흰색 내지 연한 노란색의 동결건조분말이 든 무색 투명한 주약 바이알과 무색 투명한 액이 든 무색 투명한 첨부용제 바이알, 무색 투명한 가교히알루론산나트륨이 담긴 무색 투명한 첨가제 프리필드시린지와 범용카테터캐뉼러, 수동식의약품혼합용기구, 주사기 및 의약품 직접 주입기구로 구성된 키트로서, 혼합했을 때 무색 투명한 겔이어야 한다
흰색 내지 연한 노란색의 동결건조분말이 든 무색 투명한 주약 바이알과 무색 투명한 액이 든 무색 투명한 첨부용제 바이알, 무색 투명한 가교히알루론산나트륨이 담긴 무색 투명한 첨가제 프리필드시린지와 범용카테터캐뉼러, 수동식의약품혼합용기구, 주사기 및 의약품 직접 주입기구로 구성된 키트로서, 혼합했을 때 무색 투명한 겔이어야 한다
[제형정보 확인]
이 약 포장의 내용물이 제대로 들었는지 확인한다. 포장 또는 바이알이 손상되었거나 개봉된 경우, 사용하지 않는다.
포장의 개봉
• 트롬빈 바이알, 첨부용제 바이알, 주사기 1개, 의약품 직접 주입기구를 무균영역(sterile field) 밖에서 개봉한다.
• 가교히알루론산나트륨겔 프리필드시린지, 주사기 1개, 수동식의약품혼합용기구와 범용카테터캐뉼러를 내부포장째 무균영역(sterile field)으로 옮긴다. 무균영역에 옮긴 후 멸균된 내부포장을 개봉한다.
트롬빈 용액의 준비
• 첨부용제 바이알에서 플라스틱 flip-off 뚜껑을 제거하고 트롬빈 바이알에서 플라스틱 flip-off 뚜껑을 제거한다. 두 바이알의 고무 마개를 살균 용액으로 소독하고 건조시킨다. 살균제로서 베타딘과 같은 요오드 함유 제제는 사용하지 않는다.
• 의약품 직접 주입기구의 포장(Tyvek 면)을 제거하고, 의약품 직접 주입기구를 포장째 잡은 채, 주사기를 의약품 직접 주입기구의 루어 커넥터에 연결한 후 의약품 직접 주입기구의 포장을 제거한다.
• 의약품 직접 주입기구와 결합된 주사기를 잡은 채, 의약품 직접 주입기구를 첨부용제 바이알의 고무마개에 꽂는다. 연결된 상태에서 첨부용제 바이알을 위로 향하게 하고 첨부용제 2mL를 취한다.
• 첨부용제가 주사기로 잘 이동할 수 있도록 첨부용제를 주사기로 빨아들이기 전에 가볍게 바이알의 공기를 뺄 수도 있다. 주사기 연결부위를 1/4바퀴 돌려 느슨하게 하였다가 다시 조인다. 첨부용제을 주사기로 빨아들이기 전에 주사기와 의약품 직접 주입기구가 확실히 연결되었는지 확인한다.
• 의약품 직접 주입기구를 좌 또는 우로 꺾어서 첨부용제 바이알과 분리하고, 분리된 첨부용제 바이알은 적절히 폐기한다.
• 의약품 직접 주입기구와 결합된 주사기를 잡은 채, 의약품 직접 주입기구를 트롬빈이 든 바이알의 고무마개에 꽂는다. 첨부용제 2mL 용액이 트롬빈 바이알로 완전히 이동되게 한다.
• 트롬빈이 완전히 용해될 때까지 의약품 직접 주입기구와 주사기가 연결되어 있는 상태로 트롬빈 바이알을 부드럽게 돌린다.
• 용해가 되면 트롬빈 용액을 주사기로 빨아들인다.
• 트롬빈 용액이 주사기로 잘 이동할 수 있도록 용액을 주사기로 빨아들이기 전에 가볍게 바이알의 공기를 뺄 수도 있다. 주사기 연결부위를 1/4바퀴 돌려 느슨하게 하였다가 다시 조인다. 트롬빈 용액을 주사기로 빨아들이기 전에 주사기와 의약품 직접 주입기구가 확실히 연결되었는지 확인한다.
• 트롬빈 용액이 완전히 이동된 후, 의약품 직접 주입기구와 트롬빈 용액이 담겨있는 주사기를 분리한다. 빈 트롬빈 바이알과 의약품 직접 주입기구는 적절히 폐기한다.
트롬빈 용액과 가교히알루론산나트륨겔 프리필드시린지의 혼합
• 무균영역에서 수동식의약품혼합용기구 구성품 포장에 포함되어 있는 BOWL을 준비하고, 트롬빈 용액을 담은 주사기를 무균영역으로 가지고 와서 트롬빈 용액을 BOWL에 넣는다. 사용한 주사기는 적절히 폐기한다.
• 무균영역에 놓인 주사기를 사용하여 BOWL에 담겨있는 트롬빈 용액을 모두 취한다.
• 수동식의약품혼합용기구 구성품 포장에 포함되어 있는 TRANSFER를 트롬빈 용액이 담겨 있는 주사기에 연결한다.
• 가교히알루론산나트륨겔 프리필드시린지를 트롬빈 용액이 든 주사기와 연결한다.
• 트롬빈 용액 주사기의 밀대(plunger)를 밀어 가교히알루론산나트륨겔이 든 프리필드시린지로 용액을 완전히 통과시킨다. 이것이 “1 패스”이다. 가교히알루론산나트륨겔-트롬빈 용액 혼합물을 주사기 간에 왔다갔다 하면서 적어도 20 패스를 반복한다.
• 필요한 경우 주사기에 범용카테터캐뉼러를 연결하여 주사기에서 직접 밀어낼 수도 있다.
• 이 약은 트롬빈 용액과 혼합한 후에 8시간까지 사용할 수 있다.
제품 적용
이 약을 혈관에 주입하지 않는다.
사용상의 주의사항을 사전에 숙지한다.
최상의 결과를 위해, 이 약을 출혈이 되고 있는 조직 표면에 완전히 접촉시켜야 한다.
이 약의 입자는 0.9% 생리식염수와 접촉했을 때 10분까지 약 26.1% 부풀어오르고, 약 20분 후에 최대 팽창 부피(약 28.7%)에 도달한다.
적용 방법
중요 적용 순서
1. 출혈이 시작된 지점에 이 약을 직접 적용한다.
2. 조심스럽게 접촉시키면서 이 약을 출혈시작점에 고정시킨다. 쉽게 적용하기 위해, 젖은 거즈나 면봉에 이 약을 적시고 이를 출혈 시작점에 대어 이 약을 전달하는 방식과 같이 1번과 2번을 조합할 수 있다.
3. 조직의 손상부위를 완전히 덮을 정도의 충분한 양을 사용한다.
4. 신속히 조작한다.
5. 생성된 혈괴가 떨어지지 않도록 이 약의 잔여량은 항상 조심스럽게 세척해 내고, 흡출하여 제거한다.
상세 적용 순서
• 조직 표면에서 출혈이 시작된 곳을 확인한다. 이 곳이 이 약의 적용 목표 부위가 된다.
• 손으로 출혈 표면에 멸균 (헤파린이 처리되지 않은) 식염수로 적신 거즈 스폰지를 대고 범용카테터캐뉼러(또는 주사기 팁)을 사용하여 스폰지와 출혈 표면 사이에 이 약을 적용한다. 거즈 스폰지가 출혈이 일어나는 출혈 표면에 이 약을 지지해 준다. 출혈이 시작된 곳에 작은 “언덕”이 형성되도록 이 약을 충분히 적용한다.
• 조직이 결손[디봇(divots) 또는 함몰]된 경우 병소의 가장 깊이 패인 부분에 이 약을 적용하기 시작하여 주사기(또는 범용카테터캐뉼러)를 병소에서 빼어내면서 계속 적용한다. 이러한 “빼면서 적용하기(back-filling)”법은 이 약이 조직 결손된 전체 출혈 표면에 접촉하도록 해 준다.
• 멸균 (헤파린이 처리되지 않은) 식염수로 적신 거즈 스폰지를 사용하여 출혈 표면에 이 약을 접촉시켜서 병소에 고정되도록 한다.
• 거즈 스폰지를 들어 올려 상처 부위를 관찰한다. 출혈이 멈추면 지혈 응괴(clot)에 혼입되지 않은 과량의 약을 조심스럽게 세척하여 제거한다.
• 거즈 스폰지가 새로 형성된 응괴에 붙었을 경우, 응괴가 붕괴되는 것을 최소화하기 위해 헤파린 처리하지 않은 식염수로 세척한다.
• 출혈이 지속되는 경우, 조직 표면에 가능한 한 가까이에 시린지 내의 약을 적용하기 위해 이미 처치한 부위의 중심에 범용카테터캐뉼러를 삽입한다. 시린지 내의 약을 적용한 후거즈 스폰지로 다시 접촉시킨 다음 그 부위를 다시 관찰한다. 필요한 경우, 재적용을 반복한다.
• 일단 출혈이 멈추면, 지혈 응괴에 혼입되지 않은 내용물은 항상 조심스럽게 세척하고, 흡출하여 치료부위에서 제거한다.
• 이 약과 응괴 복합체의 결합을 물리적인 조작으로 분리시키지 않는다. 지혈 응괴에 혼입된 것은 제자리에 남겨 둔다.
1) 이 약을 혈관으로 투여하거나 또는 압박해서는 안 된다. 또한 혈액이 흘러나오고 있지 않은 부위 (예, 겸자로 막아놓은 혈관 또는 우회 혈관)에 투여해서는 안 된다. 이 경우 광범위한 혈관 내 응고 및 사망까지도 유발할 수 있다.
2) 지혈에 사용되는 정확한 수술 기법 및 결찰 또는 다른 일반적인 지혈 절차의 대용으로 사용되어서는 안 된다. 이 약은 수술시 삼출성 출혈에 효과적이고, 이는 예방적인 지혈제로서 사용되어서는 안 된다.
3) 감염이 있는 부위에 사용해서는 안 되고 신체의 오염된 부위에는 주의깊게 사용하여야 한다. 이 약이 적용된 부위에 감염이나 농양의 징후가 나타나면 감염된 것을 제거하고 배출시키기 위해서 재수술이 필요할 수 있다.
4) 소유래 트롬빈제제의 국소사용 시 때때로 프로트롬빈 시간(PT) 또는 부분트롬보플라스틴시간(PTT)과 같은 실험실적 검사치의 이상에서부터 드물지만 사망에 이를 수 있는 심각한 출혈 또는 혈전증에 이르는 지혈반응의 비정상성을 나타낼 수 있다(‘4. 약물이상반응’, “2) 응고이상.이상출혈” 참조).
금기
1) 이 약은 응고 장애의 1차적인 치료법으로 사용해서는 안 된다.
2) 생명을 위협할 수도 있는 알레르기-아나필락시스양 반응 및/또는 혈전색전성 사례의 위험성을 피하기 위해 혈관이나 조직에 적용하지 않는다.
3) 응고촉진제, 항플라스민제, 아프로티닌제제를 투여 중인 환자에 사용해서는 안 된다.
4) 심한 동맥출혈이 일어난 환자에 적용시 압력 때문에 이 제품이 안전하게 붙어있지 못하여 출혈이 계속될 가능성이 커질 수 있으므로 적용하지 않는다.
5) 눈 수술 부위에 사용하지 않는다.
6) 산후 출혈 또는 과다월경출혈의 지혈목적으로 사용하지 않는다.
7) 소유래 물질에 알레르기가 있는 환자에는 이 약을 사용하지 않는다.
신중투여
1) 중증의 간장애, 파종혈관내응고(DIC)등 섬유소용해계 활성의 저하가 우려되는 질환이 있는 환자(미량의 트롬빈의 혈관내 유입으로 인해 혈관내 혈전을 형성시킬 수 있다.)
2) 임부 또는 임신의 가능성이 있는 여성
이상반응
1) 쇼크 : 드물게 호흡곤란, 청색증, 혈압강하등의 쇼크증상을 일으키는 경우가 있으므로, 관찰을 충분히 하고, 이상이 나타나는 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
2) 응고이상.이상출혈 : 소유래 트롬빈 투여에 의해, 항 소트롬빈항체 및 항 제V인자항체를 생성하여 응고이상 또는 이상출혈이 나타났다는 보고가 있으므로 이러한 경우에는 투여를 중지한다.
3) 과민반응 : 발진, 발열, 두드러기, 가려움증, 부종 등이 나타나는 경우에는 투여를 중지한다.
4) 기타 : 구역, 구토, 두통이 나타날 수 있다.
5) 척추/정형외과 수술 시 일반적인 절차로 효과적으로 조절이 되지 않거나 조절이 불가능한 삼출형태의 출혈에 대한 지혈이 필요한 환자를 대상으로 플로실 헤모스테틱 매트릭스를 대조군으로 한 이 약의 임상시험(BMI1001-SIT-01)에서 발현된 중대한 이상반응 발현율은 투여군별로는 시험군 7.14%(6/84명, 6건), 대조군 6.98%(6/86명, 9건)였으며, 두 군간 발현율의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 임상시험용 의약품과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응은 시험군 2.38%(2/84명)에서 2건(수술 후 상처 감염) 확인되었고, 2건 모두 중대한 약물이상반응이었으며, 2건의 중대한 약물이상반응 모두 중등증(Grade 2), 임상시험용 의약품과의 인과관계는 ‘관련성 적음’으로 평가되었다. 두 군에서 시험 중지를 야기한 이상반응은 없었다.
임상시험에서 인과관계와 상관없이 보고된 이 약의 이상사례 및 약물이상반응(* 표시)은 아래 표.1에 MedDRA 기관계 분류(SOC and Preferred Term Level) 및 다음 빈도 분류에 따라 기술하였다.
- 매우 흔하게 : ≥10% (≥1/10)
- 흔하게 : ≥1% 이고 <10% (≥1/100 이고 <1/10)
- 흔하지 않게 : ≥0.1% 이고 <1% (≥1/1,000 이고 <1/100)
- 드물게 : ≥0.01% 이고 <0.1% (≥1/10,000 이고 < 1/1,000)
- 매우 드물게 : <0.01% (<1/10,000), 단발적인 보고서 포함
표 1. 임상시험(BMI1001-SIT-01)에서 보고된 이 약의 이상사례
MedDRA 기관계 분류 (SOC)
이상사례
빈도
손상, 중독 및 시술 합병증
시술 관련 통증
매우 흔하게
절개 부위 발진, 시술 후 분비물, 시술 후 홍반, 피부 열상, 피부 상처, 혀 손상, 치아 골절
2) 트롬빈 용액은 알코올, 요오드 또는 중금속이온을 함유하는 용액과 접촉시 변성될 수 있기 때문에, 그런 물질을 포함하는 어떤 항균제를 제거하기 위해 투여 부위가 세척되기 전에는 이 약을 투여하지 말아야 한다.
3) 지혈 응괴에 혼입되지 않은 과량의 내용물을 조심스럽게 세척하여 제거하여야 한다. 특히 뼈에 있는 구멍 안이나 근처 또는 근접한 부위, 뼈와의 경계부위, 척수, 뇌 그리고/또는 뇌신경에 사용한 경우 꼼꼼히 과량의 이 약을 세척할 필요가 있다.
4) 강(cavity) 또는 폐쇄된 조직 공간에 투여할 경우, 완만한 접근(approximation)이 권장된다. 출혈 부위에 투여할 경우, 이 약의 입자가 0.9% 생리식염수와 접촉 시 약 10분까지 약 26.1% 팽창하고, 약 20분 후에 최대 팽창 부피(약 28.7%)에 도달한다.
5) 수술 종류에 관계없이 의사는 이 약을 적용한 후 약 28.7%인 최대 팽창 부피와 그것이 주위 해부 조직에 미치는 잠재적인 영향을 고려해야 한다. 최대 팽창 부피는 약 20분 후에 나타난다.
6) 이 약과 항생제 용액 또는 분말과의 혼합 사용에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
7) 무작위 임상 시험을 통한 신경외과 및 비뇨기과 수술시 사용, 분출형 출혈에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다(‘11. 전문가를 위한 정보’, “2) 임상시험 정보” 참조).
8) 비뇨기과 수술에서, 결석 형성의 잠재적 병소를 제거하기 위해서는 신우 또는 요관에 이 약을 남기지 말아야 한다.
9) 발암성, 변이원성, 생식능력 장애: 이 약의 발암 가능성을 평가하기 위한 장기 동물 시험 또는 생식능력에 미치는 영향을 측정하기 위한 시험은 수행되지 않았다.
10) 이 약의 안과 수술시 사용에 대해서는 안전성 유효성이 확립되어 있지 않다.
11) 산후 출혈 또는 월경과다의 관리에는 사용하지 않는다.
12) 소아 및 임부에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
13) 타 지혈제와 마찬가지로 말초 정맥압이 음압이 되는 상황(예. 환자의 자세에 따라)에서는 이 약이 혈관계로 유입될 수 있고, 이로 인해 생명에 위협이 되는 혈전색전증(thromboembolic events)이 발생할 가능성이 있다.
상호작용
1) 다음 제제와의 병용에 의해 혈전형성경향이 나타날 우려가 있으므로 병용하지 않는다. : 응고촉진제(장기추출제제, 사독제제), 항플라스민제(아미노카프론산, 트라넥사민산), 아프로티닌제제
2) 요오드, 과산화수소와 같은 산화제, 알코올과 같은 단백변성제 또는 치메로살 같이 중금속을 함유하는 물질은 이 약의 효능을 감소시킬 수 있다.
3) 강심배당제를 복용하는 환자에서, 이 약이 혈관내로 투여될 경우 이 약에 함유되어 있는 칼슘에 의해 상승작용이 나타날 수 있다.
2) 개봉 후 사용기간 : 트롬빈과 가교히알루론산 구성품은 혼합 후 최대 8시간 안정하지만, 일단 범용카테터캐뉼러로 유입시킨 경우 즉시 사용되어야 한다.
기타
전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
생체 내 트롬빈은 피브리노겐 아르기닌(Arg)-글리신(Gly)결합을 분열시키고 혈액 응고 체계 내 기타 효소들을 활성화한다. 트롬빈은 세포질융해성 단백질 분해효소로서 피브리노겐의 아르기닌(Arg)-글리신(Gly)결합을 선별적으로 쪼개어 피브린을 형성하고 기타 혈액 응고 관련 단백질을 활성화한다.
2) 임상시험 정보
이 약의 유효성 및 안전성은 척추/정형외과 수술 시 일반적인 절차로 효과적으로 조절이 되지 않거나 조절이 불가능한 삼출형태의 출혈에 대한 지혈이 필요한 만 19세 이상 만 80세 미만의 성인 170명을 대상으로 다기관, 무작위 배정, 시험대상자 눈가림, 활성대조, 평행설계, 제3상 임상시험을 통해 평가하였다.
척추/정형외과 수술은 표준 수술법에 따라 시행되었다. 본 임상시험에서 실시되었던 척추/정형외과 수술 종류는 ‘내시경 척추수술’, ‘요추 척추후궁절제술 또는/그리고 요추 디스크 제거술, 경추수술’, ‘요추 척추유합술’이다.
각 대상자는 척추/정형외과 수술 시 일반적인 절차로 효과적으로 조절이 되지 않거나 조절이 불가능한 삼출형태의 출혈에 한하며, 출혈 부위에 일반적인 지혈 절차, 다른 지혈제 또는 지혈요법을 시행하지 않고 3X3 cm2 면적 당 이 약(시험군) 또는 플로실 헤모스태틱 매트릭스(대조군) 1키트를 투여하였다. 출혈 부위 중 순차적으로 확인되는 첫 번째와 두 번째 부위에 투여하였으며, 두 번째 출혈 부위가 없다면 첫 번째에만 투여하였다.
일차 유효성 평가변수인 ‘첫 번째 출혈 부위의 임상시험용 의약품 최초 투여 후 10분 이내의 지혈 성공률(%)’은 시험군에서 97.10%(67/69명), 대조군에서 96.05%(73/76명)이고, 투여군 간 차이에 대한 95% 양측 신뢰구간은 [-0.0490, 0.0744]로 하한이 비열등성 한계인 -0.1을 초과하여 시험군이 대조군에 비해 비열등함을 확인하였다.
3) 비임상 정보
① 단회독성
이 약 7.0mL/kg을 ICR 마우스에 단회 복강 투여한 결과, 7일 동안 사망 또는 전신 독성반응은 관찰되지 않았다.
② 반복독성
이 약 1.0 mL를 Sprague-Dawley 랫드 피하에 4주간 이식한 결과, 국소 조직 반응 또는 전신 독성반응은 관찰되지 않았다.
흰색 내지 연한 노란색의 동결건조분말이 든 무색 투명한 주약 바이알과 무색 투명한 액이 든 무색 투명한 첨부용제 바이알, 무색 투명한 가교히알루론산나트륨이 담긴 무색 투명한 첨가제 프리필드시린지와 범용카테터캐뉼러, 수동식의약품혼합용기구, 주사기 및 의약품 직접 주입기구로 구성된 키트로서, 혼합했을 때 무색 투명한 겔이어야 한다
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