가. 약리작용
이 약은 위의 벽세포 (parietal cell)내의 H+/K+ - ATPase를 K+이온 의존적 그리고 가역적으로 제어함으로써 위산의 분비를 억제하는 작용기전을 가지고 있다. 이 약은 산에 의한 활성을 거쳐서 작용하는 프로톤펌프억제제와 달리 직접 프로톤펌프를 억제한다.
나. 약동학 정보
1) 흡수
건강한 성인에게 이 약 5~60 mg을 단회 경구 투여 시, 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 식이 영향 평가군을 제외하면 0.5~1.5시간의 범위에서 모두 유사하게 나타났다. 단회 투여 후 이 약의 평균 최고 혈장 농도(Cmax)와 평균 노출 정도(AUC)는 투여 용량 범위 내에서 용량에 비례하여 증가하는 경향을 보였다<표3>. 5~40 mg 용량 범위에서, 1일 1회 7일간 반복 경구 투여 시 용량-비례적으로 증가하는 경향을 보였다.
표 3. 단회 투여 시 약동학 파라미터
| 파라미터 |
5 mg |
10 mg |
20 mg |
40 mg |
60 mg |
| Cmax (μg/L) |
51.61 |
101.14 |
207.29 |
357.54 |
532.83 |
| AUC (μg*h/L) |
173.50 |
333.35 |
838.34 |
1166.79 |
2276.63 |
건강한 성인 남녀에게 이 약 20 mg을 공복 상태와 고지방식 식사 후에 경구 투여하고 생체이용률에 미치는 식이 영향을 평가한 결과, 식사 후 Tmax의 지연 및 Cmax의 감소경향이 나타났으나, 체내 노출 AUC는 증가경향이 나타났다. 약력학적 평가변수(위내 pH 4 이상 유지시간)에는 유의한 차이가 없었다<표4>.
표 4. 식이 영향 평가 시 약동학 및 약력학 파라미터
| 파라미터 |
식후 |
식전 |
| Cmax (ng/L) |
124.07 |
172.46 |
| AUC (ng*h/L) |
867.54 |
625.52 |
| pH>4이상 유지시간(%) |
70.01 |
69.19 |
| 24시간 위산도 감소분율(%) |
92.00 |
88.36 |
2) 분포
사람 혈장에서의 in vitro 혈장단백결합률은 농도 1 μg/mL에서 98.95%이었다.
건강한 성인 남녀에게 공복 상태에서 20 mg을 투여 한 후 혈장에서의 단백결합률을 확인하였으며, 미변화체와 대사체 모두에서 98% 이상 결합율을 보였다.
3) 대사와 배설
이 약은 주로 CYP3A4/CYP3A5에 의해 대사되고, 주 대사물은 대사체 M1(Mono-hydroxylated Zastaprazan)임이 확인되었다.
이 약의 14C 표지체를 랫드에 경구 투여 후, 168시간 시점에서 뇨와 변의 회수율은 각각 15.3%, 81.8%로 배설되었고 총회수율은 98.4%였다.
담도삽관 랫드에 단회 경구투여 시, 48시간 시점에서 담즙, 뇨, 변에서 각각 73.6%, 14.9%, 10.7%로 배설되었고 총회수율은 101.7%였다.
따라서 이 약의 14C 표지체를 랫드에 경구로 단회 투여 시 담즙을 통한 대변의 배설이 주요 배설경로임을 확인하였다.
이 약을 건강한 성인에 경구투여 시 미변화체와 대사체 M1의 평균 소실 반감기는 각각 9.24시간, 12.11시간으로 나타났다. 미변화체의 뇨 배설률은 약 0.0042%, 소실률은 0.0011 L/hr이었다.
4) 약물 상호작용
(1) 이 약의 혈장농도에 영향을 미칠 수 있는 약제
이 약은 CYP3A4의 기질이며 이 약과 CYP3A4 저해제와의 병용투여 시, 이 약의 노출이 증가할 가능성이 있다. 건강한 성인 남성을 대상으로 이 약 20 mg 및 아목시실린 1 g, 클래리스로마이신 500 mg을 1일 2회, 5일간 병용투여 한 결과 이 약의 Cmax，ss 가 약 1.8 배, AUCτ가 약 2.4 배로 증가하였다.
이 약은 약물 수송체(P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3)에 대한 기질이 아니었다.
(2) 이 약에 의해 혈장 농도가 변화할 수 있는 약제
① 이 약은 in vitro에서 CYP3A4 기질인 미다졸람 및 테스토스테론에 대하여 시간의존성 저해작용을 보였으나, IC50값 (각각 4.14 μM, 13.1 μM )이 임상용량 (20 mg 기준) 최고혈장농도의 각각 약 7.6배, 24배 이상이었다.
② 건강한 성인을 대상으로 이 약 20 mg, 클래리스로마이신, 아목시실린 3제를 병용투여 시, 클래리스로마이신과 아목시실린 2제 병용투여에 비하여 아목시실린은 Cmax，ss가 약 20% 감소하였고, 클래리스로마이신의 AUCτ가 약 14% 증가하였다.
③ 이 약은 in vitro에서 약물 수송체(MATE1, MATE2K, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATPB1, OATP1B3)에 대해 저해작용을 보이지 않았다.
④ 건강한 성인을 대상으로 이 약 20 mg, 비스테로이드소염진통제(NSAIDs)(아세클로페낙 100 mg, 멜록시캄 15 mg, 나프록센 500 mg)를 병용투여한 시험 결과, 이 약의 약물동태에 미치는 비스테로이드소염진통제의 영향 및 비스테로이드소염진통제의 약물동태에 미치는 이 약의 영향에 대하여 멜록시캄과 병용투여 시 이 약의 AUCt,ss가 1.3배 증가하였으나 임상적으로 유의적인 이상반응 및 약물이상반응은 관찰되지 않았다.
다. 임상시험 정보
1) 미란성 위식도역류질환
미란성 위식도역류질환 환자 257명을 대상으로 이 약 20 mg 또는 에스오메프라졸 40 mg을 1일 1회 최대 8주까지 경구 투여한 무작위배정, 이중눈가림 비교 3상 임상시험을 수행하였다. 시험 결과, 8주 누적 치유율은 아래 표와 같으며 에스오메프라졸군에 대한 이 약의 비열등성이 확인되었다<표 5>.
표 5. 미란성 위식도역류질환 환자에서 8주 누적 치유율(PPS: Per Protocol Set)
| |
이 약 20 mg (N=136) |
에스오메프라졸 40 mg (N=121) |
| 4주 시점에서 치유율 n(%) |
132(97.06) |
112(92.56) |
| 8주 시점까지의 누적 치유율 n(%) |
136(100.00) |
118(97.52) |
| 8주 시점까지의 치유율차의 95% 양측 신뢰구간 |
2.50% [-0.28, 5.29] |
* 비열등성 마진 : -10%
2) 위궤양
위궤양 환자 282명을 대상으로 이 약 20 mg 또는 란소프라졸 30 mg을 1일 1회 최대 8주까지 경구 투여한 무작위배정, 이중눈가림 비교 3상 임상시험을 수행하였다. 시험 결과, 8주 시점까지 위궤양 누적 치료율은 아래 표와 같으며 란소프라졸군에 대한 이 약의 비열등성이 확인되었다<표6>.
표6. 위궤양 환자에서 8주 누적 치료율 (PPS: Per Protocol Set)
| |
이 약 20 mg (N=146) |
란소프라졸 30 mg (N=136) |
| 4주 시점에서 치료율 n(%) |
137 (93.84) |
125 (91.91) |
| 8주 시점까지의 누적 치료율 n(%) |
146 (100.00) |
132 (97.06) |
| 8주 시점까지의 치료율차의 95% 양측 신뢰구간 |
2.94% [-2.17, 8.05] |
* 비열등성 마진: -8%
라. 독성시험 정보
1) 유전독성
이 약은 살모넬라균과 대장균을 이용한 미생물 복귀돌연변이시험, Chinese hamster lung(CHL) 세포를 이용한 염색체이상시험, 랫드의 골수세포를 이용한 소핵시험에서 모두 음성을 나타냈다.
2) 생식발생독성
랫드(수컷 및 암컷)에서 수태능 및 초기배 발생시험 결과, 300 mg/kg/day 용량까지 수태능 및 초기배 발생에 미치는 영향이 없었다.
랫드 배태자 발생시험 결과, 300 mg/kg/day 이상 투여군의 어미에서 사료 섭취량 감소와 체중 증가 억제, 위의 부종이 관찰되었고, 태자의 경우 발생이나 발달에 미치는 영향은 없었다. 배태자의 무해용량은 300 mg/kg/day (임상용량 20 mg AUC 기준 약 163배) 모체의 무해용량은 100 mg/kg/day (임상용량 20 mg AUC 기준 약 131배) 로 확인되었다.
토끼 배태자 발생시험 결과, 30 mg/kg/day 이상 투여군에서 사료섭취량 및 체중이 감소했으며 이에 따른 부차적 영양실조로 인한 유산과 사망이 발생하였다. 30 mg/kg/day 투여군에서 착상 후 소실률 증가 및 암ᆞ수 태자 몸무게의 감소가 관찰되었고, 배자의 흉요추 과잉늑골 (Thoracolumbar full supernumery rib) 및 요추수(lumbar vertebra)가 증가하였다. 모체의 무해용량은 10 mg/kg/day (임상용량 20 mg AUC 기준 0.13배), 배태자의 무해용량은 10 mg/kg/day (임상용량 20 mg AUC 기준 0.13배)로 확인되었다.
랫드에서 출생 전후 발생 및 모체기능 평가시험 결과, 이 약 및 대사체 M1이 모체의 유즙 내로 이행되는 것이 확인되었다.
3) 발암성
랫드를 대상으로 2년간 경구 투여한 발암성시험에서 수컷 100 mg/kg/day (임상용량 20 mg/일 AUC 기준 약 27.9배), 암컷 10 mg/kg/day(임상용량 20 mg/일 AUC 기준 각 약 2.9배)에서 위의 신경내분비종양이 관찰되었으며, 마우스를 대상으로 2년간 경구 투여한 발암성시험에서 수컷 300 mg/kg/day (임상용량 20 mg/일 AUC 기준 약 20.9배), 암컷 100 mg/kg/day(임상용량 20 mg/일 AUC 기준 약 4.7배)에서 위선종이 관찰되었다.
전문/일반
