에서 –1.5g/dL로 확인되어, 이 약과 에쿨리주맙은 3.8g/dL의 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 변화량의 차이가 확인되었다.(그림 1). 이 약과 에쿨리주맙 군 간의 치료 효과 차이는 2주차부터 명백했으며 16주간의 무작위 배정 대조기간(RCP) 동안 지속되었다.
비열등성은 수혈 회피 및 절대 망상적혈구 수(ARC)의 주요 2차 평가변수에서 입증되었다. 수혈 회피는 이 약 치료군의 85%의 환자에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 15%였다. 이 약으로 치료를 받은 군에서의 베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC) 변화량은 -136 ×109/L였고 에쿨리주맙 군에서 28×109/L였으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 164 × 109/L 감소를 나타냈다.
비열등성은 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH)의 변화량에서 충족되지 않았다. 그러나 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 -15 U/L였고 에쿨리주맙 군에서 -10 U/L였으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 5 U/L 감소를 나타냈다.
베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 9.2점, 에쿨리주맙으로 치료한 군에서 -2.7점이었으며, 이는 에쿨리주맙과 비교하여 11.9점의 증가를 나타냈다. 계층적 테스트로 인해 이 파라미터에 대한 베이스라인 대비 변화량은 공식적으로 시험되지는 않았다.
임상시험 결과는 수혈 후 데이터가 포함된 모든 관찰 데이터를 포함하여 1차 및 주요 2차 평가변수에 대한 모든 보조적인 분석에서 일관성 있게 확인되었다.
이 약으로 치료받은 환자에서 1차 및 주요 2차 유효성 분석은 성별, 인종 또는 연령에 따라 유의미한 차이를 나타내지 않았다.
헤모글로빈 정상화는 16주차에 이 약 치료군의 34%에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 0%였다. 젖산탈수소효소(LDH) 정상화는 이 약 치료군의 71%에서 달성된 반면, 에쿨리주맙 치료군에서는 15%였다.
총 77명의 환자가 32주간의 공개 라벨 연장 기간(OLP)에 진입했으며 이 기간 동안 모든 환자는 이 약을 투여받아 최대 48주까지 노출이 되었다. 48주차의 결과는 전반적으로 16주차의 결과와 일치했으며 지속적인 유효성을 뒷받침하였다.
(2) APL2-308 시험
APL2-308 시험은 등록 전 3개월 이내에 보체 억제제로 치료를 받은 적이 없고 헤모글로빈 수치가 정상 하한미만인 발작성 야간 혈색소뇨증 환자가 등록된 무작위 배정, 공개라벨, 표준 치료 대조 연구였다. 적격 환자는 2:1 비율로 무작위 배정되어 26주간의 치료 기간 동안 이 약 또는 보체 억제제를 제외한 표준 치료를 받았다.
무작위 배정은 28일차 이전 12개월 이내의 농축 적혈구(PRBC, Packed Red Blood Cell) 수혈 횟수(<4; ≥4)를 기반으로 층화되었다. 시험 중 어느 시점에서든 헤모글로빈 수치가 베이스라인보다 2 g/dL 이상 낮거나 발작성 야간 혈색소뇨증 관련 혈전색전증이 나타난 표준 치료군에 배정된 환자는 시험의 나머지 기간 동안 프로토콜에 따라 이 약으로 전환할 수 있었다.
총 53명의 환자(이 약에 35명의 환자, 표준 치료군에 18명의 환자)가 무작위 배정되었다. 인구학적 특성 및 베이스라인 질병 특성은 전반적으로 치료군 간에 균형을 이루고 있었다(표 4). 표준 치료군에 무작위 배정된 18명의 환자 중 11명은 헤모글로빈 수치가 베이스라인보다 2g/dL 이상 감소했기 때문에 이 약으로 전환했다. 시험계획서에 따라 환자 3명의 투여 용량을 3일마다 1,080 mg으로 조정하였다.
표 4 APL2-308 시험의 환자 베이스라인 인구 통계 및 특성
| 파라미터 |
통계 |
이 약 (n=35) |
표준치료 (보체 억제제 제외) (n=18) |
| 연령(세) |
평균(SD) |
42.2 (12.7) |
49.1 (15.6) |
| 성별 여성 |
n (%) |
16 (45.7) |
8 (44.4) |
| 인종 미국 인디언 또는 알라스카 원주민 아시아인 흑인 또는 아프리카계 미국인 기타 |
n (%) n (%) n (%) n (%) |
9 (25.7) 23 (65.7) 2 (5.7) 1 (2.9) |
2 (11.1) 16 (88.9) 0 0 |
| 민족 히스패닉 또는 라틴계 비-히스패닉 또는 비-라틴계 |
n (%) n (%) |
12 (34.3) 23 (65.7) |
2 (11.1) 16 (88.9) |
| 헤모글로빈 수치(g/dL) |
평균(SD) |
9.4 (1.4) |
8.7 (0.8) |
| 절대 망상적혈구 수(109cells/L) |
평균(SD) |
230.2 (81.0) |
180.3 (109.1) |
| LDH 수치(U/L) |
평균(SD) |
2151.0 (909.4) |
1945.9 (1003.7) |
| 총 FACIT-피로 척도 점수 |
평균(SD) |
36.3 (10.7) |
37.1 (9.3) |
| -28일차 이전의 지난 12개월 동안의 수혈 횟수 |
평균(SD) |
3.9 (4.4) |
5.1 (5.0) |
| <4 |
n (%) |
21 (60.0) |
8 (44.4) |
| ≥4 |
n (%) |
14 (40.0) |
10 (55.6) |
1차 및 2차 유효성 평가변수는 26주차에 평가되었다. 두 가지 공동 1차 유효성 평가변수는 헤모글로빈 안정화(수혈 없이 베이스라인 대비 헤모글로빈 수치 1 g/dL 초과하여 증가)와 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 수치 변화였다.
이 약은 첫 번째 공동 1차 평가변수(26주차까지 헤모글로빈 안정화)에 있어 표준치료군보다 우월했다(p<0.0001). 이 약으로 치료를 받은 군에서 35명의 환자 중 30명(85.7%)이 헤모글로빈 안정화를 달성한 반면, 표준치료군의 환자는 0명이 달성하였다. 이 약과 표준치료군 간의 조정된 차이는 73.1%(95% CI, 57.2%~89.0%)이었다.
이 약은 또한 두 번째 공동 1차 평가변수(26주차의 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH) 수치 변화)에 있어 표준치료군보다 우월했다(p<0.0001). 베이스라인 대비 젖산탈수소효소(LDH)의 최소 제곱의 평균 변화는 이 약으로 치료한 군에서 -1,870 U/L, 표준치료군에서 -400 U/L였다. 이 약과 표준 치료군의 차이는 -1,470 U/L(95% CI, -2,113~-827)이었다. 이 약과 표준 치료군 간의 치료 차이는 2주차에 명백했으며 26주차까지 유지되었다. 표준 치료군에서 젖산탈수소효소(LDH) 수치는 높게 유지되었다.
베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC)의 변화량, 베이스라인 대비 헤모글로빈의 변화량, 수혈 회피의 2차 유효성 평가변수에 있어 표준 치료군과 비교한 이 약의 우월성이 입증되었다.
이 약으로 치료를 받은 군에서의 베이스라인 대비 절대 망상적혈구 수(ARC) 변화량은 -123 ×109/L였고 표준 치료군에서 -19×109/L였으며, 이는 표준 치료군과 비교하여 104 × 109/L의 감소를 나타냈다.
이 약으로 치료를 받은 군의 베이스라인 대비 평균 헤모글로빈 변화량은 2.94 g/dL였고 표준치료군은 0.27 g/dL였으며, 표준치료군과 비교하여 2.67g/dL의 차이를 나타냈다.
수혈 회피는 이 약으로 치료를 받은 군의 32명(91%)의 환자에서 달성된 반면, 표준치료군에서는 1명(6%)이었다.
베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수의 변화량에 대한 우월성은 입증되지 않았다. 그러나 베이스라인 대비 FACIT-피로 척도 점수 변화량은 이 약으로 치료한 군에서 7.8점, 표준치료군에서 3.3점이었으며, 이는 표준치료군 비교하여 4.5점의 증가를 나타냈다.
4) 독성시험 정보
(1) 생식독성
이 약을 사용한 생식독성시험은 랫트, 토끼 및 필리핀 원숭이에 대하여 수행되었다. 임신 기간부터 분만까지 28mg/kg/day(인간 항정 상태 Cmax의 2.9배)의 피하 용량으로 임신한 필리핀 원숭이에 이 약을 투여한 결과 대조군에 비해 유산 또는 사산이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 만삭에 출산한 새끼에서 모체 독성이나 기형 유발 효과는 관찰되지 않았다. 또한 생후 6개월까지 새끼의 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았다. 기관 형성기부터 임신 2기까지 28 mg/kg/day의 용량을 투여한 원숭이 모체의 태자에서 이 약이 검출되었으나, 노출량은 미미했다(1% 미만, 약리학적으로 유의하지 않음).
(2) 발암성
이 약의 장기 동물 발암성 연구는 수행되지 않았다.
(3) 유전독성
이 약은 in-vitro 박테리아 복귀 돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이를 유발하지 않았으며, 인간 TK6 세포의 in-vitro 시험 또는 마우스의 in-vivo 소핵 시험에서 유전독성을 나타내지 않았다.
(4) 반복투여독성
토끼와 필리핀 원숭이를 대상으로 인체 투여 용량(매주 2회 1,080 mg)의 최대 7배 용량을 피하 경로로 매일 투여하는 반복투여시험이 수행되었다. 두 종 모두에서 조직학적 소견으로 용량 의존적으로 상피 공포형성이 관찰되었으며, 다수 조직에서 공포화된 대식세포의 침윤이 확인되었다. 이러한 소견은 시판되는 다른 페길화된 약물에서 장쇄 PEG의 많은 누적 용량과 관련이 있었고, 임상적 결과가 없었으며, 유해한 것으로 간주되지 않았다.
신세뇨관 변성은 두 종 모두 인체 투여 용량보다 적거나 유사한 노출(Cmax 및 AUC)에서 현미경 상으로 관찰되었으며, 이 약을 매일 투여한 4주에서 9개월 사이에 미미하였으며 비진행성이었다. 동물에서 신기능 장애의 명백한 징후는 관찰되지 않았지만, 이러한 소견의 임상적 유의성과 기능적 영향 결과는 알려져 있지 않다. |
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